大型水浴式滅菌器質量風險管理應用

韓晗

【摘 要】 檢查審評過程中，發現有部分大輸液生產企業使用的水浴式滅菌器容積越來越大。國家食品藥品監督管理局藥品認證中心及眾多專家的結論是存在很大風險。但目前很少有人研究其風險性，并對其進行質量風險管理研究。所以以此問題立論展開研究。

【關鍵詞】 大輸液產品 水浴式滅菌器 質量風險管理 FMEA方法

綜述

當前在2010版藥品GMP的檢查審評過程中，發現有部分輸液生產企業使用的水浴式滅菌器容積越來越大，有的甚至已經達到100m3左右。企業未能提供足以控制容積幾倍增大后的風險評估和解決方案，以及完整的驗證數據。類似的現象在全國各地有蔓延的趨勢，若不加以重視，輸液產品工藝中最關鍵的環節，即最終滅菌可能出現無法預計的可變性和風險。因此，國家食品藥品監督管理局藥品認證中心召集各方專家，就應用于輸液最終滅菌的水浴式滅菌器的容積增加形成的風險和解決方案進行了廣泛深入的討論，達成了一些共識。會議一致認為原有的狀況是不符合GMP中質量源于設計的基本原則的。滅菌器的設計和建造是滅菌能力能否保證的關鍵因素，研發過程和測試數據要做大量工作，不僅在工廠里做，而且要到藥品生產企業去做，做產品的適應性和符合性測試，包含挑戰試驗等等。整個構成都應該貫徹QbD質量源于設計的理念，滅菌器的質量首先取決于設計確認。滅菌器容積的變化不是一個簡單放大的過程，它更是一個結構變更，這必須以不增加滅菌不完全風險為原則。

1 質量風險管理

定義：在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。與質量體系相結合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程。

2010版藥品GMP有如下規定：

第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。

第十四條 應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。

第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。

2 大型水浴式滅菌器的質量風險管理

大型水浴式滅菌器的質量風險管理主要針對在在滅菌器工藝驗證期間，我們著重觀察和分析了整個產品滅菌工序，質量控制等方面，推斷并得出結論：對于注射產品生產來說，滅菌過程基本能夠達到所需的無菌置信級別。

考慮滅菌循環屬于過熱滅菌，滅菌前的生物負載基本已經達到無菌置信級別，使用適宜的生物指示劑和溫度傳感器并選擇適當的方法來進行工藝驗證。

對于生產過程的考量主要包括滅菌循環控制，可重復性，監控性，符合性，可接受性。尤其需要考慮一下方面：

控制改進：在驗證前需完成的滅菌循環的溫度和壓力控制的改進是非常重要的，因此這些都是急需完成的物理性工作。

儀器調整：安裝獨立圖表記錄器和額外的設備（額外溫度和壓差）成為投產準備階段花費時間最長的工作。不過，由于這些都不會影響設備的性能，只是一些監控。所以，雖然在FMEA報告中這些都是緊急工作，他們不需要在驗證工作開始前完成。

水的規范測試和定義：獲得一些水質定量數據和水質惡化情況是當務之急。包裝密封性等測試可以增加對于包裝的信任程度。對觀察項有非常多的解決方案，但由于我們對于觀察項定量的數據不是非常多。因此這只是萬里長征第一步。

性能說明：性能問題應該從物理性調整開始，因為物理新調整會影響的設備性能，在FMEA和上訴文字中已有闡述。性能確認也會需要相關的產品，諸如原料等的準備，這在驗證之前應列入工作日程。

3 大型水浴式滅菌器的全面質量風險管理實施措施

對赤峰某大輸液藥企的大型水浴式滅菌器進行全面質量風險管理應用。

根據初次的觀察后提出潛在風險點和解決方案的建議，滅菌器供應商進行了相應的整改和修完善

并就以上情況，擬定風險點，并就風險點進行風險級別大小分析，同時提出具體解決措施方案。并就解決措施對風險點產生的良性影響進行分析。最后輸出FMEA表格。

4 結論與展望

本文研究對象是大輸液滅菌用大容量水浴式滅菌器的質量管理風險控制，2010年發布的新版藥品良好生產規范GMP著重提高了其質量控制要求。這就使得藥品生產環境質量風險管理的應用研究成為當務之急。用于大輸液的水浴式滅菌的體積則越來越大，其風險也越來越大，但目前我國很少有人去通過質量管理風險控制的角度研究其質量和風險水平。

本文系統地引入風險管理理念，將質量風險管理直接應用到大輸液滅菌用大容量水浴式滅菌器的評估中，從而使得產品的無菌性得到有效保障。而如果不應用質量風險管理進行分析和改進，則其存在的風險非常高。這充分了顯示了質量源于設計Quality of design這個理念的正確性。通過風險管理對滅菌工藝的整個流程進行控制能夠有效確保其無菌質量，并為無菌藥品提供良好的質控保障。

本文強調風險管理理念，以確保產品質量源于設計。產品質量首先是設計出來的，其次才是制造出來的。通過本文的風險評估，將質量管理從制造階段進一步提前到設計階段，并將質量控制擴展到滅菌工藝的全過程。

本文提出的探索大輸液滅菌用大容量水浴式滅菌器的質量管理風險控制具有一定的理論意義和工程應用價值。

本文的研究雖然取得了初步的成功，但依然任重道遠，尚有許多有待進一步深入進行的研究工作，這里擇其要者簡要討論如下：

目前質量風險管理的工具很多，各種工具之間互有利弊，本文中應用的是FMEA方法。除此之外，還有HACCP等支持性統計工具。如果對一個工程使用多個風險管理工具的話，也許會得到更多有用的信息，對質量把控能力的提高會更有幫助。

參考文獻

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