惡性血液腫瘤合并實體瘤19例臨床分析

林武強，鄭合勇，謝琳俊，蔡振杰，張貝貝

惡性血液腫瘤合并實體瘤19例臨床分析

林武強，鄭合勇，謝琳俊，蔡振杰，張貝貝

惡性血液腫瘤；實體瘤；復合癌

隨著人口老齡化的出現，以及近年腫瘤診治水平的提高，腫瘤患者的生存時間延長，繼發第二腫瘤的現象也有增加。多原發癌 （multiple primary carcinoma，MPC）又被稱為復合癌、重復癌，是指體內不同器官或同一器官發生不同細胞類型的原發腫瘤。既往該種發病率低，文獻報道少，近年來隨著醫學水平提高及國內人口老齡化的出現，多原發癌也越受到大家的重視。按繼發第二腫瘤診斷發現的間隔時間6個月劃分，分為同時性或異時性多原發癌。惡性血液腫瘤合并實體瘤也歸屬多原發癌的一種。筆者所在醫院對近4年來治療的19例惡性血液腫瘤合并實體瘤患者進行整理，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年1月—2015年12月筆者所在醫院收治的19例惡性血液腫瘤合并實體瘤的患者為研究對象，均從事一般職業，無放射性物質及有毒物質接觸史。19例中的5例為同時出現惡性血液腫瘤和實體瘤，另外14例為異時性，其中的8例為首發惡性血液腫瘤，隨后出現實體瘤，6例為首發實體瘤。患者均來院定期復診及電話隨訪，末次隨訪時間為2016年5月。總生存（OS）期為從第一原發腫瘤診斷到死亡之日或末次隨訪日。

1.2 方法分析19例患者的腫瘤類型、分布情況、診治及預后轉歸。

1.2.1 惡性血液腫瘤的診斷與治療 所有患者診斷由臨床資料、外周血象、骨髓象按FAB、MICM分型確診。治療均根據中國血液病專家共識進行。其中急性髓系白血病（AML）治療采用蒽環類抗腫瘤藥（如柔紅霉素或伊達比星）聯合阿糖胞苷；老年人及低增生性白血病患者用CAG方案，緩解后用中大劑量阿糖胞苷鞏固；急性早幼粒細胞白血病（M3）采用維A酸、亞砷酸誘導化療及DA方案化療；慢性淋巴細胞白血病（CLL）應用氟達拉濱聯合環磷酰胺；惡性淋巴瘤采用CHOP或R-CHOP方案；多發性骨髓瘤用VAD、硼替佐米聯合地塞米松；慢性髓系白血病（CML）用羥基脲、干擾素及伊馬替尼治療。

1.2.2 實體瘤的診斷與治療 所有患者均根據臨床資料，影像學檢查及病理組化檢查確診，對實體瘤采用手術切除、化療、免疫支持治療。

1.2.3 統計學處理 采用描述性方法進行統計學分析。

2 結果

2.1 一般情況筆者所在醫院同期新診斷惡性腫瘤共17 623例，其中惡性血液腫瘤317例。惡性血液腫瘤合并實體瘤19例，占全部惡性腫瘤0.11%，占惡性血液腫瘤6.0%。其中男16例，女3例，男女比例為5.3∶1；診斷時的中位年齡62（43～83）歲。見表1。

2.2 惡性血液腫瘤與實體瘤分布、治療和轉歸

2.2.1 19例惡性血液腫瘤與實體瘤分布情況 惡性血液腫瘤中急性白血病（AL）9例（47.4%），慢性淋巴細胞白血病（CLL）3例（15.8%），惡性淋巴瘤3例（15.8%），慢性髓系白血病2例（CML）（10.5%），多發性骨髓瘤（MM）2例（10.5%）。實體瘤中消化道腫瘤占14例（73.7%），其中胃癌7例（36.8%），食管癌3例（15.8%），小腸腫瘤1例（5.3%），胰腺癌1例（5.3%），肝癌1例（5.3%），直腸癌1例（5.3%）。另外5例分別是乳腺癌2例 （10.5%），皮膚原位癌1例（5.3%），肺癌1例（5.3%），顱腦腫瘤1例（5.3%）。

2.2.2 惡性血液腫瘤與實體瘤同時出現患者情況

5例（26.3%）就診筆者所在科診斷為惡性血液腫瘤的同時發現合并實體瘤，其中3例為急性髓系白血病（AML），1例為成人T細胞白血病，1例為CML。2例AML-M5分別合并食管癌和顱內腫瘤，在確診后采用姑息治療，1例成人T細胞白血病合并皮膚原位癌，采用化療+手術，這3例在確診后1～3個月內死亡，OS期分別為1、3、3個月。1例AML-M2a合并小腸肉瘤經手術切除后并按AML化療2療程，雖未達完全緩解，但仍健在，OS期為26個月；1例確診為CML合并食道癌，在應用伊馬替尼控制血象后行食道癌切除術，發病46個月后因間質性肺炎死亡，OS期為50個月。

表1 19例惡性血液腫瘤合并實體瘤患者的臨床資料

2.2.3 繼發惡性血液腫瘤的實體瘤患者情況 8例（42.1%）惡性血液腫瘤患者在診斷后中位期3.2（0.7～9）年出現繼發實體瘤，并且在確診后均行化療。1例CML患者在確診后應用羥基脲、干擾素及伊馬替尼治療，8年后出現胃竇癌合并幽門梗阻，放棄手術治療后1個月死亡，OS期為97個月。3例CLL患者確診后2.5～3.5年出現消化道腫瘤。其中1例合并胰腺癌，因年齡大采用姑息治療后1個月死亡，OS期為43個月；另2例經手術治療，目前仍健在，OS期分別為40和42個月。1例AML-M5b在應用伊達比星+阿糖胞苷誘導緩解，大劑量阿糖胞苷鞏固化療第4療程后發現原發性肝癌，停止化療，行經皮肝動脈化療栓塞術治療后，病情控制，目前仍健在，OS期為31個月。2例惡性淋巴瘤患者分別在化療第2年和第3年后合并肺癌、胃癌，經化療無效，均死于實體瘤，OS期分別為28和42個月。1例多發性骨髓瘤患者在化療的3年后出現食管胃體交界區管狀腺癌，行手術+化療，目前仍健在，OS期為48個月。

2.2.4 繼發實體瘤的惡性血液腫瘤患者情況 6例（31.6%）實體瘤患者在診斷后中位期4.7（1～10）年出現惡性血液腫瘤。其中4例（21.1%）為消化道腫瘤 （包括2例為胃癌、1例為食管癌、1例為直腸癌），在確診后均行手術，3例未進行化療，1例直腸癌術后聯合化療。另2例（10.5%）為乳腺癌患者在確診后均采用手術切除+化療，1例還行放療。2例胃癌在術后1年分別繼發多發性骨髓瘤、紅白血病，分別行化療無效，于1個月和2個月內死亡，OS期為13和14個月。1例食管癌和1例直腸癌患者均在術后10年繼發ALL-B和彌漫大B細胞淋巴瘤。繼發ALL-B患者化療8個月后復發死亡，OS期為128個月；繼發彌漫大B細胞淋巴瘤患者在化療42月后出現胸椎轉移死亡，OS期為162個月。2例乳腺癌患者其中1例繼發AML-M2a，予標準DA誘導緩解、大劑量阿糖胞苷等鞏固化療，6個月后復發，改用FLAG化療無緩解，第9個月死亡，OS期為45個月。另1例繼發AML-M3a予維A酸+亞砷酸誘導、DA方案化療，目前仍健在，OS期為61個月。

3 討論

惡性腫瘤目前已經成為危害人類健康的主要疾病之一。惡性腫瘤發病率的增加以及腫瘤患者生存期的延長，導致多原發腫瘤發生概率增加。歐洲的國際癌癥研究機構（IARC）［1］對復合癌的定義為：同一個體同時或異時發生的兩種或兩種以上的原發癌，發生沒有時間關系；一個或一對器官或組織發生的腫瘤應認為僅存在一種腫瘤，并且不能包括原發癌的復發或轉移。惡性血液腫瘤合并實體瘤也屬復合癌的一種特殊情況。該組19例均符合為復合癌。

復合癌發病機制尚未完全明確，發生機制主要可能：與原發腫瘤治療，類似聯合化療、放療有關［2，3］；與細胞遺傳學異常癌基因的存在被激活有關［4］；與共同的病因如反轉錄病毒有關；免疫異常，免疫監視功能降低，如手術打擊。有報道稱當人體發生第一種惡性腫瘤后，發生第二腫瘤的機會比正常人高4倍以上［5］。惡性血液腫瘤與實體癌先后發生的可能機制：（1）兩者同時發生的患者，目前認為與反轉錄病毒和人類血液系統疾病相關的HTLV-1型病毒有關，刺激CD4+T細胞增殖失控有關［6］。該組有1例為成人T細胞白血病合并皮膚癌應與HTLV-1有關。（2）惡性血液腫瘤發生實體瘤多數認為其發病機制為治療過程中烷化劑的長期使用有關，也有認為與EB病毒感染有關［7］。該組8例患者的6例（3例CLL、1例MM、2例惡性淋巴瘤）均有應用烷化劑。（3）發生實體瘤之后的血液系統腫瘤多屬治療相關的血液疾病，其發病機制主要與治療過程中的放、化療相關。該組2例乳腺癌和1例直腸癌采用化療或/和放療。烷化劑是當前公認的致誘變劑，有致白血病作用，主要是烷化劑與DNA相結合，導致染色體畸形產生異常克隆，并使5號和7號染色體長臂缺失，抑癌基因P53變異失去與抑瘤蛋白結合能力，導致細胞增殖失控，分化受阻引起急性白血病。放療可引起DNA發生突變或點突變，使機體細胞DNA斷裂，染色體畸變，導致造血干細胞受損。該組有3例只行單純手術也發生繼發惡性血液腫瘤，考慮可能與有共同基因易感性及免疫異常，手術打擊后免疫監視降低有關，國內外均有類似報道。

國外文獻報道復合癌的發生率為 0.73%～11.7%［8］。惡性血液腫瘤合并實體瘤的發病率應該更低。本文發現同時患有惡性血液腫瘤和實體瘤的患者在本院同期新發腫瘤發病率為0.11%，與國內徐皓等［9］報道的發病率0.1%相似，國外Cuit等［10］報道為0.5%，似乎發病率更高，可能與地域、環境、人種有差別，以及樣本數量有關。本文發現男性明顯多于女性，多發老年患者，與國外Aydiner［11］及國內徐皓等［9］報道相似。美國國立癌癥研究院（NCI）的一項基于人群的癌癥登記項目SEER［12］的數據顯示1973年—2000年之間一共登記的255083肺癌患者，其中11700例發生的第二原發腫瘤，調整后的第二原發腫瘤發生率為5.7%。而本文發現惡性血液腫瘤合并實體瘤占惡性血液腫瘤為6%，稍高于上述數據。國內尚未見到血液腫瘤繼發第二腫瘤的大樣本報道，有待進一步研究。

關于第一腫瘤發生后相距多少時間才會出現第二腫瘤，目前尚無統一標準。本研究中5例就診血液第一腫瘤的同時發現實體瘤，8例首發是惡性血液腫瘤患者在診斷后中位期3.3（0.5～9）年出現繼發實體瘤，另6例實體瘤患者在診斷后中位期4.7（1～10）年出現惡性血液腫瘤；與報道中［1］復合癌風險最高是在診斷腫瘤后的5年內發生類似。國外［13，14］發現患復合癌年齡明顯高于單一惡性腫瘤，國內徐皓等［9］學者的報告中位年齡65歲，本文報道患者出現第二腫瘤中位年齡62歲，均比單一血液腫瘤年齡要高。本研究發現惡性血液腫瘤合并實體瘤的男女比例為5.3∶1，男性明顯高于女性，與國外Haraguchi［15］回顧性分析以及王艷峰等［16］、顧偉英等［17］兩篇國內報道一致，可以說明男性比女性更易患復合癌。

該研究中統計14例（73.7%）為消化道腫瘤合并惡性血液腫瘤，似乎比其他腫瘤更易患惡性血液腫瘤，但考慮消化道腫瘤本身就位居癌癥首位，以及消化道腫瘤惡性度較其他腫瘤惡性度相對較低、生存期較長有關，與國內王艷峰等［16］報道消化道腫瘤占首位（51.1%）類似。血液惡性腫瘤以AL（47.4%）最多，其后是CLL（15.8%）及惡性淋巴瘤（15.8%）。與龐國華等［18］報道類似，與王艷峰等［16］報道淋巴瘤最多，其次為AL有差別，考慮為研究病例樣本偏少，尚需有更大病例數才能獲得結論。

關于惡性血液腫瘤與實體瘤疊合的診斷，按腫瘤發生時間先后順序，可分為二者同時發生，惡性血液腫瘤首發和實體瘤首發。本研究5例，占本院同期新發惡性血液腫瘤的1.5%，就診同時發生第二腫瘤。Sato等［19］對290例初診惡性淋巴瘤行PETCT檢查，發現8例（2.8%）合并第二原發腫瘤。因此在診斷惡性血液腫瘤的同時，出現胃部不適、肺部炎癥、消化道出血等情況，要高度警惕是否合并其他實體瘤可能。對于惡性血液病化療的隨訪過程中還要注意第二腫瘤的可能，特別關注消化道、肺部情況，必要行PET-CT檢查。另外值得一提的是，本研究3例CLL在化療2.5～3年出現第二腫瘤，符合文獻報道［20］CLL易免疫缺陷及化療會明顯增加第二癌癥風險。同時，實體瘤治療后的隨訪期間要注意血常規、淋巴結等變化，以及早發現可能出現新的血液系統疾病。

對于血液系統腫瘤合并實體瘤治療目前尚無統一標準。這與腫瘤惡性程度、治療效果及患者一般情況相差較大有關。從本文來看，如果同時出現兩種腫瘤，治療效果及難度比間隔一定時間出現繼發腫瘤預后更差。文獻有報道［18］實體瘤后出現血液惡性腫瘤患者對常規化療欠佳，且早期死亡率高，可能與原發或繼發耐藥有關。本文中2例CLL合并胃癌、1例MM合并胃癌、1例乳腺癌合并M3a，1例M5b化療過程及時發現肝癌并介入栓塞治療，這5例隨訪至今仍健在。7例（36.8%）在發現第二腫瘤的3個月內死亡，總體來說也是預后相差巨大，主要取決診斷時疾病的惡性程度、分期以及患者年齡、身體狀況。

總之，目前為止國內文獻有關惡性血液腫瘤合并實體瘤的相關復合癌報道病例數少。臨床醫師要注意惡性血液腫瘤或實體瘤的隨訪與監測，及時發現繼發的二重腫瘤；對過去接受治療有發生第二原發癌危險的高危群體，在隨訪中要實施有效的篩查手段，對提高第二原發癌患者生存率有重要意義。及時發現二重腫瘤并進行多學科協助及聯合治療，從而提高患者生存期。

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［2016－09－16收稿，2016－10－15修回］

［本文編輯：董冰媛］

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B

10.14172/j.issn1671-4008.2017.04.015

351100福建莆田，莆田市第一醫院血液科（林武強，鄭合勇，謝琳俊，蔡振杰，張貝貝）