尿NGAL、KIM-1檢測對肺心病腎損傷的早期診斷價值

王 琥，吳明花，馮 冰，童皖寧，劉曼嬌

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·臨床醫學· ·短篇論著·

尿NGAL、KIM-1檢測對肺心病腎損傷的早期診斷價值

王 琥，吳明花，馮 冰，童皖寧，劉曼嬌

肺源性心臟病；腎損傷；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；腎損傷分子-1；早期診斷

肺源性心臟病(肺心病)是指由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變導致肺動脈壓力上升，肺循環阻力增大，繼而右心室結構或(和)功能發生改變的疾病。慢性肺心病患者常伴有一定程度的腎損傷，在并發嚴重感染和心衰時，腎損傷更加明顯[1]。臨床上，肺心病腎損傷的患者早期沒有明顯的癥狀和體征，因而診斷較為困難。本研究選取慢性肺心病患者作為研究對象，以健康體檢人群作為對照，通過檢測肺心病不同病程期尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated lipoealin，uKIM-1)、尿腎臟損傷分子-1(urine kidney injury molecule-1, uNGAL)水平，并比較治療前后的變化情況，探討其在肺心病腎損傷早期診斷中的應用價值及臨床意義。報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般資料 選取2014年2月至2016年1月期間在解放軍第四一一醫院呼吸科門診或住院診治的120例慢性肺心病患者，其中急性加重期70例(加重期組)，緩解期50例(緩解期組)，隨機選取50例健康體檢者作為正常對照(對照組)。各組人群在性別、年齡、體質量指數等方面差異均無統計學意義(均P>0.05)；緩解期組與加重期組病程差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較(x±s)

注：與對照組比較aP<0.01；與緩解期組比較bP<0.01。uNGAL：尿中性粒細胞酶相關脂質運載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球濾過率

1.1.2 納入及排除標準 所有肺心病患者均符合診斷標準[2]。急性加重期患者有明顯心功能衰竭表現，緩解期患者無心功能失代償表現或心衰巳得到糾正，血壓、心率恢復正常，浮腫消退，氣促緩解，病情穩定3個月以上無加重發作。排除標準：(1)排除既往有原發性或繼發性腎臟疾病病史患者；(2)排除本次研究前SCr、BUN、eGRF超出正常范圍的腎功能不全者；(3)排除肺栓塞、結核、惡性腫瘤、糖尿病、風濕性心臟病、自身免疫性疾病、嚴重肝病患者；(4)排除治療過程中使用對腎臟功能可能產生損傷的藥物者；(5)排除并發多器官功能衰竭以及年齡≥80歲的高齡患者。

表2 各組uNGAL、uKIM-1、SCr、BUN、eGFR比較(x±s)

注：與對照組比較aP<0.01；與緩解期組比較bP<0.01。uNGAL：尿中性粒細胞酶相關脂質運載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球濾過率

表3 治療有效的加重期組患者治療前后各指標的比較(x±s)

注：與治療前比較aP<0.01。uNGAL：尿中性粒細胞酶相關脂質運載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球濾過率

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集與檢測 清晨空腹收集各組靜脈血、中段尿。應用美國貝克曼公司生產的DXC600全自動生化分析儀檢測血清SCr和BUN。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測尿NGAL(uNGAL)和尿KIM-1(uKIM-1)，檢測試劑盒均購自R&D公司(美國)，實驗步驟和試劑檢測劑量嚴格按照操作說明書進行，且每次檢測前都進行質控校正。

1.2.2 eGFR公式計算 根據2009年慢性腎臟流行病學合作研究 (chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)發表的基于SCr基礎上的方程[3]估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。當男性SCr >80 μmol/L 時，采用141×(SCr /80)-1.209×0.993年齡公式計算；男性SCr ≤80 μmol/L 時，采用141×(SCr /80)-0.411×0.993年齡公式計算。女性SCr >62 μmol/L 時，采用144×(SCr /62)-1.209×0.993年齡公式計算；女性SCr ≤62 μmol/L時，采用144×(SCr /62)-0.329×0.993年齡公式計算。

1.2.3 治療與療效評定 加重期患者常規給予氧療、控制感染、糾正心衰、控制心律失常及其他對癥治療等措施，密切觀察并記錄患者病情變化情況。對經上述方案治療后，胸悶、氣促、呼吸困難、心悸、發紺、水腫等癥狀明顯緩解、對平地輕度活動可耐受且耐受時間超過6 min、病情穩定超過72 h患者評定為治療有效[2]，對臨床癥狀無改善或加重轉入重癥監護病房患者評定為治療無效。

1.2.4 觀察指標 統計比較加重期組(治療前)、緩解期組以及對照組uNGAL、uKIM-1、SCr、BUN、eGFR水平變化情況；并比較治療有效與治療無效的加重期患者治療前、后各指標變化情況。

1.3 統計學處理

應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析，正態分布數據采用均數±標準差(x±s)表示，組間數據比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 加重期組(治療前)、緩解期組與對照組指標比較

與對照組相比，肺心病緩解期組、加重期組患者uNGAL、uKIM-1明顯升高(均P<0.01)；與緩解期組相比，加重期組uNGAL、uKIM-1水平明顯升高(均P< 0.01)；各組間SCr、BUN、eGFR變化差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

2.2 加重期組治療前后比較

在納入的70例肺心病加重期組患者中，59例治療有效，11例治療無效。 治療有效患者治療后uNGAL、uKIM-1水平較治療前顯著下降(P<0.01)，治療無效患者治療前后各指標變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表3、表4。

表4 治療無效的加重期組患者治療前后各指標的比較(x±s)

注：uNGAL：尿中性粒細胞酶相關脂質運載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球濾過率

3 討論

肺心病是中老年常見的慢性呼吸道疾病，在我國發病率比較高。近年來，隨著人們生活方式的改變以及人口老齡化現象的加劇，肺心病發病率不斷上升。有資料顯示，亞太地區(包括我國)肺心病的發病率高達6.3%[4]。目前關于肺心病并發腎損傷的發病率報道不一，國外研究發現，有10.8%的肺心病患者并發腎功能不全[5]。

肺心病腎損傷的發生主要與以下因素有關：(1)慢性肺心病患者由于機體長期處于缺氧狀態，導致血液動力學和流變學異常、腎血流量降低，引起腎損傷；(2)加重期患者因右心功能衰竭，導致腎臟瘀血、尿量減少、腎功能異常；(3)合并感染時，中性粒細胞、單核巨噬細胞釋放多種炎癥介質，直接引起腎損傷；(4)抗生素以及利尿劑的不合理應用可以誘發并加重腎損傷。臨床上，并發腎損傷的肺心病患者，往往肺、心功能進一步惡化，給治療帶來極大困擾。如能早期做出診斷，對于指導臨床治療、改善患者預后都具有非常現實的意義。

傳統評價腎功能的指標主要有SCr、BUN和eGFR，但影響這些指標的腎性和非腎性因素很多，且由于腎臟具有強大的儲備與代償能力，當腎小球濾過功能下降到正常的1/3時，仍有很多參數可在正常范圍內[6]，因而用以上項目評價腎損傷時存在盲點，早期診斷敏感性較低。NGAL是脂質運載蛋白超家族成員之一，在腎臟受到損傷性刺激時由腎小管上皮細胞分泌，主要作用是調節氧化應激和參與炎癥反應[7]。KIM-1是一種上皮細胞黏附分子，在正常的腎組織中幾乎不表達，但在急性腎小管損傷的情況下呈高表達狀態[8]。研究已證實，NGAL和KIM-1可以作為早期的、敏感的指標，用于診斷早期急性腎損傷(AKI)[9-10]。新近研究顯示NGAL和KIM-1不僅與急性腎損傷有關，還可能參與了慢性腎小球腎炎、狼瘡性腎病以及糖尿病腎病等慢性腎病的病理過程[11-14]。

本研究發現，與健康對照組相比，肺心病緩解期組患者uNGAL、uKIM-1水平明顯升高。與緩解期組相比，加重期組uNGAL、uKIM-1顯著升高。作為急性腎損傷的標志物，uNGAL、uKIM-1在緩解期患者中也出現了顯著升高，分析其原因可能與慢性肺心病患者心功能不全且機體長期處于缺氧狀態從而導致腎小管持續受損有關。隨著病情的進展，加重期患者uNGAL、uKIM-1上升更為明顯，而SCr、BUN和eGFR作為傳統意義上的腎功能檢測指標卻無明顯變化。以上結果表明，uNGAL、uKIM-1水平同肺心病腎損傷的產生、進展有著密切的關聯，提示兩者或許是潛在并且敏感的腎損傷早期診斷指標，優于SCr、BUN和eGFR。此外，從治療效果來看，經過有效治療的加重期患者uNGAL、uKIM-1水平與治療前相比顯著下降，治療無效的患者指標變化無統計學差異。該結果提示，uNGAL、uKIM-1也參與了肺心病加重期的臨床治療的預后。如果能給予有效的治療，不僅能減輕肺心病患者的臨床癥狀，而且對緩解腎損傷也有一定的積極作用。

本試驗為單中心、小樣本研究，具有一定的局限性，尚需通過多中心、大樣本研究來進一步驗證。有理由相信，作為新型的標記物，uNGAL和uKIM-1在肺心病腎損傷的早期診斷、進展檢測等方面將會有著良好的應用前景。

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(本文編輯：彭潤松)

200081 上海，解放軍第四一一醫院腎內科(王琥，馮冰)，耳鼻喉科(吳明花)，呼吸內科(童皖寧)，檢驗科(劉曼嬌)

吳明花，電子信箱：wmh411ebhk@163.com

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10.3969/j.issn.1009-0754.2017.02.029

2016-09-23)