拉莫三嗪對重癥顱腦外傷患者急診術后認知功能及癲癇發生影響

韓 晶，陳少軍， 楊春林，夏開來

三峽大學人民醫院神經外科 (宜昌443000)

拉莫三嗪對重癥顱腦外傷患者急診術后認知功能及癲癇發生影響

韓 晶，陳少軍， 楊春林，夏開來

三峽大學人民醫院神經外科 (宜昌443000)

目的：研究拉莫三嗪對重癥顱腦外傷患者急診術后認知功能及癲癇發生影響。方法：選取重癥顱腦外傷患者86例，采用隨機數字法將其分為對照組和觀察組，每組各43例。兩組患者均接受標準大骨瓣開顱減壓手術治療，實施手術前，對照組患者開始口服丙戊酸鈉，觀察組患者開始口服拉莫三嗪，均持續服用1個月。比較兩組患者術后早期癲癇(EPTS)和晚期癲癇(LPTE)發生率，采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評價手術前后的認知功能，同時比較兩組的不良反應差異。結果：兩組的EPTS發生率比較無統計學差異(P>0.05)，觀察組的LPTE發生率(4.65%)明顯低于對照組(18.60%)(χ2=4.07,P=0.04)。觀察組手術后的1個月、3個月及6個月的MMSE評分均明顯高于對照組(P<0.01)，觀察組的總不良反應發生率(13.97%)明顯低于對照組(32.56%)(χ2=4.97,P=0.02)。結論：重癥顱腦外傷患者術前即開始口服拉莫三嗪治療，能明顯降低術后早期和晚期癲癇發生，促進認知功能恢復，且治療安全性高。

重癥顱腦外傷是臨床常見的急重癥，急診手術是其首選治療方法，但術后并發癥風險較高，其中創傷性癲癇(PTE)是最常見的并發癥[1]，發生率高達25.0%。研究顯示[2]，創傷、手術刺激等因素均可引起PTE，造成患者認知功能障礙，嚴重影響術后康復效果。根據PTE發生時間，又可分為EPTS和LPTE[3]，分別指創傷后1周內和1周后的PTE，LPTE常以持續性反復發作，且預后效果差。因此學者提出，重癥顱腦外傷患者術前需預防性使用抗癲癇藥物，減少患者術后PTE發生，改善認知功能。拉莫三嗪和丙戊酸鈉是一線抗癲癇藥物，具有較廣的抗癲癇譜，對于大小發作、肌陣攣性、局限性發作及混合型癲癇均具有較好的治療效果。國內關于兩種藥物在重癥顱腦外傷中對癲癇預防效果還缺乏大樣本隨機比較研究，本研究就對此開展報道，旨在為臨床提供指導。

資料與方法

1 一般資料 研究對象選取我院2014年8月到2016年1月間收治的重癥顱腦外傷患者86例，采用隨機數字法將其分為對照組和觀察組，每組各43例。對照組患者男性24例，女性19例，平均年齡為(43.96±9.44)歲，平均GCS評分為(10.41±2.37)分，其中腦挫傷合并顱內出血14例、合并蛛網膜下腔出血11例、合并硬膜下血腫7例、合并硬膜外血腫5例、開放性顱腦損傷4例、彌漫性軸索損傷2例，受傷原因：車禍傷21例、高處墜傷14例、暴力擊打傷8例。觀察組患者男性23例，女性20例，平均年齡為(44.15±9.50)歲，平均GCS評分為(10.36±2.42)分，其中腦挫傷合并顱內出血15例、合并蛛網膜下腔出血10例、合并硬膜下血腫7例、合并硬膜外血腫4例、開放性顱腦損傷4例、彌漫性軸索損傷3例，受傷原因：車禍傷22例、高處墜傷12例、暴力擊打傷9例。兩組患者在性別、年齡、GCS評分、損傷類型及原因比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。且本研究經院內倫理委員會審核批準。

2 方 法 兩組患者均在受傷后7d內接受抗癲癇藥物治療，對于嚴重意識障礙患者可經鼻飼給藥。對照組患者采用口服丙戊酸鈉(北京賽而生物藥業有限公司,H11020183,0.2g)治療，每次劑量按患者體重計算：5 mg/kg，1次/d。觀察組患者口服拉莫三嗪(湖南三金制藥有限責任公司,H20050596,25 mg)治療，初始劑量為25 mg/d，2～3次/d，服用一周后，按25 mg/周劑量遞增，維持最大劑量100 mg/d。兩組患者均連續治療1個月，治療過程中定期檢查患者肝功能、血常規、電解質情況，如出現嚴重不良反應需及時停止用藥。采用MMSE對兩組患者術前術后認知功能進行測評，同時進行腦電圖監測。

3 觀察指標及方法 所有患者術后均隨訪6個月:①分別記錄兩組患者的EPTS和LPTE發生率；②比較兩組患者手術前、術后1月、術后3個月及術后6個月的認知功能，采用MMSE進行評價，總分為30分；③比較兩組患者的皮疹、嗜睡、疲勞、頭痛頭暈、肝損傷及體質增加等不良反應發生率。

4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗。計數資料以率(例，%)表示，用χ2檢驗，P<0.05評價為差異具有顯著性。

結 果

1 兩組患者的EPTS和LPTE發生率比較 觀察組的EPTS發生率為6.98%與對照組的11.63%比較無統計學差異(P>0.05)；觀察組的LPTE發生率為4.65%明顯低于對照組的18.60%(χ2=4.07,P=0.04)。

2 兩組患者手術前后的MMSE評分比較 兩組患者手術前的MMSE評分比較無明顯差異(P>0.05)，觀察組患者術后的1個月、3個月及6個月的MMSE評分均明顯高于對照組(P<0.01)， 見表1。

表1 兩組患者手術前后的MMSE評分比較(分)

注： 與對照組比較，*P<0.05

3 兩組患者的不良反應發生率比較 觀察組患者的不良反應總發生率為13.97%，明顯低于對照組的32.56%(χ2=4.97,P=0.02)，見表2。

表2 兩組患者的不良反應發生率比較[例(%)]

注： 與對照組比較，*P<0.05

討 論

PTE是重癥顱腦外傷術后最常見的并發癥，具有突發性、反復性及難治性特點[4]，可加劇腦組織水腫，甚至造成腦內出血，加重腦組織功能損傷，因此預防重癥顱腦外傷早期癲癇意義重大。

研究證實，早期使用抗癲癇藥物能明顯降低EPTS發生[5]，但目前抗癲癇藥物種類眾多，且存在選擇爭議。拉莫三嗪和丙戊酸鈉是主要的一線抗癲癇藥物，其中拉莫三嗪屬于苯基三嗪類化合物，具有對IIa型的鈉通道和神經元高頻率放電與去極化等過程的雙重藥效機制，穩定神經元鈉通道及其膜電極，從而減少神經元異常發電發生[6]。且能降低谷氨酸、天門冬氨酸等興奮性神經遞質病理性釋放，和抑制鈣離子通道，實現對癲癇預防和治療[7]。同時拉莫三嗪口服生物利用度高、體內半衰期常且對肝腎和認知功能基本無影響，具有廣泛的適用度。丙戊酸鈉則屬于非鎮靜性廣譜抗癲癇藥，口服吸收迅速且易透過血腦屏障[8]。能有效抑制丁醛酸脫氫酶與r氨基丁酸轉化酶，促進谷氨酸脫氫酶、鈍化丁醛酸脫氫酶與γ-氨基丁酸(GABA)轉化酶之間的調節作用，提高突觸后GABA通道的親和力，最終降低興奮性神經遞質的釋放，達到抗癲癇效果。本研究結果顯示，兩組患者的EPTS發生率均明顯低于目前文獻報道，證實兩種藥物均能有效預防EPTS，但觀察組的LPTE明顯低于對照組，表明拉莫三嗪預防癲癇效果更佳。可能與拉莫三嗪的雙重作用機制，對神經元細胞有較高的保護效果有關。同時發現觀察組在術后各時間的MMSE評分均明顯高于對照組，與拉莫三嗪對糖原合成GSK23P的抑制作用，減少神經元細胞凋亡，促進術后認知功能恢復有關。并能更好抑制腦神經元癲癇樣發電，減少對認識功能損傷[9]。且觀察組的不良反應發生率更低，表明拉莫三嗪的治療安全性更高。

綜上所述，重癥顱腦外傷患者術前即開始口服拉莫三嗪治療，能明顯降低術后早期和晚期癲癇發生，促進認知功能恢復，且治療安全性高。

[1] 漆松濤, 邱炳輝, 歐陽輝,等. 創傷性癲癇的臨床特征及外科治療[J]. 南方醫科大學學報, 2004, 24(4):472-474.

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[8] 何 俊, 李 佳, 胡 艷,等. 百樂眠聯合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效分析及對炎性標記物與抗氧化功能的影響[J]. 陜西中醫, 2016, 37(12):27-29.

[9] 韓歡歡, 于 燕, 孫光春. 拉莫三嗪藥動學及其神經保護作用的臨床應用研究[J]. 世界臨床藥物, 2015,10(4):280-283.

(收稿：2016-11-18)

Lamotrigine on severe craniocerebral trauma after operation in emergency patients with cognitive function and the effect of epilepsy

Han Jing,Chen Shaojun,Yang Chunlin,et al.

Department of Neurosurgery, People 's Hospital of Three Gorges University(Yichang 443000)

Objective:To study effects of lamotrigine on cognitive function in epilepsy surgery and severe traumatic brain injury.Methods:The subjects were 86 patients with severe craniocerebral trauma, randomly divided into control group and observation group, 43 cases in each group. Two groups of patients accept the standard large craniotomy surgery, before surgery,the control group were given valproate, observation group patients oral lamotrigine,compared the incidence of EPTS and LPTE and cognitive function scores between the two groups,and compared the adverse reactions.Results:The incidence of the observation group LPTE (4.65%) was significantly lower than control group (18.60%) (χ2=4.07,P=0.04).Observation group after surgery 1 months, 3 months and 6 months of the MMSE scores were significantly higher than those in control group (P<0.01), the incidence of adverse reactions in the observation group (13.97%) was significantly lower than that in control group(32.56%)(χ2=4.97,P=0.02). Conclusion: Started oral lamotrigine in the treatment of severe craniocerebral trauma patients before operation, can significantly reduce the occurrence of early and late postoperative seizures, promote the recovery of cognitive function, and treatment of high safety.

Craniocerebral Trauma Cognition Disorders Epilepsy @Lamotrigine

顱腦損傷 認知障礙 癲癇 @拉莫三嗪

R651.1

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.04.041