重癥急性胰腺炎血液高凝狀態的診斷和治療

劉凱軍 陳東風

·專家論壇·

重癥急性胰腺炎血液高凝狀態的診斷和治療

劉凱軍 陳東風

重癥急性胰腺炎(SAP)病情危重，死亡率高達10%～20%，是消化內科常見的危急重癥[1]。急性胰腺炎(AP)是由胰酶激活后引起胰腺組織自身消化所致的急性化學性炎癥[2]，在治療過程中常伴隨多種并發癥的出現，包括全身并發癥與局部并發癥[3]。SAP進展過程中的血液高凝狀態(hypercoagulable state)在臨床上較為常見，但未引起足夠重視。SAP凝血系統的激活可導致彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的發生，進而可能引起局部或全身多器官功能衰竭。2014年《急性胰腺炎診治指南》以及2015年《中國急性胰腺炎多學科(MDT)診治共識意見(草案)》中也未對SAP引起的血液高凝狀態進行充分的闡述[4-5]。本文結合國內外文獻及筆者臨床實踐，對SAP血液高凝狀態進行闡述，以提高對該并發癥的預防和治療。

一、SAP血液高凝狀態的發生機制

1．凝血的基本過程：機體凝血和抗凝血系統保持著動態平衡，維持著體內穩定的血液循環。完整的血管壁結構和功能，有效的血小板質量和數量，正常的凝血因子活性是維持機體正常凝血功能的基礎。 凝血過程通常分為3個環節：(1)形成凝血酶原激活物，包括內源性凝血途徑和外源性凝血途徑；(2)凝血酶原在凝血酶原激活物作用下向凝血酶轉化；(3)纖維蛋白原在凝血酶作用下向纖維蛋白單體轉化。當纖維蛋白單體形成以后，可相互交織形成纖維蛋白多聚體，進而形成血凝塊，迅速完成凝血過程。血液凝固整個過程包括一系列酶促生化反應，呈瀑布效應。凝血反應一旦促發，便會迅速級聯進行，以確保在較短時間內完成凝血及止血。

2．SAP血液高凝的發生機制：在美國，每年約有27.5萬人因AP入院，比10年前至少增加10%。由于全球范圍內肥胖和膽結石的發病率逐年增高，AP的發病率，包括兒童的發病率也在逐年升高[6-7]。目前我國尚缺乏SAP發病率大規模統計數據。SAP，尤其是壞死出血性SAP多伴有血液高凝狀態的發生，但目前全球范圍內SAP血液高凝狀態的發生率尚缺乏可靠的統計數據。SAP 時發生血液高凝狀態的原因是多方面的,包括血管內皮損傷、內源性以及外源性凝血途徑的激活、血液高度濃縮狀態等等。(1)血管內皮損傷：SAP可激活炎癥因子，導致全身炎癥反應，進而引起血管內皮損傷。血管壁壞死、白細胞浸潤、局部出血、血管內微血栓形成也在SAP進展期出現，進而加重血管內皮損傷，激活內源性與外源性凝血途徑[8]。動物實驗結果表明，急性壞死性胰腺炎(ANP)可導致全身大血管及微血管的炎癥反應[9]，微循環的改變可激活白細胞，增加白細胞與內皮細胞的相互作用[10]。AP發病1 h白細胞的黏附作用即會增加，且隨著疾病的進展，更加顯著[11]，最后激活的白細胞會形成細胞團狀斑塊，部分阻塞小靜脈[12]，因此白細胞的過度激活可能是SAP所致內皮損傷的重要原因。SAP所致血管內皮損傷另一個重要特征是毛細血管通透性增加[13]。激活的胰酶，如胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A2，以及激活的中性粒細胞會增加胰腺本身以及全身的毛細血管通透性[9]，可以引起全身血液動力學改變，增加液體滲出，出現胸腔、腹腔乃至心包腔積液等，進一步加重血液高凝狀態。(2)血液高度濃縮狀態：SAP會引起胰腺周圍及組織間隙的大量滲出，導致血液處于高度濃縮狀態。SAP患者的纖維蛋白原與D-二聚體水平常常較高。由于血液濃縮，血小板水平也常常較高。在高黏度狀態下，血小板高度黏附和聚集，如果纖溶功能同時下降，血液會出現高凝狀態, 易形成微血栓，導致局部微循環障礙，繼而出現DIC[14]。因此，SAP患者伴隨大量液體滲出時應盡量充分地容量復蘇，更應重視糾正凝血功能紊亂。

(陳東風，第三軍醫大學大坪醫院消化內科及消化內鏡中心主任，教授，主任醫師，醫學博士，博士研究生導師。現任中華醫學會消化病分會常委、全軍消化內科專委會副主任委員、中華醫學會消化病分會消化整合醫學學組副組長、中華醫學會肝病分會酒精肝與脂肪肝學組委員、中國醫師協會消化病分會委員。任《中華肝臟病雜志》、《中華消化雜志》、《中華胰腺病雜志》等10家雜志編委，主編《診斷學》、《野戰內科急救學》、《消化系統疑難病例診治思維》三部專著。研究領域主要為消化系統腫瘤、慢性肝病的基礎研究與臨床診治、干細胞的分化調控及炎癥性腸病等。近5年來在核心期刊上以第一作者及通訊作者發表論文120余篇，其中SCI論文17篇。共獲得國家自然科學基金及國家科技部國家支撐計劃等課題共10項。獲全軍育才“銀獎”，第三軍醫大學“教學明星”。)

二、SAP血液高凝狀態的臨床表現

1．靜脈血栓形成的臨床表現：靜脈血栓形成是SAP所致高凝狀態常見的并發癥。SAP患者臥床時間長，下床活動受限，下肢靜脈回流壓力降低，加之血液呈高凝狀態等因素，靜脈極易形成血栓。此外，全身炎癥反應導致的血管內皮損傷可促使血小板性血栓形成。靜脈血栓形成最常見的部位為左下肢髂外靜脈、股靜脈、腘靜脈等，其次為脾靜脈等。下肢靜脈血栓形成時全身癥狀可不明顯，但常出現下肢脹痛，壓迫腓腸肌或足背屈時，下肢肌肉疼痛加重，常常出現下肢水腫，特別是發生不對稱性下肢水腫時強烈提示下肢靜脈血栓形成。此外，患肢會出現皮膚發紺，淺靜脈擴張以及不同程度的水腫，大腿內側常可出現自發性疼痛和明顯壓痛。

SAP靜脈血栓形成還可發生在肺、腦、脾等多個器官。深靜脈血栓脫落進入肺可引起肺栓塞，危及生命。患者會出現呼吸困難、胸痛、暈厥和(或)咯血等癥狀。血栓發生在腦部可引起腦卒中等不良事件。

脾靜脈也是SAP靜脈血栓常常發生的部位，會引起左側門脈高壓癥，出現相應的臨床表現[15-16]。SAP的脾靜脈血栓形成在臨床上不易發現，由于其具有獨特的臨床表現及較嚴重的后果，值得臨床醫師高度重視。在解剖學上，脾靜脈與腸系膜下靜脈匯合后再與腸系膜上靜脈匯合成門靜脈。SAP時由于胰腺的炎癥壞死，特別是胰腺體尾部的炎癥壞死時，在激活的胰酶及炎性遞質的直接損傷下緊貼胰腺下緣走行的脾靜脈特別容易發生脾靜脈內皮損傷乃至脾靜脈透壁性炎癥，加之胰腺周圍集聚的壞死物壓迫等因素，常可出現脾靜脈狹窄及血栓形成[16]。據Butler等[15]的Meta分析報道，脾靜脈血栓形成的平均發生率為14.1%，在AP患者中的發病率為22.6%，在慢性胰腺炎患者中的發病率為12.4%。脾靜脈血栓形成后對機體最重要的影響是干擾脾靜脈血液回流，機體從而開放胃短靜脈，然后經胃底及胃冠狀靜脈回流至門靜脈，這樣便可以發生孤立性胃底靜脈曲張，出現嘔血、黑便，極易與肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血相混淆。此型門脈高壓又被稱為胰源性門脈高壓或區域性門脈高壓及左側門脈高壓。這是SAP高凝狀態所致靜脈血栓形成中極易忽略和混淆的臨床綜合癥，值得高度重視。臨床醫師應該早期發現SAP時脾靜脈血栓形成的征象，盡早處理，防止其進展為脾靜脈完全阻塞而發生以孤立性胃底靜脈曲張為特征的區域性門脈高壓。

2．動脈栓塞的臨床表現：SAP所致的動脈栓塞較為少見，目前國內外文獻僅有1例報道[17]。我科近期收治了1例SAP所致動脈栓塞，指端發生壞疽，最終導致截肢的病例。動脈栓塞臨床表現包括：(1)麻木及感覺減退，患肢遠端常出現襪套樣感覺缺失，近端則常存在感覺減退，再近端可發生感覺過敏，動脈栓塞平面高于感覺減退區平面；(2)運動障礙，患肢常有肌力減退及不同程度的手足下垂，當出現肌肉壞死而表現出運動功能完全喪失時，表明患肢出現不可逆轉的改變；(3)疼痛，患者因缺血，常會出現疼痛，運動時加劇；(4)動脈搏動減弱或消失，動脈栓塞會導致栓塞平面遠側的動脈搏動明顯減弱或消失；(5)蒼白或發紺，肢體遠端皮膚可出現蒼白，嚴重缺血時可出現發紺，甚至發展為壞疽。

三、SAP血液高凝狀態的診斷

1．臨床表現：SAP血液高凝狀態患者多無癥狀，當靜脈血栓形成或動脈栓塞發生后，會出現相應的臨床表現。靜脈血栓多發生在下肢靜脈，可出現下肢水腫、肌肉疼痛等癥狀。若靜脈栓子脫落形成肺栓塞，可出現呼吸困難、胸痛、咯血等癥狀。動脈栓塞不常見，常表現為肢端發紺，甚至壞疽發生。

2．血清學指標：(1)D-二聚體的監測：D-二聚體可以特異性地反映凝血及繼發性纖溶激活。D-二聚體升高表明血管內有纖維溶解，可反映血栓的形成。 對SAP患者，應常規監測D-二聚體及凝血功能來判斷是否發生血液高凝狀態。如部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)縮短，應考慮血液高凝狀態的發生。(2)使用血塊凝集與溶解實驗(clot formation and lysis assay，CloFAL)可早期檢測SAP血液高凝狀態，雖然證實其有效性，但目前未得到推廣[18]。(3)血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)可以反映凝血全過程以及纖維蛋白形成的動力學變化， r值及K值明顯減少，而ma值及mε值增大表明血液呈高凝狀態。此外，TEG還可以作為抗血栓治療的動態監測指標。

3．超聲檢查：超聲檢查在靜脈血栓的診斷上靈敏度、準確性均較高，有獨特優勢，可作為首選方法。此外，對于深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)患者應進行多次超聲檢查，監測血栓的變化。在超聲檢查前根據SAP患者發生DVT的可能性分為高、中、低度。對于低度可能的患者，若連續兩次超聲檢查結果均為陰性，可排除。建議行CT或MRI血管成像及血管造影等影像學檢查對高、中度可能的患者予以確定。

4．CTA及MRA：CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)對血管病變的診斷有較高的準確性，并且可同時檢查多個部位的深靜脈情況，如腦部、腹部、盆腔和下肢。對于超聲檢查未發現栓塞但是高風險患者可采用CTA進行檢查。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA )能準確顯示髂、股、腘靜脈血栓，但不能滿意地顯示小腿靜脈血栓。在腦部血栓的診斷上，有較大優勢。

四、SAP血液高凝狀態的預防和治療

1．預防：SAP血液高凝狀態應當在SAP治療過程中引起重視，早期應監測D-二聚體與凝血功能，一旦D-二聚體呈持續上升趨勢，在充分評估血栓形成的風險后應當進行早期抗凝，以防止動靜脈血栓形成。如未早期發現和預防而出現深靜脈血栓后，可依據2016年1月美國胸科醫師學會(ACCP)發布的第10版《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南》以及2013年中華醫學會外科學分會血管外科學組修訂的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》進行預防和治療[19-20]。

2．抗凝治療：抗凝治療是SAP血液高凝狀態的主要方法。抗凝藥物可有效抑制血栓形成。當血栓形成后，抗凝治療可在血栓自溶和管腔再通上發揮有效作用，并可降低肺栓塞發生率和病死率。然而單純抗凝無法完全有效消除血栓。根據第10版《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南》以及《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》推薦，可應用以下藥物治療。(1)肝素：普通肝素一般采用靜脈持續給藥，但引起出血等不良反應較多，因此，在使用時必須密切監測凝血功能及出血傾向。指南推薦的起始劑量為靜脈注射80～100 U/kg體重，而后靜脈泵入10～20 U/kg體重。使用過程中應監測APTT結果，根據APTT每4～6 h再做調整，使其維持在正常值的1.5～2.5倍。除出血風險外，血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)也是普通肝素使用中發生的常見并發癥，因此，在使用的3 d后應監測血小板計數[20]。低分子肝素目前被廣泛使用，其引起出血、HIT 等并發癥的發生率均低于普通肝素。根據指南推薦，皮下注射，每次100 U/kg體重，1 次/2 h。對于腎功能不全者應當慎用[20]。(2)維生素K拮抗劑：維生素K拮抗劑(如華法林)長期使用時需監測凝血功能的國際標準化比值(international normalized ratio, INR)進行效果評估。該藥物個體差異較大，治療劑量范圍相對較窄。首日常規治療可聯合低分子肝素或普通肝素使用，指南推薦劑量為2.5～6.0 mg/d，2～3 d后需監測INR[20]。(3)直接Ⅱ a 因子抑制劑：直接Ⅱ a 因子抑制劑(如阿加曲班)可進入血栓內部，因此對于血栓內部凝血酶的抑制效果強于普通肝素。與普通肝素比較，對存在HIT風險或者已經發生HIT的患者更加適合。(4)間接Xa因子抑制劑：間接Xa因子抑制劑(如磺達肝葵鈉)對腎功能影響較低分子肝素小，皮下注射給藥，且無需監測凝血象[20]。(5)直接Xa因子抑制劑：直接Xa因子抑制劑(如利伐沙班)服用更加方便，安全。對于急性DVT，其單藥治療的效果與標準治療(維生素K拮抗劑與低分子肝素合用)相當。

對于SAP患者發生急性期DVT，低分子肝素或普通肝素聯合維生素K 拮抗劑仍然是常規治療方案。當INR達標且維持24 h后可停止使用低分子肝素或普通肝素。直接(或間接)Xa因子抑制劑也可以選用。對于SAP高度懷疑DVT者，如無禁忌證可先行常規抗凝治療，而后再根據確診結果決定是否繼續抗凝。SAP伴有嚴重腎功能不全的患者建議使用普通肝素[20]。

3．溶栓治療：包括導管接觸性溶栓和系統溶栓。溶栓藥物常使用尿激酶和重組鏈激酶，常見的不良反應是出血。為防止溶栓過程中的出血，須監測血漿纖維蛋白原和凝血酶時間[20]。

4．手術取栓：可迅速解除血管阻塞，是清除血栓最直接有效的方法。對于髂靜脈血栓，常經股靜脈用Fogarty導管取栓。對于股腘靜脈血栓，常用順行取栓或擠壓驅栓清除[20]。

5．DVT合并髂靜脈狹窄或閉塞的處理：在DVT的發病過程中髂靜脈狹窄或閉塞是重要危險因素，因此在導管溶栓或手術取栓后，進行髂靜脈狹窄或閉塞矯正可以有效提高靜脈通暢率，減少肺動脈栓塞綜合癥的發生[20]。

6．下腔靜脈濾器植入：為減少肺栓塞的發生，下腔靜脈濾器常被使用，但長期置入可引起多種并發癥，如深靜脈血栓復發和下腔靜脈阻塞。指南中認為對于DVT患者不推薦常規使用下腔靜脈濾器。當抗凝治療存在嚴重并發癥如出血、HIT等患者，推薦使用下腔靜脈濾器以防止肺動脈栓塞。對于SAP患者推薦適應證為存在于下肢靜脈內的漂浮血栓及急性DVT，擬行導管溶栓或手術取栓等可能發生肺栓塞風險的情況[20]。

五、展望

血液高凝狀態是SAP病理生理過程中的重要環節，與SAP的發生和發展密切相關。目前在國際國內指南中對其闡述不多，尚缺乏規范化防治的臨床路徑，且臨床醫師的重視度不夠，對其進行深入的臨床研究十分必要。

[1] Maheshwari R, Subramanian RM. Severe acute pancreatitis and necrotizing Pancreatitis [J]. Crit Care Clin, 2016, 32(2): 279-290. DOI: 10.1016/j.ccc.2015.12.006.

[2] Forsmark CE, Swaroop Vege S, Wilcox CM. Acute Pancreatitis [J]. N Engl J Med, 2016,375(20):1972-1981.

[3] Eguchi T, Tsuji Y, Yamashita H, et al. Efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin in preventing walled-off necrosis in severe acute pancreatitis patients [J]. Pancreatology, 2015, 15(5): 485-490.

[4] 中華醫學會外科學分會胰腺外科學組. 急性胰腺炎診治指南(2014)[J]. 中華肝膽外科雜志,2015,35 (1):1-4.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2015.01.001.

[5] 中國醫師協會胰腺病學專業委員會. 中國急性胰腺炎多學科(MDT)診治共識意見(草案) [J]. 中華胰腺病雜志, 2015, 15(4):217-224.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.001.

[6] Spanier B, Bruno MJ, Dijkgraaf MG. Incidence and mortality of acute and chronic pancreatitis in the Netherlands: a nationwide record-linked cohort study for the years 1995-2005 [J]. World J Gastroenterol, 2013,19(20): 3018-3026.DOI: 10.3748/wjg.v19.i20.3018.

[7] Hazra N, Gulliford M. Evaluating pancreatitis in primary care: a population-based cohort study [J]. Br J Gen Pract, 2014,64(622): e295-301.

[8] Pitkaranta P, Kivisaari L, Nordling S, et al. Vascular changes of pancreatic ducts and vessels in acute necrotizing, and in chronic pancreatitis in humans [J]. Int J Pancreatol, 1991, 8(1):13-22.

[9] Anderson MC, Schoenfeld FB, Iams WB, et al. Circulatory changes in acute pancreatitis [J]. Surg Clin North Am, 1967, 47(1): 127-140.

[10] Eibl G, Buhr HJ, Foitzik T. Therapy of microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: what mediators should we block?[J]. Intensive Care Med, 2002, 28(2): 139-146.

[11] Chen HM, Sunamura M, Shibuya K, et al. Early microcirculatory derangement in mild and severe pancreatitis models in mice [J]. Surg Today, 2001,31(7): 634-642.

[12] Kusterer K, Poschmann T, Friedemann A, et al. Arterial constriction, ischemia-reperfusion, and leukocyte adherence in acute pancreatitis [J]. Am J Physiol, 1993, 265(1pt1):G165-G171.

[13] Foitzik T, Eibl G, Hotz B, et al. Persistent multiple organ microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: experimental findings and clinical implications [J]. Dig Dis Sci, 2002, 47(1):130-138.

[14] Cuthbertson CM, Christophi C. Disturbances of the microcirculation in acute pancreatitis [J]. Br J Surg, 2006, 93(5): 518-530.

[15] Butler J, Eckert GJ, Zyromski NJ, et al. Natural history of pancreatitis-induced splenic vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis of its incidence and rate of gastrointestinal bleeding [J]. HPB (Oxford), 2011, 13(12): 839-845. DOI: 10.1111/j.1477-2574.2011.00375.x.

[16] Gonzelez HJ, Sahay SJ, Samadi B, et al. Splanchnic vein thrombosis in severe acute pancreatitis: a 2-year, single-institution experience [J]. HPB (Oxford), 2011,13(12): 860-864.DOI: 10.1111/j.1477-2574.2011.00392.x.

[17] Liao CY, Huang SC, Lin CH, et al. Successful resolution of symmetrical peripheral gangrene after severe acute pancreatitis: a case report [J]. J Med Case Rep, 2015, 9:213.DOI: 10.1186/s13256-015-0688-3.

[18] Zhu R, Wei S, Wu C, et al. Utility of clot formation and lysis assay to monitor global coagulation state of patients with severe acute pancreatitis [J]. Dig Dis Sci, 2012, 57(5): 1399-1403.DOI: 10.1007/s10620-012-2034-6.

[19] Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report [J]. Chest, 2016, 149(2): 315-352.DOI: 10.1016/j.chest.2015.11.026.

[20] 中華醫學會外科學分會血管外科學組. 深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)[J]. 中國血管外科雜志(電子版)，2013, 5(1): 23-26. DOI：10.3969/j.issn.1674-7429.2013.01.009.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.001

400042 重慶，第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所消化內科

陳東風，Email: chendf1981@126.com

2017-01-16)