復發性急性胰腺炎的臨床特征分析

張菂 劉亞萍 張昊 畢雅維 王丹 郭洪雷 曾祥鵬 王騰 辛磊 胡良皞 徐茂錦 李兆申

·論著·

復發性急性胰腺炎的臨床特征分析

張菂 劉亞萍 張昊 畢雅維 王丹 郭洪雷 曾祥鵬 王騰 辛磊 胡良皞 徐茂錦 李兆申

目的 探討復發性急性胰腺炎(RAP)的臨床特征。方法 收集和隨訪2016年1月至2016年7月間第二軍醫大學長海醫院收治的RAP患者臨床資料，并1∶1比例匹配慢性胰腺炎(CP)患者作為對照，建立前瞻性隊列研究，分析比較兩者臨床特征的聯系與差異。采用Kaplan-Meier法分析RAP從首次發病進展為CP的累計發病率。結果 100例RAP和100例CP患者中男性發病率分別為69.0%、60.4%(P=0.235)；平均發病年齡為38、21歲；青少年占比為12%、39%(P<0.001)；糖尿病發生率為49.5%、9.0%(P<0.001)；脂肪瀉發生率為46.6%、19.0%(P<0.001)。RAP進展為CP的1、3、5年累積發病率分別為2.0%、4.6%、12.4%。結論 RAP和CP均為男性發病率高于女性。與CP比較，RAP的首次發病年齡更晚，青少年發病率低，糖尿病和脂肪瀉并發率低。

胰腺炎，慢性； 復發性急性胰腺炎； 疾病特征

Fund program：National Natural Science Foundation of China[81422010(ZL), 81100316(LHH), 81470883(LHH), 81300355(LX)]；Shanghai Chenguang Program[12CG40(LHH)]； Shanghai Youth Rising-Star Program[17QA1405500(LHH)]； Shanghai Outstanding Youth Doctor Training Program[AB83030002015034(LHH)]； Shanghai Youth Top-notch Talent Program[HZW2016FZ67(LHH)]

急性胰腺炎(AP)是常見的炎癥性疾病，其典型的病理改變是胰腺的水腫和滲出[1]。這種改變往往是可逆的，當AP痊愈后，患者可恢復正常狀態，甚至不再發作。復發性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)是AP的一種特殊類型，AP反復發作是其最常見的臨床表現，復發率高達10%～30%[2-4]。RAP的診斷應該滿足1年中至少2次間隔3個月的獨立的AP發作，每次AP發作經治療后癥狀能夠明顯改善或痊愈。現有的研究對RAP臨床特征的認識較少，導致與慢性胰腺炎(CP)的鑒別比較困難。臨床上部分RAP患者的主要表現僅僅是AP的反復發作，未達到CP的診斷標準(胰腺無影像學改變、內外分泌功能正常)，但這部分患者經過長期隨訪后也可能進展為CP。前期有研究認為，RAP和CP之間有著極為緊密的聯系[5-7]。CP的主要臨床表現也是反復發作的腹痛，并隨著疾病的進展胰腺內、外分泌功能損害的癥狀愈發凸顯[8]。RAP和CP的早期臨床癥狀十分相似，表現為它們的誘發因素相似、腹痛反復發作、發作類型多為輕癥急性胰腺炎(MAP)，兩者的診斷十分容易混淆[6-7]。為了能夠更好地描述RAP的臨床特征，本研究以CP患者作為對照，分析比較兩者的臨床資料特征。

資料和方法

一、研究對象

收集2016年1月至2016年9月間第二軍醫大學長海醫院收治的RAP患者臨床資料，并按1∶1比例匹配CP患者作為對照，采用隊列研究方法對采集到的數據進行前瞻-回顧性分析。CP診斷參照亞太標準[11]。AP診斷參照亞特蘭大標準[12-13]。RAP診斷標準包括患者1年中至少反復2次獨立的AP發作，發作時間間隔至少3個月；影像學檢查排除胰腺結構改變(包括胰管擴張、胰腺纖維化、胰腺鈣化或結石等)[14-16]。病例入選標準：(1)符合RAP和CP診斷標準；(2)臨床信息完整；(3)首次在長海醫院就診的病例。排除標準：(1)臨床資料不全或失訪患者；(2)隨訪期間發生癌變患者；(3)既往有胰腺手術史。

二、方法

采集患者的基本信息，包括姓名、性別、出生日期、電話、身高、體重、吸煙史、飲酒史、家族史、手術史、用藥史等。采集疾病相關信息，包括：(1)發病年齡，是否為青少年(≤18歲)患者；(2)飲酒量，分為輕度(<20 g/d)、中度(20～80 g/d)、過度(>80 g/d)3級；(3)病程中有無接受胰腺或膽道手術治療；(4)病程中是否曾確診有糖尿病、脂肪瀉、胰腺假性囊腫等；(5)基本檢查內容，包括肝腎功能、血脂全套、血IgG4及影像學檢查(腹部B超、胰腺增強CT、MRCP、胰腺EUS)，其中三酰甘油(TG)分為正常血脂及低度(<5.2 mmol/L)、中度(5.2～11.2 mmol/L)、重度(>11.2 mmol/L)升高4級；(6)CP確診的時間；(7)并發癥發生時間；(8)營養因素；(9)自身免疫因素等。對就診后3個月內再次復發的、發作頻率>4次/年的RAP患者，收入院行ERCP。

三、統計學分析

結 果

一、一般資料

門診共收治106例RAP患者，其中4例因各種原因未能完成基本臨床檢查而失訪，1例因胰腺占位轉外科治療，1例因胰尾腫瘤術后發作胰腺炎而被剔除，最終納入100例患者。其中男性69例，女性31例，平均年齡(44±14)歲。

二、RAP與CP患者基本情況比較

同期匹配了100例CP患者作為對照組，其中男性61例，女性39例，平均年齡(55±12)歲。兩組患者的性別比、SAP發生例數、并發假性囊腫例數、飲酒情況差異無統計學意義，但RAP組患者發病前BMI、首發年齡、吸煙例數均顯著高于CP組，而AP發作頻率、青少年患者例數、并發糖尿病及脂肪性例數顯著低于CP組，差異均有統計學意義(P值均<0.05，表1)。

所有RAP患者隨訪至2017年1月31日，平均隨訪時間為(8.0±2.6)個月。在隨訪過程中，有20例RAP患者接受了ERCP介入手術，盡管所有患者影像學檢查都未見胰腺實質及胰管改變，但有13例通過ERCP診斷為CP。從RAP首次發病至CP確診時間為止，1年內確診為CP的有2例，累積發病率2%；3年內確診為CP累積4例，累積發病率為4.6%；5年內累積確診為CP 8例，累積發病率為12.4%(圖1)。

表1 RAP組與CP組臨床特征的比較

以性別分層，女性RAP(31例)1年內無1例進展為CP，3年內確診1例，累積發病率3.3%，5年內累積確診2例，累積發病率9.4%；男性RAP(69例)1年內確診為CP 2例，累積發病率2.9%，3年內累積確診3例，累積發病率5.0%，5年累積確診6例，累積發病率14.3%。男女性別間的累積發病率的差異無統計學意義(P=0.871，圖2)。

以血TG水平分層，TG<1.8 mmol/L組(62例)1年內確診CP 1例，累積發病率1.6%，3年內累積確診3例，累積發病率為5.9%，5年內累積確診6例，累積發病率為15.2%；1.8 mmol/L11.2 mmol/L組(9例)無確診為CP病例。不同TG水平RAP患者的CP累積發病率的差異無統計學意義(P=0.364，圖3)。

討 論

隨著生活水平的改善和診斷水平的提高，RAP的臨床發病率也越來越高。RAP的病理改變主要是胰腺的水腫和滲出，不伴有纖維化等不可逆損傷[17]，因此，對胰腺功能的影響并不嚴重。本研究結果顯示SAP發生率為8%，低于文獻報道的14%[3，18]，考慮原因和樣本量較小有關。特發性RAP(idiopathic RAP, IRAP)所占比例較高的原因可能是三級甲等醫院收治病種更多集中在難以診治的特發病例上。本研究隨訪期間有13例患者確診為CP，5年累積發生率達12.4%，確診手段是通過ERCP發現陰性結石，這提示著RAP向CP進展是可能的。臨床上遇到部分CP患者，早期無胰腺實質及胰管損傷，僅僅以AP反復發作作為臨床表現，

圖1 RAP患者的CP累積發生率 圖2 不同性別的CP累積發生率 圖3 不同血脂水平的CP累積發生率

其診斷更加依賴于ERCP檢查，對這類患者進行內鏡干預的時機也許應該提前。鑒于RAP較早的發病年齡和兒童多受累及的情況，將RAP和CP統籌對待，制定早期內鏡干預策略，應該會改善患者的預后和生活質量。

傳統觀點認為，RAP病程遷延進展為CP是普遍現象[19]，但也有研究認為這種轉歸并不很常見[20]。RAP反復發作的急性炎癥可引起胰腺細胞凋亡，隨之造成的損傷-修復作用會引起胰腺纖維化、假性囊腫形成，似乎會增加CP發生的風險[21]。在家族性胰腺炎中，基因檢測結果提示RAP與CP是延續進展的結果[22-24]，但在散發人群中，這樣的證據并不充分。

本研究結果顯示，CP的首次起病年齡比RAP早，可能是由于早期就發生腺泡細胞的纖維化改變，加速了癥狀出現的時間，從側面反映兩者對胰腺的損害是不同步的。此外，糖尿病和脂肪瀉是兩個直接反映胰腺功能損害的重要癥狀，本結果提示，CP患者的胰腺功能已經存在不可逆的損傷，因此胰腺功能的損害更加嚴重和直接。從這些結果聯系起來分析，傳統觀點認為的損傷-修復導致RAP向CP進展的理論值得存疑，相反，RAP和CP更可能有相對獨立的途徑影響胰腺的功能和癥狀。

我們發現，約有三分之一的RAP患者伴有血脂異常，高脂血癥的確會影響胰腺炎癥的發生，本研究中血脂水平似乎并不會影響CP的累積發病率，但是本研究納入病例較少，這以結果需要在更長期、更多樣本的隨訪中進一步驗證。

本研究將RAP與CP關聯進行臨床特征分析，旨在探索兩者的臨床特點聯系和異同，但是本研究依舊存在局限：(1)研究局限在單中心，病例來源收到制約，因此特發病例占比重高；(2)樣本量較少；(3)隨訪時間可以繼續拓展，并將隨訪內容涵蓋治療等方面。通過隨訪結合統計學方法擬合累積率曲線發現，RAP患者自首次發病起，1年內累積發病率為2%；3年內累積發病率為4.6%；5年的累積率為12.4%，發生CP的平均中位時間15.84年(95%CI12.23～19.45年)，隨著隨訪時間的演唱和樣本的擴大，會得到更加詳實的臨床數據，為進一步探索RAP與CP的臨床關聯提供證據。因此，需要繼續隨訪研究，擴充樣本量，甚至聯合多中心共同開展研究。

[1] Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis, atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992[J]. Arch Surg, 1993,128(5):586-590.

[2] Gao YJ, Li YQ, Wang Q, et al. Analysis of the clinical features of recurrent acute pancreatitis in China[J]. J Gastroenterol, 2006,41(7):681-685.

[3] Zhang W, Shan HC, Gu Y. Recurrent acute pancreatitis and its relative factors[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(19):3002-3004.

[4] Gullo L, Migliori M, Pezzilli R, et al. An update on recurrent acute pancreatitis: Data from five European countries[J]. Am J Gastroenterol, 2002,97(8):1959-1962.

[5] Evans WB, Draganov P. Is empiric cholecystectomy a reasonable treatment option for idiopathtic acute pancreatitis?[J]. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2006, 3(7): 256-257.

[6] Riaz C, Ochi K, Tanaka J, et al. Does recurrent acute pancreatitis lead to chronic pancreatitis?[J].Sequential morphological and biochemical studies. Pancreas,1997, 14(4):334-341.

[7] Li BR, Mao GP, Hu LH, et al. Pancreatic cancer in patients with recently diagnosed chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(5): 773-774.DOI: 10.1038/ajg.2015.107.

[8] Lankisch PG, L?hr-Happe A, Otto J, Creutzfeldt W. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease[J]. Digestion, 1993, 54(3):148-155.

[9] Sarles H, Sarles JC, Camatte R, et al. Observations on 205 confirmed cases of acute pancreatitis, recurring pancreatitis, and chronic pancreatitis[J]. Gut,1965,6(6):545-559.

[10] Sarles H, Adler G, Dani R, et al. The pancreatitis classification of Marseilles-Rome 1988[J]. Scand J Gastroenterol, 1989, 24: 641-642.

[11] Lu YF，Zhang XX，Dong YH. Chronic pancreatitis：Asia-Pacific consensus report[J]. J Gastroenterol Hepatol,2002,17(4)：508-518.

[12] 中華醫學會消化病學分會胰腺病學組，中華胰腺病雜志編輯委員會，中華消化雜志編輯委員會.中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)[J].中華胰腺病雜志,2013,13(2):73-78.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.

[13] Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J]. Gut, 2013, 62(1):102-111.

[14] Al-Haddad M, Wallace MB. Diagnostic approach to patients with acute idiopathic and recurrent pancreatitis, what should be done?[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(7):1007-1010.

[15] Romagnuolo J, Guda N, Freeman M, et al. Preferred designs, outcomes, and analysis strategies for treatment trials in idio-pathic recurrent acute pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc, 2008, 68(5):966-974.

[16] Takuma K, Kamisawa T, Hara S, et al. Etiology of recurrent acute pancreatitis, with special emphasis on pancreaticobiliary malformation[J]. Adv Med Sci, 2012, 57(2):244-250.DOI: 10.2748/v10039-012-0041-7.

[17] Sajith KG, Chacko A, Dutta AK. Recurrent acute pancreatitis: clinical profile and an approach to diagnosis[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(12):3610-3616.DOI: 10.1007/s10620-010-1175-8.

[18] Sarles H, Sarles JC, Camatte R, et al. Observations on 205 confirmed cases of acute pancreatitis, recurring pancreatitis, and chronic pancreatitis[J]. Gut, 1965, 6(6):545-559.

[19] Mariani A, Testoni PA. Is acute recurrent pancreatitis a chronic disease?[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14:995-998.

[20] Riaz C, Ochi K, Tanaka J, et al. Does recurrent acute pancreatitis lead to chronic pancreatitis?Sequential morphological and biochemical studies[J]. Pancreas, 1997, 14(4):334-341.

[21] Appelros S, Borgstr?m A. Incidence, etiology and mortality rate of acute pancreatitis over 10 years in a defined urban population in Sweden[J]. Br J Surg, 1999, 86(4):465-470.

[22] Kloppel G, Maillet B. Pseudocyst in chronic pancreatitis: a morphological analysis of 57 resection specimens and 9 autopsy pancreata[J]. Pancreas, 1991, 6(3):266-274.

[23] Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 1997, 113(4):1063-1068.

[24] Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene[J]. Nat Genet, 1996, 14(2):141-145.

(本文編輯：屠振興)

Clinical survey of recurrent acute pancreatitis

ZhangDi,LiuYaping,ZhangHao,BiYawei,WangDan,GuoHonglei,ZengXiangpeng,WangTeng,XinLei,HuLianghao,XuMaojin,LiZhaoshen.

DepartmentofGastroenterology，ChanghaiHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China

Correspondenceauthor：LiZhaoshen，Email：zhsli@81890.net

Objective To analyze the clinical features of recurrent acute pancreatitis (RAP). Methods The clinical data of patients diagnosed as RAP were collected in Changhai Hospital, the Second Military Medical University between January 2016 to July 2016, and chronic pancreatitis(CP) patients and RAP patients to matching, as control group. A prospective cohort study about the clinical features of RAP and CP was set. The survival analysis model was established by Kaplan-Meier′s method, to calculate the cumulative rate of RAP which progressed into CP. Results The morbidity of male patients was 69.0% in the RAP group(n=100) and 60% in the CP group(n=100). The average first onset age of RAP and CP was 38 and 21 years old, respectively; and the teenagers accounted for 12% and 38.6%. The incidence of diabetes was 49.5% and 9%; and the incidence of fatty diarrhea was 46.6% and 19% of the two groups. The cumulative incidence of CP was 2% within 1 year, 4.6% in 3 years, and 12.4% in 5 years. Conclusions Men has higher morbidity in both RAP group and CP group. RAP patients′ first onset age was older than that of CP. Teenagers had a low incidence in RAP group. The risk of diabetes and fatty diarrhea was lower in RAP group than CP group. A certain proportion of RAP patients can progress to CP.

Pancreatitis, chronic; Recurrent acute pancreatitis; Disease attributes

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.004

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科(張菂、張昊、畢雅維、王丹、郭洪雷、曾祥鵬、王騰、辛磊、胡良皞、李兆申)，內分泌科(劉亞萍、徐茂錦)

共同第一作者：劉亞萍

李兆申，Email：zhsli@81890.net

國家自然科學基金(81422010、81100316、81470883、81300355)；上海晨光計劃(12CG40)；上海青年科技啟明星計劃(17QA1405500)；上海青年醫生培養計劃(AB83030002015034)；上海青年拔尖人才計劃(HZW2016FZ67)

2017-01-09)