雷貝拉唑與雷尼替丁在非糜爛性胃食管反流病中的療效與安全性比較

劉國(guó)華++楊土英++林紅

[摘要] 目的 比較雷貝拉唑與雷尼替丁治療非糜爛性胃食管反流病的療效與安全性。 方法 本研究采用單中心的半隨機(jī)單盲設(shè)計(jì)，將110例胃食管反流病患者分為兩組，A組（n=57）給予雷貝拉唑治療，每次20 mg，每天2次；B組（n=53）給予雷尼替丁治療，每次150 mg，每天2次，為期 8周。所有患者均經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)食管黏膜無(wú)異常。采用生活質(zhì)量評(píng)分與藥物不良反應(yīng)事件作為有效性與安全性的觀測(cè)指標(biāo)。 結(jié)果 110例患者中96例（A組52例，B組44例）完成了整個(gè)治療過(guò)程后，顯示雷貝拉唑組患者平均生活質(zhì)量提高程度優(yōu)于雷尼替丁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（QOLA+：32.12±1.73，QOLB+：23.48±1.73，P=0.001）。對(duì)于不良反應(yīng)事件，雷貝拉唑?yàn)?1例（19.3%），雷尼替丁為13例（24.5%），兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.507）。 結(jié)論 在提高生活質(zhì)量方面，雷貝拉唑較雷尼替丁效果好，但對(duì)于安全性方面，兩者無(wú)差異。

[關(guān)鍵詞] 雷貝拉唑；雷尼替丁；非糜爛性胃食管反流病；生活質(zhì)量；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）03-0030-03

Comparison of the efficacy and safety of rabeprazole and ranitidine in the treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease

LIU Guohua YANG Tuying LIN Hong

Department of Gastroenterology， Qingxi Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523660， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of rabeprazole and ranitidine in the treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease. Methods In this study， a single-center semi-randomized single-blind design was used. 110 patients with gastroesophageal reflux disease were randomly divided into two groups. Group A（n=57） was given rabeprazole of 20 mg twice daily. Group B（n=53） was given ranitidine of 150 mg twice daily for 8 weeks. All patients were given endoscopic examination which confirmed no abnormal esophageal mucosa. The score of the quality of life was applied and adverse drug reactions were selected as the observation indicators of efficacy and safety. Results After 96 patients（56 patients in group A and 44 cases in group B） out of 110 patients had completed the whole course of treatment， the average quality of life in the rabeprazole group was higher than that in the ranitidine group， and the results were statistically significant（QOLA+： 32.12±1.73， QOLB+： 23.48±1.73， P=0.001）. For the adverse events， there were 11 cases（19.3%） in rabeprazole group and there were 13 cases（24.5%） in ranitidine group. There was no significant difference between the two groups（P=0.507）. Conclusion In improving the quality of life， rabeprazole is more effective than ranitidine， but for safety， there is no difference between the two group.

[Key words] Rabeprazole； Ranitidine； Non-erosive gastroesophageal reflux disease； Quality of life； Adverse reactions

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是消化系統(tǒng)中常見(jiàn)、易復(fù)發(fā)的慢性疾病之一，是由胃及十二指腸內(nèi)容物反流至食管引起一些不良反應(yīng)的癥狀，其中包括胃灼熱、反流、燒心、喉嚨不適、咳嗽，甚至可引起哮喘等癥狀[1，2]。相關(guān)研究[3]證實(shí)，如果GERD未得到及時(shí)有效的治療，食管反復(fù)受刺激可能發(fā)展為Barrett食管或食管腺癌。根據(jù)其內(nèi)鏡下表現(xiàn)可以將GERD分為：非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）、糜爛性食管炎（EE）、Barrett食管（BE），非糜爛性反流病是其中最常見(jiàn)一種亞型[4，5]，其定義是：存在反流相關(guān)的不適癥狀，但內(nèi)鏡下未見(jiàn)BE和食管黏膜破損[6]。目前，NERD的治療主要依賴于藥物對(duì)其癥狀進(jìn)行預(yù)防與控制，目前使用最多的是質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑兩大類藥物，雷貝拉唑和雷尼替丁是這兩大類藥物的代表，因其效果顯著，被廣泛應(yīng)用于臨床，但這兩種藥物在治療效果與不良反應(yīng)事件上的優(yōu)劣性仍存在爭(zhēng)議。本文就雷貝拉唑與雷尼替丁在NERD治療的療效與安全性作相關(guān)探討，以期為臨床實(shí)踐作一參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年11月～2016年4月東莞市清溪醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診及住院部住院已確診為NERD的患者110例，采用半隨機(jī)單盲設(shè)計(jì)，讓受試者抽簽分組，將110例胃食管反流病患者分為A、B兩組，A組57例，B組53例。A組男27例，女30例；年齡25～75歲，平均（50.2±13.5）歲；病程10個(gè)月～15年，平均（3.26±1.65）年。B組男24例，女29例；年齡19～70歲，平均（49.6±10.5）歲；病程6個(gè)月～18年，平均（3.66±1.26）年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。入組患者及其家屬均簽署了知情同意書，本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為GERD患者；（2）全部為成年人（>18歲）；（3）胃鏡檢查未見(jiàn)食管黏膜異常；（4）患者自愿進(jìn)入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>75歲患者；（2）對(duì)雷貝拉唑或雷尼替丁過(guò)敏者；（3）孕婦；（4）2周前使用過(guò)相關(guān)治療藥物（PPI或H2RAs）。

1.3 方法

A組（n=57）給予雷貝拉唑（珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110076，規(guī)格：20 mg）治療，每次20 mg，每天2次；B組（n=53）給予雷尼替丁（佛山手心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021231，規(guī)格：150 mg）治療，每次150 mg，每天2次；兩組患者服藥均在早晚飯前半小時(shí)服藥，未按要求服藥者將被剔除。連續(xù)治療8周后進(jìn)行效果評(píng)價(jià)。治療期間兩組患者均保持良好的生活習(xí)慣，睡前2 h禁食，床頭抬高15～20 cm左右，戒煙禁酒，禁食油膩、辛辣食物，保持心情舒暢。

1.4觀察指標(biāo)

每位患者分別在治療開(kāi)始和8周最后一天評(píng)估并記錄治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分[7]（scores of the SF-36 quality of life，QOL）與藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件。本研究對(duì)藥物有效性的評(píng)估主要以生活質(zhì)量評(píng)分衡量，即Qol；而不良反應(yīng)事件作為安全性的衡量指標(biāo)，作為本研究的次要結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中主要結(jié)局指標(biāo)（QOL評(píng)分）為計(jì)量資料；次要結(jié)局指標(biāo)（不良反應(yīng)）為計(jì)數(shù)資料。計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者納入情況

本研究總計(jì)納入110例患者，以1∶1比例設(shè)計(jì)隨機(jī)分配到兩組內(nèi)（注：1∶1為頻率學(xué)理論值），其中真實(shí)納入人數(shù)A組57例，B組53例。治療過(guò)程中，14例患者被剔除，其中A組5例，B組9例，11例因未嚴(yán)格按照醫(yī)囑要求按時(shí)定量服藥，2例因外出辦公提前出院，1例突發(fā)中風(fēng)轉(zhuǎn)至ICU而停止試驗(yàn)；最終96例完成為期8周藥物治療，A組52例，B組44例。

2.2受試者基本特征

兩組患者基本特征比較見(jiàn)表1。兩組平均年齡及性別比例等相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者的癥狀持續(xù)平均時(shí)間為（6.31±2.39）年，整體范圍在2～12年。其中患者具有食管相關(guān)癥狀占34.5%，其主要癥狀有燒心、反流、惡心及嘔吐等癥狀；具有食管外臨床表現(xiàn)占25.5%，主要表現(xiàn)為胸口痛、癔球癥、嘶啞及夜間咳嗽等癥狀。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，如哮喘等。

2.3 兩組治療前后QOL問(wèn)卷評(píng)分比較

采用SF-36 QOL進(jìn)行問(wèn)卷評(píng)分，共96例患者完成評(píng)分表，其中A組完成52例（91.2%），B組完成44例（83.0%）。A、B兩組生活質(zhì)量評(píng)分治療前分別為（104.92±10.27）、（106.34±9.50）（P=0.846）；治療后分別為（137.04±7.79）、（129.82±6.58）（P=0.296）。兩組治療前后分別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。兩組治療前后患者生活質(zhì)量評(píng)分提高值比較，A組絕對(duì)評(píng)分差（即治療前后每位患者生活質(zhì)量評(píng)分差值，并計(jì)算相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)差）較B組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（QOLA+：32.12±1.73，QOLB+：23.48±1.73，P=0.001）。即在提高生活質(zhì)量方面雷貝拉唑組效果較顯著。

2.4不良反應(yīng)事件

在剔除的14例受試者中，發(fā)生藥物關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)事件6例，其中A組3例，B組3例。在完成治療的患者中，不良反應(yīng)發(fā)生18例，A組8例，B組10例。總計(jì)不良反應(yīng)：A組11例（19.3%），B組13例（24.5%），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.507）。見(jiàn)表2。

3 討論

NERD作為慢性、易復(fù)發(fā)性GERD疾病類型中的一種，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，在胃食管反流病總發(fā)生率中占70%[8]，其臨床癥狀不僅局限于食管，有時(shí)還牽連至食管外，嚴(yán)重者甚至可能發(fā)生哮喘，但在得到及時(shí)、有效的治療后，相關(guān)癥狀均可得到緩解，不過(guò)各種治療方案的效果與藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)卻一直存在爭(zhēng)議。本研究旨在比較雷貝拉唑與雷尼替丁治療NERD的有效性與安全性，采用QOL評(píng)分作為有效性的衡量指標(biāo)，以藥物不良反應(yīng)事件作為安全性指標(biāo)[9]。

雷貝拉唑?qū)儆谝种品置诘乃幬铮潜讲⑦溥虻奶娲罚哂休^高解離常數(shù)（pka=5），同時(shí)和胃壁小管的結(jié)合位點(diǎn)是所有PPI 中最多的（4個(gè)），無(wú)抗膽堿能及抗H2組胺特性，但可附著在胃壁細(xì)胞表面通過(guò)抑制H+/K+-ATP酶來(lái)抑制胃酸的分泌[10]，此酶系統(tǒng)被看作是酸質(zhì)子泵，故雷貝拉唑作為胃內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑并阻滯胃酸的產(chǎn)生。同時(shí)由于雷貝拉唑主要由非酶途徑代謝，與其他藥物相互影響很少，具有很高的安全性。而雷尼替丁是一種H2RAs，通過(guò)選擇性地競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合壁細(xì)胞膜上的H2受體，使壁細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP，從而有效地抑制組胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性[11，12]。

本研究數(shù)據(jù)表明，治療前兩組QOL評(píng)分基線無(wú)明顯差異；而治療后兩組治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分絕對(duì)差值均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在提高生活質(zhì)量方面，雷貝拉唑療效較雷尼替丁明顯。在治療期間不良反應(yīng)事件方面，雷尼替丁組與雷貝拉唑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩組藥物的安全性相當(dāng)。

NERD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病[13]，具體病因目前尚不完全清楚，已知的包括抗反流屏障減弱機(jī)制、反流物對(duì)食管的刺激作用、食管功能障礙、食管組織受損、內(nèi)臟高敏感性、遺傳因素、幽門螺桿菌感染、神經(jīng)因素、社會(huì)心理因素等[14，15]。其發(fā)病機(jī)制多樣性和復(fù)雜性導(dǎo)致其根治的困難性，從而使其易成為一種慢性、易復(fù)發(fā)的疾病，對(duì)患者自身和社會(huì)經(jīng)濟(jì)均造成一定影響。如何預(yù)防其發(fā)生是當(dāng)前迫切的公共衛(wèi)生事件，鑒于治療的局限性及所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，建議應(yīng)注意盡量避免暴露于誘發(fā)因素，特別是在治療期間，避免影響治療效果。

綜上所述，在NERD患者治療中，從藥物的有效性與安全性雙向考慮，建議采用雷貝拉唑小劑量進(jìn)行癥狀控制，以期在不良反應(yīng)相當(dāng)情況下，追求更高質(zhì)量的生活質(zhì)量狀態(tài)，同時(shí)，患者還需結(jié)合自身狀況并主動(dòng)避開(kāi)相關(guān)的刺激因素，采取綜合和整體治療，從而使癥狀得到有效地控制。但由于NERD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及不確定性以及本研究樣本量小、治療時(shí)程及隨訪時(shí)間短及其他控制因素等局限性，還需多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步深入探討。

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（收稿日期：2016-11-10）