發(fā)育腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞及其突觸修剪功能*

閔穎俊， 李 凡

(昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系，云南 昆明 650500)

·綜 述·

發(fā)育腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞及其突觸修剪功能*

閔穎俊， 李 凡△

(昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系，云南 昆明 650500)

小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia，MC)是腦內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的免疫反應(yīng)中起著重要作用。大量研究證實(shí)MC在生理和病理情況下可呈現(xiàn)出不同形態(tài)，擁有不同形態(tài)的MC其功能也存在一定的差異。生理情況下, MC的突觸修剪功能可清除發(fā)育腦內(nèi)較少接受信號(hào)刺激的突觸，即“較弱”的突觸，而保留經(jīng)常接受信號(hào)刺激的突觸，即“較強(qiáng)”的突觸，在發(fā)育期CNS神經(jīng)環(huán)路的形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而病理情況下其突觸修剪功能則可清除死亡的細(xì)胞及髓鞘碎片，同時(shí)也可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，后者可以包繞裸露的軸突形成髓鞘，在腦損傷修復(fù)過(guò)程中促進(jìn)突觸和髓鞘再生。就此，本文將介紹MC在生理和病理情況下的不同功能，并將著重闡述其在生理和病理情況下的突觸修剪功能及其可能的調(diào)控機(jī)制。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞的來(lái)源

近年的研究認(rèn)為發(fā)育腦內(nèi)MC的起源不同于來(lái)自卵黃囊外胚層的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，而是來(lái)源于卵黃囊中胚層[1],在胚胎發(fā)育早期(embryo 8.5，E8.5)，MC由卵黃囊中胚層的原始巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，E9.5時(shí)，伴隨血管形成進(jìn)入CNS，當(dāng)胚胎發(fā)育至E10.5時(shí)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)[2]，隨后在腦實(shí)質(zhì)中以阿米巴樣的形態(tài)逐漸完成增殖和分化。2010年Ginhoux等[3]利用流式細(xì)胞術(shù)也證實(shí)腦內(nèi)MC主要來(lái)源于卵黃囊的原始巨噬細(xì)胞，而非骨髓系造血細(xì)胞，并且在發(fā)育早期來(lái)源于外周血單核細(xì)胞的MC最終未能形成有突起的、成熟的MC。2012年Schulz等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，敲除轉(zhuǎn)錄因子Myb基因的小鼠，其骨髓系巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，但腦內(nèi)MC的數(shù)量卻保持正常，Myb作為造血干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的重要轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控造血細(xì)胞的生成方面發(fā)揮著重要作用，說(shuō)明MC的發(fā)生可能獨(dú)立于髓系細(xì)胞，且不依賴于Myb的調(diào)控。以上實(shí)驗(yàn)均表明發(fā)育早期腦內(nèi)MC主要來(lái)源于卵黃囊中胚層原始巨噬細(xì)胞，而非外周血單核細(xì)胞，其進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)后，以阿米巴樣的形態(tài)逐漸成熟并遷移至CNS的各個(gè)區(qū)域發(fā)揮著不同功能。

2 生理情況下小膠質(zhì)細(xì)胞的功能

2.1 發(fā)育腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能 生理情況下，處于靜息狀態(tài)的MC可通過(guò)其細(xì)胞突起探索周圍環(huán)境，監(jiān)視和維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時(shí)MC也參與血腦屏障的形成。此外，MC也可吞噬細(xì)胞碎片,清除腦內(nèi)凋亡細(xì)胞，在出生后早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞程序性死亡發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，MC既可作為應(yīng)答者清除已死亡的細(xì)胞碎片，又可作為調(diào)節(jié)者主動(dòng)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞凋亡。與此同時(shí)，MC還可促進(jìn)神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖及神經(jīng)元成熟、調(diào)控突觸數(shù)量、功能及突觸成熟，由此可見(jiàn)，MC在大腦發(fā)育期對(duì)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞成熟、維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及神經(jīng)環(huán)路的形成過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.2 成熟腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能 生理情況下成熟腦內(nèi)的MC處于靜息狀態(tài)，監(jiān)視和維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，是CNS常駐的重要免疫細(xì)胞，可產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，支持神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的正常功能及發(fā)揮抗原提呈作用等。一旦CNS內(nèi)環(huán)境發(fā)生輕微改變，MC被激活，迅速產(chǎn)生免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

總之，成熟腦內(nèi)的MC其主要功能是維持CNS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并對(duì)內(nèi)環(huán)境的改變迅速作出免疫應(yīng)答，而發(fā)育期的MC還可以促進(jìn)神經(jīng)元成熟、調(diào)節(jié)突觸數(shù)量和功能，在發(fā)育早期神經(jīng)環(huán)路的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用(圖1)。

Figure 1.The physiological function of microglia in the maturational and developmental brain. Microglia produces neurotrophic factors and presents antigen in mature brain. Microglia accelerates the maturation of neuron, improves phagocyte debris, mediates apoptosis and elevates synaptic pruning in developmental brain. Microglia also plays a critical role in immune surveillance and constitutes the blood-brain barrier.

圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育腦及成熟腦內(nèi)的生理功能

3 突觸修剪

3.1 突觸與突觸修剪的概念 大腦內(nèi)的神經(jīng)元，隨著出生后時(shí)間的推移，迅速伸展其軸突及樹(shù)突，并在神經(jīng)元與神經(jīng)元之間形成細(xì)胞連接即突觸，后者可在發(fā)育腦內(nèi)進(jìn)行廣泛交流。出生后早期，腦內(nèi)突觸形成的數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)其成年后的數(shù)量，但僅有少量突觸能在發(fā)育過(guò)程中保留下來(lái)并發(fā)揮相應(yīng)功能，該過(guò)程被稱為“突觸修剪”。

3.2 發(fā)育腦內(nèi)突觸修剪的意義 生理情況下，幼兒腦內(nèi)的突觸數(shù)量急劇增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其成年時(shí)期腦內(nèi)的突觸數(shù)量。只有修剪掉部分功能“較弱”的突觸后，其余突觸才能持續(xù)接受更多的信息刺激，其功能也將變得更強(qiáng)大，也只有經(jīng)歷了修剪重構(gòu)過(guò)程，腦內(nèi)才能形成更為精確的突觸連接[5]。目前，越來(lái)越多的研究證實(shí)清除腦內(nèi)功能“較弱”的突觸是發(fā)育過(guò)程中必不可少的[6],只有經(jīng)歷這個(gè)“優(yōu)勝劣汰”的過(guò)程，保留的突觸才能更好地適應(yīng)腦內(nèi)環(huán)境、更好地接受、整合、處理信息，使個(gè)體更快適應(yīng)周圍環(huán)境的變化。

髓鞘包繞在神經(jīng)元軸突外發(fā)揮著支持和保護(hù)軸突并加快動(dòng)作電位傳遞的作用，最為重要的是在軸突受損的情況下可以引導(dǎo)軸突再生。病理情況下，由于缺氧、外傷等各種原因?qū)е履X組織損傷后，腦內(nèi)神經(jīng)元死亡，神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的連接遭到破壞，軸突和髓鞘受損，因此，通過(guò)突觸修剪迅速地清除上述受損的細(xì)胞、軸突及髓鞘，將有利于誘導(dǎo)后續(xù)有效的髓鞘再生過(guò)程[7]。

4 發(fā)育腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞與突觸修剪之間的關(guān)系

4.1 生理情況下小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸修剪功能及意義 吞噬作用是MC生理功能的重要體現(xiàn)，對(duì)于維持CNS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)MC的吞噬功能在腦組織重塑方面發(fā)揮著重要作用，主要體現(xiàn)為對(duì)突觸、軸突、髓鞘碎片以及Aβ樣蛋白[8]的清除。在CNS的發(fā)育過(guò)程中，利用豐富環(huán)境刺激，有研究[9]發(fā)現(xiàn)不管是對(duì)照組還是實(shí)驗(yàn)組其腦內(nèi)突觸的數(shù)量均出現(xiàn)減少，但豐富環(huán)境刺激組其腦內(nèi)成熟樹(shù)突棘的密度出現(xiàn)明顯增加，這說(shuō)明突觸修剪是腦發(fā)育過(guò)程中的必經(jīng)之路，而突觸的成熟很有可能受到環(huán)境刺激的影響。進(jìn)一步通過(guò)剪去2月齡小鼠嘴部一側(cè)胡須，發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)同側(cè)樹(shù)突棘的密度也出現(xiàn)明顯下降，這也證實(shí)了突觸修剪過(guò)程受到周圍環(huán)境的刺激以及機(jī)體感官的影響。而MC在體內(nèi)可以與神經(jīng)元突觸發(fā)生緊密聯(lián)系，提示MC可能參與生理情況下突觸修飾和功能調(diào)節(jié)。有研究[10]利用免疫組織化學(xué)染色也發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)膝狀體核表達(dá)的補(bǔ)體蛋白CR3在野生小鼠出生后5 d呈現(xiàn)高表達(dá)，在出生后9 d出現(xiàn)明顯下降，由于出生后5 d被認(rèn)為是突觸修剪的第一個(gè)高峰時(shí)期，而出生后9 d被認(rèn)為是其突觸修剪大部分完成的時(shí)間[11]，同時(shí)CR3在腦內(nèi)顯著表達(dá)于MC，這提示MC參與了發(fā)育早期腦內(nèi)突觸修剪過(guò)程。該研究同時(shí)利用CX3CR1+/GFP小鼠，分別給予河豚毒素及毛喉素阻斷或加強(qiáng)神經(jīng)元活動(dòng)，在出生后5 d，通過(guò)共聚焦顯微鏡觀察到MC可根據(jù)神經(jīng)元的活動(dòng)，調(diào)節(jié)其對(duì)神經(jīng)元的吞噬過(guò)程，清除相對(duì)“較弱”的神經(jīng)元，保留相對(duì)“較強(qiáng)”的神經(jīng)元。進(jìn)一步利用CR3基因敲除的小鼠發(fā)現(xiàn)，敲除CR3基因后，MC的突觸修剪能力呈現(xiàn)持續(xù)下降，這提示MC很有可能通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)控了其對(duì)神經(jīng)元的突觸修剪。上述研究均證明生理情況下，MC在突觸形成和成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

4.2 新生兒缺血缺氧性腦損傷中小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸修剪功能及意義 在新生兒缺血缺氧性腦損傷中，缺氧可導(dǎo)致腦內(nèi)MC活化、細(xì)胞外ATP濃度增高，細(xì)胞外高濃度的ATP也可引起腦內(nèi)炎癥因子及谷氨酸釋放增多，增多的谷氨酸可誘發(fā)多種興奮性毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死[12]。有研究報(bào)道，缺氧后阿米巴樣MC的活化及其炎癥反應(yīng)影響了軸突及少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活，影響腦內(nèi)存活突觸的數(shù)量[13]，而少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，也將導(dǎo)致腦髓鞘化低下，是患兒遠(yuǎn)期行為異常的機(jī)制之一[14]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，病理情況下，損傷后的髓鞘可激活腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和MC，同時(shí)也將釋放與之結(jié)合的鐵[15]，后者有著強(qiáng)大的促氧化作用，可損傷周圍細(xì)胞，但同時(shí)也是少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞分化和增殖的必需物質(zhì)。被激活的MC可通過(guò)吞噬作用清除因髓鞘損傷而產(chǎn)生和釋放的鐵及髓鞘碎片，并將鐵轉(zhuǎn)移至少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)其增殖分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞[16]，后者可包繞裸露的軸突，形成髓鞘，促進(jìn)髓鞘再生。上述研究提示病理情況下，MC在髓鞘再生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

由此可見(jiàn)，發(fā)育腦內(nèi)MC的突觸修剪功能在生理情況下可調(diào)節(jié)發(fā)育腦內(nèi)突觸數(shù)量、功能及成熟，在腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用；病理情況下則可清除死亡的細(xì)胞、軸突及髓鞘碎片，影響腦內(nèi)突觸數(shù)量，同時(shí)也可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)髓鞘再生，在腦組織損傷和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

5 其他疾病中小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸修剪功能及意義

MC作為腦內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞，在神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮著重要作用。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，常表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知障礙，而突觸丟失是AD患者重要的組織學(xué)改變之一，其突觸丟失程度與AD患者癡呆程度相關(guān)聯(lián)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)介導(dǎo)突觸丟失的啟動(dòng)環(huán)節(jié)可能是可溶性Aβ聚合物[17]。可溶性Aβ的聚積可激活腦內(nèi)的MC，后者釋放NO、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等促炎因子介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的炎癥損傷[18]。此外，近年的研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)補(bǔ)體蛋白也呈現(xiàn)出高表達(dá)的狀態(tài)，尤其是補(bǔ)體蛋白C1q、C3、C4等，而Aβ也被證實(shí)可以與這些補(bǔ)體蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其表達(dá)[19]。在正常的生理過(guò)程中補(bǔ)體系統(tǒng)就參與調(diào)控MC的突觸修剪過(guò)程[20]。這表明補(bǔ)體系統(tǒng)很有可能在AD患者腦內(nèi)突觸丟失過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過(guò)給野生型小鼠及C1q基因敲除小鼠側(cè)腦室注射可溶性的Aβ聚合物，Hong等[21]證實(shí)野生型小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)明顯的突觸丟失，而C1q基因敲除小鼠不會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，同樣使用C1q特異性抗體抑制C1q則可減少可溶性的Aβ聚合物引起的突觸丟失，而缺乏CR3，可溶性的Aβ聚合物也不能引起MC突觸吞噬能力增強(qiáng)，這均表明C1q及CR3在病理情況下參與了AD患者腦內(nèi)突觸丟失過(guò)程。而在帕金森病(Parkinson’s disease，PD)中，其病理基礎(chǔ)為中腦黑質(zhì)區(qū)域多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性變性死亡，并引起紋狀體多巴胺含量的下降。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)過(guò)度激活的MC可以釋放大量活性氧及NO，殺死病原體的同時(shí)也將會(huì)介導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元變性死亡，包括海馬及皮層神經(jīng)元，而死亡的神經(jīng)元碎片又將持續(xù)刺激MC，這種惡性循環(huán)將導(dǎo)致PD病人病情進(jìn)一步惡化[22]。

6 小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行突觸修剪的可能機(jī)制

大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)突觸的正常功能依賴于多種細(xì)胞因子和信號(hào)刺激的共同作用，而其主要來(lái)源于MC。

三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)是機(jī)體生命活動(dòng)所需能量的直接來(lái)源，參與機(jī)體的各種生理和病理活動(dòng)。早在上世紀(jì)50年代，就有研究發(fā)現(xiàn)ATP參與了突觸傳遞過(guò)程。近年有研究證實(shí)，活化后的MC可以釋放ATP，而ATP可與星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的P2Y1受體結(jié)合，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其釋放大量ATP并積聚在細(xì)胞間隙內(nèi)，進(jìn)而引起突觸后膜釋放大量谷氨酸[23]，后者作為調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)的重要因子，在突觸的傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，MC的激活將導(dǎo)致短暫性突觸后電位的增加，從而影響興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程[23]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，活化后的MC可以調(diào)控谷氨酸受體的表達(dá)及腦內(nèi)突觸的數(shù)量，二者同時(shí)調(diào)控了突觸的活動(dòng)[24]。

2013年有研究報(bào)道MC可通過(guò)釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸小泡的形成，進(jìn)而影響運(yùn)動(dòng)皮層突觸結(jié)構(gòu)形成[25]；BDNF是突觸重塑的重要因子，廣泛表達(dá)于大腦皮層及海馬，可與其特異性受體原肌球蛋白相關(guān)激酶受體B(tropomyosin-related kinase B，TrkB)結(jié)合，后者可顯著激活酪氨酸激酶受體，引起細(xì)胞內(nèi)磷酸化及激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育過(guò)程，引起突觸傳遞及可塑性增強(qiáng)，在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[26]。敲除BDNF基因?qū)?dǎo)致TrkB的磷酸化作用減弱，突觸形成發(fā)生障礙，進(jìn)一步阻礙突觸重構(gòu)。

DNAX激活蛋白12(DNAX-activating protein 12，DAP12)是一個(gè)跨膜受體蛋白，在CNS內(nèi)僅表達(dá)于MC表面，在信號(hào)傳遞過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)MC可以調(diào)控DAP12的表達(dá)，一旦缺乏DAP12，將導(dǎo)致突觸TrkB表達(dá)減少，后者可以識(shí)別腦內(nèi)BDNF，進(jìn)而導(dǎo)致突觸功能及其可塑性降低。此外，DAP12還可與細(xì)胞膜上的髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)相結(jié)合，從而調(diào)控MC的非炎癥性吞噬作用[27]，在清除凋亡的神經(jīng)元和誘導(dǎo)細(xì)胞重建方面發(fā)揮著重要的作用。

與此同時(shí)，免疫機(jī)制在調(diào)節(jié)突觸功能和突觸可塑性方面也發(fā)揮著重要的作用。趨化因子受體CX3CR1已被證實(shí)顯著表達(dá)于MC的細(xì)胞膜上，可與神經(jīng)元分泌的趨化因子CX3CL1結(jié)合，在神經(jīng)元和MC之間形成精確的聯(lián)系，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)，成年小鼠腦內(nèi)，CX3CR1的功能受損將引起短暫的突觸修剪功能減弱、微小興奮性突觸后電位的幅度和頻率增高，成熟的突觸數(shù)量減少，神經(jīng)環(huán)路處于不成熟的狀態(tài)[6]；同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，敲除CX3CR1后，腦內(nèi)白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的表達(dá)顯著增加，突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)則明顯降低，進(jìn)而出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶功能障礙，給予IL-1β的拮抗劑后可逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象[28]。進(jìn)一步的研究指出，在CX3CR1基因敲除小鼠的腦內(nèi)，MC數(shù)量明顯減少，突觸傳遞功能減弱，突觸修剪能力存在缺陷[29]。以上研究均提示突觸的活動(dòng)可能受到了MC表面趨化因子信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。

補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體先天性免疫反應(yīng)的重要組成部分，在清除外來(lái)的病原體和凋亡細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)在CNS發(fā)育過(guò)程中，補(bǔ)體系統(tǒng)可促進(jìn)MC的突觸修剪作用，神經(jīng)元的突觸可以表達(dá)補(bǔ)體蛋白C1q，進(jìn)而激活CR3，由于MC是腦內(nèi)唯一可表達(dá)CR3的細(xì)胞，因此，突觸補(bǔ)體信號(hào)的激活可引起MC對(duì)突觸的識(shí)別，進(jìn)一步對(duì)突觸進(jìn)行吞噬和修剪。而缺乏C1q被證實(shí)有可能導(dǎo)致CNS突觸修剪功能障礙，從而保留了過(guò)多未被修剪的突觸[11]，進(jìn)而影響CNS的正常發(fā)育。此外，敲除MC胞膜上的CR3也將引起其突觸修剪能力降低，導(dǎo)致腦內(nèi)過(guò)多的突觸未被清除[10]，進(jìn)而引起突觸數(shù)量和突觸連接存在持續(xù)的缺陷[11]。上述研究表明，MC在生理及病理情況下很有可能通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)影響突觸數(shù)量、調(diào)節(jié)突觸功能進(jìn)而影響腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路的形成(圖2)。

Figure 2.The potential mechanisms involved in microglial synaptic pruning function. There are 4 main ways that are involved in the microglial synaptic pruning regulation. (1) ATP accumulation. ATP accumulation elevates the glutamate level. On the one hand, it causes the excitatory toxicity. On the other hand, it decreases the number of synapses in the abnormal condition. (2) Cytokine modulation. BDNF and DAP12 have a very close relationship with synaptic pruning. They induce phosphory-lation abatement of TrkB, which will reduce synapse number. (3) Immunoreaction. Complement protein C1q via CR3 activation elevates synapse number. (4) Chemokine receptors. Low CX3CR1 expression accelerates postsynaptic potential and decreases synapse number. It also results in IL-1β expression modulation and consequent inhibition of long-term potentiation, which may cause learning and memory dysfunction.

圖2 小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行突觸修剪的可能機(jī)制

7 展望

MC作為腦內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞，幾乎在所有CNS的疾病過(guò)程中都發(fā)揮著一定的作用，對(duì)其功能的研究一直是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)MC功能的研究有所突破，主要包括MC對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的吞噬及其對(duì)突觸形成的影響，然而，MC的功能復(fù)雜多變，正常生理情況下，其突觸修剪功能在形成精確的神經(jīng)環(huán)路及維持CNS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中執(zhí)行著重要的功能；病理情況下，則可促進(jìn)髓鞘再生、腦組織重塑。可見(jiàn)，若能闡明MC進(jìn)行突觸修剪的機(jī)制，探索更多MC在生理和病理情況下的功能，將為與MC有關(guān)的CNS相關(guān)疾病帶來(lái)新的視角和治療的新方向。

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(責(zé)任編輯： 盧 萍， 羅 森)

Microglia and synaptic pruning in developmental brain

MIN Ying-jun, LI Fan

(DepartmentofPathologyandPathophysiology,BasicMedicalSchool,KunmingMedicalUniversity,
Kunming650500,China.E-mail:leefan623@sina.com)

Microglia, the main innate immune cells in the central nervous system, takes part in lots of physiological and pathological processes in the brain. It not only maintains brain homeostasis but also participates in the process of brain injury and repair under pathological conditions. In developmental brain, microglial synaptic pruning may eliminate “weaker” synapses and retain “stronger” synapses. Synaptic pruning also plays a vital role in mediating the formation of neural circuit under physiological condition, contributes to cell and myelin debris clearance, promotes maturation of oligodendrocytes, which surround the bare axon to form myelin sheath, and helps the regeneration of neurons and synapses. Recently, increasing number of studies on microglial synaptic pruning has advanced our understanding of the underlying mechanism for synaptic pruning and its relevant physiological functions. Here, we reviewed microglial synaptic pruning function and its potential regulatory mechanisms in brain under physiological and pathological conditions.

小膠質(zhì)細(xì)胞； 突觸修剪； 發(fā)育腦

Microglia; Synaptic pruning; Developmental brain

1000- 4718(2017)04- 0758- 06

2016- 08- 30

2017- 01- 26

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81200939; No. 31260242)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.04.031

△通訊作者 Tel: 0871-65922858; E-mail: leefan623@sina.com