我院超說明書用藥的分級管理研究Δ

王 穎，譚湘萍，司徒冰（廣州醫科大學附屬第三醫院藥學部，廣州 510150）

我院超說明書用藥的分級管理研究Δ

王 穎＊，譚湘萍，司徒冰#（廣州醫科大學附屬第三醫院藥學部，廣州 510150）

目的：促進臨床超說明書用藥的規范管理。方法：綜合考量超說明書用法偏離標準操作的程度和風險程度，將我院超說明書用藥分為3種情況進行審批分級及知情同意分級；對分級管理后的情況和效果進行評價。結果：我院制訂的分級情況包括偶然或者小劑量超出說明書標示的用法（第1種）、常規性改變用法用量或給藥途徑等的用法（第2種）以及超適應證用藥存在禁忌的用法（第3種）；審批相應分級為醫師再確認簽名、醫務科審批、藥事會和倫理委員會審批；知情同意則分級為簽署知情同意書、知情告知并記錄在病歷中、口頭告知。從2014年2月我院正式啟動超說明書用藥審批流程起至2016年6月止，共收到13個科室的51份超說明書用藥申請，其中16份屬于審批的第2種情況，35份屬于審批的第3種情況。最終42份超說明書用藥通過了審批，9份未獲審批。已獲審批的超說明書用法在用藥過程中未發生新的/嚴重的藥品不良反應/事件；未發現未獲審批的超說明書用藥繼續使用的情況。結論：我院超說明書用藥的分級管理辦法可操作性強，較大程度地改善了臨床醫師超說明書用藥不規范的現象。

超說明書用藥；分級管理；審批；知情同意

藥品說明書是藥品生產企業提供的、載有藥品信息的法定文書，是指導醫師和患者臨床合理用藥的主要依據。但是，隨著臨床醫學實踐的不斷發展，藥品的新適應證和用法被發現，藥品說明書內容因更新較慢往往滯后于該藥品的臨床使用信息，這決定了超說明書用藥行為的不可避免[1]。超說明書用藥又稱藥品未注冊用法，是指給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法[2]。超說明書用藥在國內外均廣泛存在[3-5]。對于這樣一個不可回避的行為，原國家衛生部《三級綜合醫院評審標準實施細則（2011年版）》[6]要求，醫療機構必須有“超說明書用藥管理的規定與程序”。很多醫院都在探索超說明書用藥的管理，而我院在探索中建立了不同于其他醫院的、可操作性強的、綜合考量超說明書用法偏離標準操作的程度和風險程度的分級管理體系，制定了《超說明書用藥管理規定》，并通過了42份超說明書用藥。現將我院的相關工作內容報道如下，供醫院同行參考。

1 分級管理方法

對于臨床上非試驗研究、無替代藥品時發生的超說明書用藥，綜合考量超說明書用法偏離標準操作的程度、用藥目的及風險，我院將超說明書用藥的臨床使用情況分為3種，并采取不同的管理流程，如圖1所示。

圖1 我院超藥品說明書用藥分級審批流程Fig 1 Classification approval process of off-label drug use in our hospital

1.1 超說明書用藥的不同情況

3種超說明書用藥情況詳情如下。

1.1.1 偶然或者小劑量超出說明書標示的用法（第1種） 這是因診斷或者治療需求，偶然或者小劑量超出說明書用藥劑量、改變藥物溶劑或溶劑量的超說明書用藥。例如，某冠心病患者由于心力衰竭限制輸液量，在使用馬來酸桂哌齊特注射液時溶劑量減少至250 mL（說明書標示溶劑量為500 mL）。

1.1.2 常規性改變用法用量、給藥途徑等的用法（第2種） 這是因診斷或者治療需求，常規性改變給藥途徑、超劑量用藥、改變溶劑或溶劑量、改變給藥間隔的超說明書用藥。例如，ST段抬高性急性心肌梗死患者，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術前頓服氯吡格雷片600 mg（屬于氯吡格雷片的超劑量用藥）；為避免甲磺酸溴隱亭片口服用藥引起的胃腸道不適，采用陰道給藥（屬于甲磺酸溴隱亭片的超給藥途徑用藥）。

1.1.3 超適應證用藥、存在禁忌的用藥（第3種） 這是因診斷或者治療需求，超適應證用藥、存在禁忌的適應人群或用法的超藥品說明書用藥。例如注射用甲氨蝶呤超適應證用于異位妊娠。

1.2 超說明書用藥的分級審批流程

針對上述3種情況，審批流程也各不相同，詳見圖1。

1.2.1 第1種 此類超說明書用藥的風險相對較小，開囑醫師在超說明書用藥處注明原因并再次確認簽名，藥師即可進行調配。

1.2.2 第2種 與第1種比較，此類超說明書用藥偏離說明書的程度更大，風險較高，應在獲得醫務科審批備案后方可使用。

具體審批流程：①科室申請。用藥科室經科室管理小組會議討論同意后填寫超說明書用藥申請表，并附用藥合理性的循證醫學依據，提交到藥學部臨床藥學室。②醫務科審批。醫務科聯合藥學部對申請進行初步審議，經審批同意的超說明書用藥分別在醫務科和藥學部備案。③臨床使用。④藥事管理與藥物治療學委員會（以下簡稱藥事會）定期集中審批。藥事會成員根據醫務科的初步審議結果進行審批，形成決議，內容包括本藥品超說明書用藥項目內容、主要依據、可能發生的風險、知情同意級別、需對患者特別告知的事項等。⑤藥學部將審批后的超說明書用藥編入醫院處方集。

1.2.3 第3種 這種類型的用藥偏離說明書的程度最大，風險也最高，獲得藥事會和倫理委員會審批后方可使用。

具體審批流程：①科室提交申請后，藥學部組織3～5名相關專業的專家對申報品種進行論證，由藥學部臨床藥學室整理匯總，形成《超說明書用藥評估報告》，內容包括有無合理的可替代藥品、用藥目的是不是試驗研究、有無合理的醫學實踐證據、有效性和安全性評估等。②專家論證通過后，提交醫院倫理委員會審批，如審批同意，則根據該用法的危險程度、偏離標準操作的程度及用藥目的等確定知情同意的分級。③提交藥事會審批，其他程序與第2種情況相同。

對于第2、3種情況，接到申請表后，參照《醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識》[7]對超說明書用藥應滿足的5個條件，藥學部臨床藥學室需對超說明書內容進行整理和查證，內容包括用藥目的是不是試驗研究、有無合理的可替代藥品、有無合理的醫學實踐證據、有效性和安全性評估等。

1.3 超說明書用藥的知情同意分級

在保護患者的知情權的前提下，為了提高臨床的可操作性，根據超說明書用法的用藥目的、偏離說明書的程度以及危險程度，知情同意也分為不同等級。A級：必須取得患者或家屬或監護人的知情同意，告知接受超說明書用藥的必要性、可能獲益和可能的風險，并獲簽知情同意書；B級：需要告知患者或家屬或監護人并記錄在病歷中；C級：需要口頭告知患者或家屬或監護人。

對審批的第2種情況，知情同意一般為C級。在第3種情況中，對存在禁忌的用法，或是涉及特殊人群（孕婦、新生兒等）用藥的，知情同意為A級；但對第3種情況中的其他情況，知情同意一般為B級。如遇特殊情況，倫理委員會和藥事會可以根據臨床的實際情況對知情同意的分級進行微調。

1.4 后續追蹤

經審批不同意使用的超說明書用藥，不得繼續使用。藥師在審核處方時如發現此類處方，應拒絕調配藥品。藥學部定期對超說明書用藥進行匯總、分析與反饋，并對超說明書用藥進行監測及后續評估。對審批通過的超說明書用藥，臨床藥師通過預警體系監測超說明書用藥所致藥品不良反應/事件；對審批未通過的超說明書用藥，臨床藥師繼續收集證據關注用藥進展。

2 分級管理結果

2.1 審批結果

從2014年2月我院正式啟動超說明書用藥審批流程起至2016年6月止，共收到了51份超說明書用藥申請，涉及到婦產科（含生殖中心）、普通兒科、新生兒科、皮膚科、產前診斷科、血液內科、風濕免疫科等13個科室；其中有31.4%（16份）屬于審批的第2種情況，68.6%（35份）屬于審批的第3種情況。最終有82.4%（42份）的超說明書用藥通過了審批，涉及到超適應證、超劑量、超適用人群、超用藥途徑、禁忌人群用藥等5種類型；有9份超說明書用藥未通過審批。在通過審批的用法中，40.5%（17份）的知情同意級別是A級，需要簽署知情同意書；40.5%（17份）是B級，需要知情告知并記錄在病歷中；19.0%（8份）是C級，需要口頭告知患者。

用于評價超說明書用藥的循證醫學等級主要是采用MICROMEDEX有效性推薦級別和證據等級評價（Micromedex recommendation，evidence and efficacy rating）[8]。循證醫學等級資料的收集由臨床藥師完成。下文就以申請超說明書用藥數量最多的婦產科（含生殖中心）和新生兒科為例，介紹我院的超說明書用藥管理情況。

2.1.1 婦產科 我院婦產科共提交了16份超說明書用藥申請，通過審批的有11份，相應的循證醫學等級見表1。

表1 我院婦產科通過審批的超藥品說明書用藥Tab 1 The approved off-label drug use in department of gynaecology and obstetrics in our hospital

審批通過的婦產科超說明書用藥為超適應證或禁忌人群用藥，屬于審批的第3種情況，經過專家論證形成評估報告后，提交倫理委員會審批、確定知情同意分級，再由藥事會審批。通過審批后，在患者的知情同意下使用。其中，米非司酮超適應證用于8～12周流產、中期引產等7種超說明書用法的知情同意級別是A級，必須取得患者或家屬或監護人的知情同意并簽署知情同意書；米索前列醇超適應證用于宮腔鏡檢查前軟化宮頸等3種超說明書用法的知情同意級別是B級，需知情告知并記錄在病歷中；二甲雙胍片超適應證用于多囊卵巢綜合征的知情同意級別是C級，需要口頭告知患者。一般非特殊人群的超適應證用藥的知情同意級別為B級，但是考慮到二甲雙胍是作為胰島素增敏劑用于有高胰島素血癥、胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者，這種超說明書的適應證與說明書內的適應證都是基于提高胰島素的敏感性的，風險較小，因此將知情同意級別下調為C級。需要特別說明的是，米非司酮片用于中期引產在MICROMEDEX Health Care Series數據庫中的推薦等級為ClassⅢ（不推薦），但是在我院仍通過了倫理委員會和藥事會的審批，這是因為當時可用于中期引產的乳酸依沙吖啶注射液廠家供貨不足導致我院缺貨，影響了臨床使用，在這種無藥可用的情況下，通過了米非司酮用于中期引產的用法。后來隨著乳酸依沙吖啶注射液的正常供應，米非司酮用于中期引產的超說明書用法在我院使用也受到了限制。

在婦產科的申請用藥中，有5份未獲審批，其中硝苯地平片抗早產、甲硝唑用于孕婦厭氧菌感染這2種用法因我院有合理的可替代藥品而未通過倫理委員會審批；硫酸沙丁胺醇片抗早產、黃體酮軟膠囊超劑量使用、米非司酮用于子宮內膜異位癥這3種用法因循證醫學證據不足而未通過藥事會審批。

2.1.2 新生兒科 新生兒科共提交了7份超說明書用藥，主要是說明書上無新生兒劑量的抗菌藥物，如注射用頭孢西丁、注射用阿奇霉素、注射用美羅培南等，均屬于審批的第3種情況。證據來源于《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）和《熱病-桑福德抗微生物治療指南》（新譯第43版），全部通過審批，知情同意級別均為A級，即必須取得患者家屬或監護人的知情同意，并簽署知情同意書。

2.2 后續追蹤情況

超說明書用藥審批結果在全院范圍內公示，公示1個月后，定期進行處方點評。在處方點評過程中，未發現未獲審批的超說明書用法繼續使用的情況；但是發現了未提交申請的超說明書用藥在臨床使用的情況，如人血白蛋白用于治療卵巢過度刺激綜合征、地塞米松治療新生兒支氣管肺發育不良、氨茶堿治療早產兒呼吸暫停、枸櫞酸咖啡因預防早產兒呼吸暫停等。對于這些未提交申請的超說明書用藥，臨床藥師將跟蹤評價其合理性。

對于已審核通過的超說明書用藥，臨床藥師監測超說明書用藥所致藥品不良反應/事件，繼續關注后續用藥情況。結果，已獲審批的超說明書用藥在用藥過程中未發生新的/嚴重的藥品不良反應/事件。需要說明的是，我院審批通過的超說明書用藥如利伐沙班片超適應證用于治療成人深靜脈血栓形成，目前已經成為國家食品藥品監督管理總局批準的適應證[9]，且該藥此用法已上報院藥事會，從我院的超說明書用藥目錄中剔除。

3 討論

目前，在國內多個學會發布的《超說明書用藥專家共識》[7，10-12]中，均允許超說明書用法的臨床使用，但是學會發布的專家共識是否具備法律效力仍值得商榷。即使超說明書用藥有循證醫學證據，在患者知情同意下使用，但一旦出現醫療糾紛，如何界定仍是棘手問題。但是超說明書用藥行為不可回避，醫療機構必須制訂與醫療行為相適應的超說明書用藥管理規定，規范超說明書用藥行為，加強監測超說明書用藥的不良反應和獲益，減少和避免用藥不當引起的糾紛。

為規范超說明書用藥，目前多家醫院都出臺了院內超說明書用藥的管理規定，如廣東省人民醫院[13]、中國醫科大學附屬第一醫院[14]、北京大學腫瘤醫院[15]等，其中也不乏有醫院采取分級管理的舉措[14-16]。而國外暫未見超說明書分級管理的相關研究。目前國內文獻報道的分級管理都需要先評估超說明書用藥可能給患者帶來傷害的風險程度，再予以不同的管理對策和使用限制。而我院的分級管理辦法與已發表的文獻不同，我院將分級的關卡前移，只需根據超說明書用藥的類型和發生頻率，即可判斷出超說明書用法偏離標準操作的程度及風險高低，從而進入不同的審批程序，可操作性強；而且我院的超說明書分級管理辦法不僅在審批上進行分級，知情同意也采用分級管理，更有利于臨床醫師與患者溝通，切實保護了患者的知情權。

與其他的超說明書用藥管理方法比較，我院的超說明書分級管理具有以下優勢：（1）臨床接納度高，可操作性強；（2）對超說明書用藥進行循證醫學證據的收集和評價，有利于推動臨床合理用藥；（3）醫師、藥師共同參與超說明書用藥管理，提高合理用藥水平；（4）臨床藥師參與超說明書用藥管理，有助于提升臨床藥師的專業水平，更好地掌握專科用藥規律及進展，協助醫師為患者制訂最佳藥物治療方案；（5）藥學部對超說明書用藥進行監測及后續評估，保障用藥安全。

但是我院的超說明書用藥管理也存在一定的局限性，如我院超說明書用藥情況的回顧性調查尚未完成以及通過審批的超說明書用藥知情同意的執行情況欠佳等。針對這些不足，我院擬將已通過審批的超說明書用藥進行回顧性調查，獲取基線數據，并結合循證醫學證據進行分析，以提高我院超說明書用藥水平；醫務科對超說明書用藥的知情同意情況進行抽查，以督促臨床科室在超說明書用藥時進行知情告知。

我院在探索中建立了超說明書用藥的分級管理辦法，依據超說明書用法偏離標準操作的程度、用藥目的及風險等對不同的超說明書用藥情況進行分級審批和管理，對知情同意也進行分級管理。從我院落實執行超說明書用藥分級管理制度的2年來，在一定程度上改善了我院臨床醫師超說明書用藥不規范的現象，對提高醫院合理用藥水平有重要意義。

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Study on the Classification Management of Off-label Drug Use in Our Hospital

WANG Ying，TAN Xiangping，SITU Bing（Dept.of Pharmacy，the Third Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510150，China）

OBJECTIVE：To promote the normative management of clinical off-label drug use.METHODS：The degree of deviation from the drug instructions and the risk degree were comprehensively considered，and the off-label drug use were classified into three different situations for classifying approval and informed consent classifying；situation and effects after classifying were evaluated.RESULTS：The classifying included occasional or small amount off-label use on dosage and drugs solvent（the first），regular off-label use on route or administration（the second）and super-indications drug use with contraindications（the third）.The approval was classified as follows as confirmed with signature by doctor，approved by medical department，approved by pharmaceutical committee and ethics committee accordingly；informed consent classifying were signing informed consent，informing and recording in medical record，informing orally.Off-label drug use approval process was officially initiated from Feb.2014 to Jun. 2016 in our hospital，51 off-label drug use applications from 13 clinical departments were received，with 16 items belonging to the second situation，35 items belonging to the third.Finally 42 applications were approved and 9 were not.No relevant new/serious adverse drug reactions/events occurred in process of the approved off-label drug use.And no off-label drug use not approved was found to continue to be used in our hospital.CONCLUSIONS：Classification management methods for off-label drug use in our hospital have shown high operability，improved the off-label drug use behavior of physicians.

Off-label drug use；Classification management；Approval；Informed consent

R95

A

1001-0408（2017）10-1306-05

2016-06-21

2016-09-20）

（編輯：劉 萍）

廣東省科學技術廳科技發展專項資金項目（No. 2016A020218013）；廣州醫科大學青年科研項目（No.2014A22）

＊主管藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：020-81292702。E-mail：wy8611meng@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥物經濟學。電話：020-81292050。E-mail：843234573@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.03