尼可地爾對高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能及血清肌鈣蛋白Ⅰ的影響

丁 平，陳 紅，張海燕

尼可地爾對高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能及血清肌鈣蛋白Ⅰ的影響

丁 平，陳 紅，張海燕

目的 探討尼可地爾對高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能和心肌損傷標記物I（cTnI）的影響。方法 2012年3月—2016年7月高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者96例，隨機分為試驗組（48例）和對照組（48例）。兩組均給予積極的心肌梗死綜合治療，同期試驗組在綜合治療基礎上口服尼可地爾。兩組患者均治療3個月。觀察兩組治療前和治療后1、3、7、10 d血清肌鈣蛋白I（cTnI）水平；觀察兩組治療前后的腦鈉肽（BNP）、左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）。結果 試驗組治療3、7和10 d后血清中肌鈣蛋白I（cTcI）明顯低于對照組（P<0.05）。治療3個月后試驗組LVEF較對照組明顯升高（P<0.05）；試驗組LVEDD、BNP較對照組明顯降低（P<0.05）。結論 尼可地爾可以改善高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者的心功能，并起到保護心肌的作用。

高齡；非ST段抬高型急性心肌梗死；尼可地爾；肌鈣蛋白I；心功能

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）后心肌細胞出現缺血損傷、壞死，心室重構及心肌收縮力下降，進而引起心功能不全或心血管不良事件發生［1］。研究發現尼可地爾可通過減少心肌壞死和改善冠狀動脈再灌注后心肌頓抑而產生心臟保護效應［2］。這些特征有望改善心肌缺血患者的預后。尼可地爾作為一種新型的抗心絞痛藥物，在穩定型、不穩定型心絞痛方面的療效已經得到肯定［3，4］，但其對于高齡非ST段抬高型急性心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者心臟保護方面的作用尚不明確。本文從這一角度出發，旨在探討尼可地爾的臨床療效及安全性評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇筆者所在醫院2012年3月—2016年7月收治的96例高齡NSTEMI患者，男42例，女54例；年齡80～97歲，平均（84.5±3.8）歲。采用隨機數字表將上述研究對象隨機分為試驗組和對照組，兩組在年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、心功能分級、單純藥物治療例數、急診或擇期經皮冠狀動脈介入治療例數（PCI）等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標準均符合中華醫學會心血管病學分會最新制定的關于NSTEMT診斷標準［5］：（1）胸痛持續時間超過30min；（2）心電圖無ST段抬高，表現為ST段壓低、T波倒置或心電圖無異常表現；（3）心肌酶升高超過正常值2倍，肌鈣蛋白I（cTnI）陽性。排除標準：（1）心功能NYHA（美國紐約心臟病協會）Ⅳ級；（2）合并其他類型心臟病如風濕性心臟病、心肌病、先天性心臟??；（3）冠狀動脈搭橋術后有腦血管病及其并發癥；（4）低血壓、休克、嚴重肺功能不全及肝腎功能不全；（5）對尼可地爾過敏者，或依從性差及無法定期隨訪者。

1.3 研究方法參照相關指南的建議和要求，所有患者入院明確診斷后立即給予拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，J20130078）和氯吡格雷各300mg（賽諾菲制藥有限公司，H20080268）、瑞舒伐他汀10mg口服 （阿斯利康制藥有限公司，J20120006），之后每日給予拜阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg、血管緊張素轉化酶抑制藥類、β受體阻滯藥及硝酸酯類等口服，低分子肝素皮下注射和替羅非班（遠大醫藥有限公司，國藥準字H20041165）靜脈泵入。根據患者心功能分級，酌情使用利尿藥等糾正心功能治療。所有患者根據GRACE（全球急性冠脈事件注冊）危險評分和家屬意見決定是否急診或擇期行經皮冠狀動脈內介入（PCI）治療。對照組按照上述方案進行治療。試驗組在上述方案基礎上從入院時即開始口服尼可地爾 （日本中外制藥株式會社，H20150023）5mg，3次/d，兩組患者均治療3個月。

1.4 觀察指標（1）檢測兩組治療前和治療1、3、7和10 d的心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。（2）檢測兩組治療前腦鈉肽（BNP）、肝腎功能。（3）治療前、治療后每月均行超聲心動圖測定左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室射血分數（LVEF）。（4）每月行心電圖、24 h動態心電圖并記錄心率、血壓變化。（5）出院后每月至少1次的?？崎T診以及電話隨訪記錄3個月內主要心臟不良事件、再次住院率、病死率及治療期間藥物的不良反應及依從性。

1.5 統計學處理采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以均值±標準差（±s）表示，采用兩樣本t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心肌肌鈣蛋白I（cTn I）治療前后比較

試驗組治療3 d、7 d和10 d后血清中cTnI值明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后心功能改善情況比較治療3個月后，試驗組LVEF較對照組治療后明顯升高，差異有統計學意義（P=0.01<0.05）。治療3個月后試驗組LVEDD和BNP均較對照組治療后明顯降低，差異有統計學意義 （P值分別為0.00和0.01，均< 0.05）。見表3。

表1 兩組患者治療前一般臨床情況（例，±s）

表1 兩組患者治療前一般臨床情況（例，±s）

注：兩組間比較，P＞0.05。

心功能NYHAⅢ級對照組 48 20 28 84.2±3.9 11 17 21 33 3 12 21 27試驗組 48 22 26 84.7±4.3 10 19 20 33 2 13 20 28組別 n 男 女 年齡（歲） 吸煙 高血壓 糖尿病 單純藥物治療 急診PCI術 擇期PCI術 心功能NYHAⅡ級

表2 兩組患者cTcI比較（±s）

表2 兩組患者cTcI比較（±s）

注：與對照組相比較，＊P<0.05。

組別 n 治療前治療后1 d 3 d 7 d 10 d對照組 48 25.73±11.45 16.62±5.24 10.47±4.72 2.50±1.45 0.41±0.26試驗組 48 26.24±10.17 13.71±4.83 3.24±4.31＊ 0.53±0.31＊ 0.09±0.07＊P值 0.983 0.215 0.037 0.003 0.001

表3 兩組患者治療前后心功能治療比較（±s）

表3 兩組患者治療前后心功能治療比較（±s）

注：與對照組治療后相比較，＊P<0.05。

組別 LVEF（%） LVEDD（mm） BNP（pg/m l）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43.71±3.40 46.42±2.82 58.56±4.32 55.37±4.11 1167.92±356.71 725.49±156.76試驗組 44.35±4.81 54.62±3.74＊ 57.83±4.65 46.17±5.23＊ 1218.34±341.22 504.52±132.716＊

2.3 隨訪結果在治療隨訪的3個月間，兩組均無死亡。對照組中3例再次住院（住院率6.2%），其中2例急性冠狀動脈綜合征、1例心力衰竭加重再入院治療。試驗組中1例因快速心房顫動再次住院（住院率2.1%），兩組住院率差異無統計學意義（P> 0.05）。

2.4 兩組不良反應比較治療過程中對照組和試驗組均發生不同程度的不良反應：頭痛、惡心、疲倦、面目潮紅、輕度竇性心動過緩，兩組不良反應發生率差異無顯著性。兩組患者繼續服藥未加重癥狀而不影響治療。兩組治療前后均未出現低血壓及明顯肝、腎功能損害。

3 討論

目前隨著生活條件的改善和醫療水平的進步，人口老齡化進程加劇，高齡患者心肌梗死的發病率逐年增加。有研究統計，年齡>85歲的老年人50%死于冠心?。?］，而在老年急性冠狀動脈綜合征患者中非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）占有較高比例［7］。與ST段抬高型心肌梗死（STEMI）不同，non-STEMI以血小板為主的白色血栓造成冠狀動脈的部分或次全閉塞，靜脈溶栓成功率低［8］。加上non-STEMI患者普遍發病年齡偏大，女性占比例高，多伴有糖尿病和陳舊性心肌梗死病史，合并的危險因素較多，雖然冠狀動脈未完全閉塞，但以多支病變為主，使得冠狀動脈血運重建往往不充分［9］。因此，如何保護高齡non-STEMI患者心臟功能，減少心肌再損傷和壞死，改善預后和提高生活質量，顯得尤為重要。

尼可地爾是一種具有類硝酸酯作用的ATP依賴鉀通道開放藥，屬于新型的血管擴張藥［10］。它的類硝酸酯作用是通過激活鳥苷酸環化酶，使胞內鈣離子外流，引起血管平滑肌松弛，直接舒張冠狀動脈，防止冠狀動脈痙攣［11］，增加冠狀動脈血流量。另一方面它通過開放K-ATP通道，鉀離子外流，抑制鈣離子內流，阻止鈣離子超載從而改善冠狀動脈微循環、減少或防止無復流現象、挽救瀕臨死亡心肌和縮小梗死心肌面積等心肌保護作用［12］。此外，尼可地爾還具有改善纖溶功能［13］，通過拮抗ADP誘導的血小板聚集，減少冠狀動脈血栓形成，改善缺血心肌微循環，降低急性心肌梗死再發生率，減輕梗死心肌的缺血再灌注損傷。Satoshi等和Tsuyoshi等試驗證實靜脈注射尼可地爾可以減輕PCI術中的心肌損傷［14，15］。 張彥等［16］研究表明口服尼可地爾能夠對不穩定型心絞痛患者PCI術后起到保護心肌的作用。可以看到由于該研究人群為高齡non-STEMI患者，并發癥和危險因素較多，對照組心肌損傷標記物cTnI在治療第7天后才大幅度下降，10 d后逐漸降至正常，而試驗組cTnI在治療第3天已開始明顯下降，并在治療后3 d、7 d和10 d血清中cTnI值顯著低于對照組。也就是說尼可地爾能夠對高齡NSTEMI患者通過改善微循環和缺血預處理發揮心肌保護作用。此外，尼可地爾與常規硝酸酯類藥物不同，它不依賴內皮細胞生成擴血管物質NO，故無耐藥性，無須間斷給藥［17］；它主要擴張直徑<100 pm的冠狀動脈微血管［18］，對心臟血壓、心率等血流動力學指標影響較小，無嚴重不良反應，患者依從性好，這與筆者隨訪研究的結果也相一致。

急性心肌梗死發生后，心臟的收縮和舒張功能均會不同程度出現異常，尤其對于高齡患者。當冠狀動脈出現病變，尤其出現完全或不完全閉塞時，心肌細胞出現嚴重缺血缺氧，同時心肌能量供應障礙、使得心肌收縮和舒緩功能下降，造成局部室壁運動和充盈不同步，心腔容積擴大，最終導致心室結構改變，心功能進一步惡化。血漿BNP值反應心室負荷的程度。國內外大量研究證實BNP水平與心力衰竭的嚴重程度呈正相關，與心功能的改善程度呈負相關。它與超聲心動圖指標LVEF、LVEDD都是評估心臟功能的重要指標。該研究結果顯示，試驗組治療3個月后LVEF水平升高的程度和血漿BNP、LVEDD水平降低的程度明顯高于對照組。這與Kasama等［19，20］2項臨床研究的結果相一致。說明與對照組相比，在傳統治療方案基礎上口服尼可地爾，可進一步改善高齡NSTEMI患者的心臟功能。這可能與尼可地爾開放鉀離子通道，減少鈣離子內流，擴張動、靜脈，尤其是微小冠狀動脈，降低微循環的阻力，減輕心臟的前后負荷，恢復心肌細胞能量代謝，從而增加心肌收縮力、降低血漿BNP水平，改善心功能；同時直接作用于冠狀動脈，增加心肌供氧，改善缺血區微循環和頓抑心肌的供血，減少心肌細胞凋亡壞死，糾正室壁運動異常，抑制心肌肥厚和改善心室舒張功能，在一定程度上逆轉心室重構［21］。目前關于尼可地爾對于高齡non-STEMI患者的療效較少報道，該研究結果可為尼可地爾治療此類患者提供重要的參考價值。

因此，筆者推薦對于高齡non-STEMI患者積極應用尼可地爾，有明顯保護心肌的作用，并能夠有效改善心功能，抑制心室重構。還應看到本試驗研究人群為高齡患者，病例不多，未能對研究期以外進一步隨訪。遠期在減少心血管事件和猝死發生方面，及改善預后是否能顯示其優越性還不清楚。此外，該研究推薦劑量為常規劑量，是否存在加大尼可地爾劑量或使用緩釋藥能夠產生更佳的療效也還未知。希望同行們能進行更大樣本、隨訪時間更長的研究，得出更有說服力的結果。

［1］Grover GJ.Pharmacology of ATP-sensitive potassium channel（KATP）openers in models of myocardial ischemia and reperfusion［J］.Can J Physiol Pharmacol，1997，75（4）：309-315.

［2］Lee HC，An SG，Choi JH，et al.Effect of intra-coronary nicorandio administration prior to reperfusion in acute ST segment elevation myocardial infarction［J］.Circulation，2008，72（9）：1425-1429.

［3］盧建新.尼可地爾與硝酸甘油治療不穩定型心絞痛的臨床效果對比［J］.臨床醫學工程，2009，16（16）：36-37.

［4］石順華，廖春鋒，傅 廣.尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯緩釋膠囊治療不穩定型心絞痛臨床療效觀察［J］.醫學臨床研究，2014，（11）：2176-2178.

［5］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.

［6］Garcia-Palmieri MR.Evidence base secondary prevention of coronary artery disease in the elderly-2006［J］.P R Health Sci J，2006，25（3）：229-239.

［7］Shanmugasundaram M，Alpert JS.Acute coronary syndrome in the elderly［J］.Clin Cardiol，2009，32（11）：608-613.

［8］Davies MJ.The pathophysiology of acute coronary syndromes［J］. Heart，2000，83（3）：361-366.

［9］Terkelsen CJ，Lassen JF，Norgaard BL，et al.Mortality rates in patients with ST-elevation vs non-ST-elevation acute myocardial infarction：Observations from an unselected cohort［J］.Eur Heart J，2005，26（1）：18-26.

［10］李躍艷，羅如瀅.尼可地爾治療慢性阻塞性肺疾病相關性肺動脈高壓的療效觀察［J］.吉林醫學，2011，32（27）：5729.

［11］Morrow DA，Scirica BM，Sabatine MS，et al.B type natriuretic peptide and the effect of ranolazine in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes；observations from the MERLIN-TIMI 36 trial［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（12）：1189-1196.

［12］Noritoshi I，Shinsuke N，Yasuji D，et al.High index of microcirculatory resistance level after successful primary percutaneous coronary intervention can be improved by intracoronary administration of nicorandi［J］.Circulation，2010，74（9）：909-915.

［13］馬 虹，陳小林.鉀通道開放劑尼可地爾在冠心病穩定型心絞痛中的應用［J］.中國醫藥導刊，2007，9（2）：125.

［14］Satoshi O，Hideo N，Masaki T，et al.Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction［J］.Circulation，2006，70（10）：1099-1104.

［15］Tsuyoshi I，Hiroshi K，Yasuo S，et al.Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention［J］. International Journal of Cardiology，2008，123（2）：123-128.

［16］張 彥，孫道媛，田建會.尼可地爾對行PCI不穩定型心絞痛病人心肌保護作用［J］.齊魯醫學雜志，2012，27（3）：238-240.

［17］石順華，廖春鋒，傅 廣.尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯緩釋膠囊治療不穩定型心絞痛臨床療效觀察［J］.醫學臨床研究，2014，（11）：2176-2178.

［18］Lzawa H，Iwase M，Takeiehi Y，et al.Effect of nicorandil on left ventricular end-diastolic pressure during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy［J］.Eur Heart J，2003，24（14）：1340-1348.

［19］Kasama S，Toyama T，Hatori T，et al.Comparative effects of nicorandil with isosorbide mononitrate on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular function in patients with ischemic cardiomyopathy［J］.Am Heart J，2005，150（3）：477.

［20］Shiralabe A，Hata N，Yokoyama S，et al.Efficacy and safety of nicorandil therapy in patients with acute heart failure［J］.J Cardiol，2010，56（3）：339-347.

［21］Simon S，Charles H，Maythem S.Long term oral treatment with nicorandil prevents the progression of left ventricular hypertrophy and preserves viability［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2005，45（4）：333-340.

［2016－09－15收稿，2016－10－13修回］

［本文編輯：張鴻瑫］

Effects of nicorandil on heart function and cTn I in advanced aged patients with non-ST segment elevation m yocardial infarction

DING Ping，CHEN Hong，ZHANG Hai-yan.Department of Cardiology，No.153 Hospital of Chinese PLA，Zhengzhou，Henan 450000，China

ObjectiveTo evaluate influence of nicorandil on heart function and cTnI in advanced aged patients with non-ST segment elevation myocardial infarction（non-STEMI）.M ethodsNinety-six patients in advanced aged patients with non-ST EMI in author's department of cardiology from March 2012 to July 2016 were randomized and divided into trial group（n=48）and control group（n=48）.Patients in two groups were given a comprehensive treatment of myocardial infarction；while the trial group was treated with oral nicorandil in addition of the comprehensive treatment.Patients in two groups were given three months of the treatment.Serum level of cardiac troponin I（cTnI）was detected in both groups before and 1，3，7，and 10 d after treatment.Brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction （LVEF），left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD）were observed and compared before and after 3 months of the treatment between the two groups.ResultsThe serum level of cTnI was significantly lower in the trial group than that in control group 3，7，and 10 d after treatment（P< 0.05）.After 3 months of the treatment LVEF was significantly higher in the trial group than that in control group，while BNP and LVEDD were significantly lower in the trial group than those in control group（P<0.05）. Conclution Nicorandil has definite myocardial protection and can improve heart failure in advanced aged patients with non-ST EMI.

Advanced age；Non-ST segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）；Nicorandil；Cardiac troponin I（cTnI）；Heart function

R542.2+2

A

05,ebook=22

10.14172/j.issn1671-4008.2017.04.007

450000河南鄭州，解放軍153醫院心內科（丁平，陳紅，張海燕）