瑞舒伐他汀對急性自發性腦出血患者脂質過氧化損傷的保護作用

彭建紅

[摘要] 目的 探討瑞舒伐他汀對急性自發性腦出血（ASICH）患者脂質過氧化損傷的保護作用。 方法 將納入研究的74例ASICH患者隨機分為研究組和對照組各37例。兩組患者均予以控制顱內壓、血壓和血糖、止血等對癥支持治療。研究組患者加用口服瑞舒伐他汀10 mg，1次/d，連用8周。觀察并記錄兩組治療前后血脂、血清SOD和MDA指標的變化情況，并評估其臨床療效及不良反應。 結果 治療8周后，研究組LDL-C、TC、TG指標較前明顯下降，HDL-C指標較前明顯上升（P<0.05），而對照組LDL-C、HDL-C、TC、TG治療前后無明顯變化（P>0.05）；兩組血清SOD水平較前明顯上升，MDA水平較前明顯下降（P<0.05或P<0.01），且研究組變化幅度較對照組更明顯（P<0.05）；研究組臨床總有效率（94.59%）明顯高于對照組（78.38%）（χ2=4.16，P<0.05）；兩組治療中出現不良反應8例，其中對照組3例、研究組5例，兩組比較差異不明顯（χ2=0.14，P>0.05）。 結論 ASICH予以瑞舒伐他汀治療的療效較顯著，安全性較好，其作用機制可能與其升高血清SOD水平、降低血清MDA水平、對腦出血引起的脂質過氧化損傷具有保護作用密切相關。

[關鍵詞] 急性自發性腦出血；瑞舒伐他汀；血脂；超氧化物歧化酶；丙二醛

[中圖分類號] R743.34 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）05-0029-04

急性自發性腦出血（acute spontaneous intracerebral hemorrhage，ASICH）是神經內科的常見急癥之一，患者病情進展較快、較重，部分患者遺留較明顯的后遺癥，臨床死亡率亦較高，預后相對較差[1]。ASICH的發病機制較復雜，近年來研究發現脂質過氧化反應在ASICH發病過程中扮演重要角色，而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）是反映脂質過氧化常用的血清學指標[2，3]。研究已證實他汀類藥治療ASICH具有良好腦保護作用，且與減輕脂質過氧化損傷密切相關，但其對血清SOD和MDA水平的影響鮮有報道[4，5]。本研究觀察分析了ASICH予以瑞舒伐他汀治療對患者血脂、血清SOD和MDA水平的影響及療效，探討其對腦出血患者脂質過氧化損傷的保護作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取74例ASICH患者，均為2014年1月～2016年5月在我院住院患者。納入標準：均符合1996年腦血管病會議制定的標準[6]，頭顱CT檢查發現病灶單一，且在基底節區。排除標準：（1）蛛網膜下腔出血、腦干出血、腦室出血；（2）中/重度昏迷患者；（3）開顱手術清除血腫或腦挫裂傷者。隨機數字表分為兩組（研究組與對照組），每組37例。兩組性別、年齡、發病時間和估計出血量等情況相接近（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均予以對癥支持治療，包括控制顱內壓、血壓和血糖、止血和保護腦細胞等。研究組患者加用口服瑞舒伐他汀（廠家：阿斯利康制藥有限公司，規格：10 mg×7片，注冊證號：H20110563）10 mg，1次/d，連用8周。觀察并記錄兩組治療前后血脂、血清SOD和MDA指標的變化情況，并評估其臨床療效及不良反應。

1.3觀察指標

1.3.1 血脂水平測定 采用OlympusAU2700型自動生化分析儀測定血脂指標，包括低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三脂（TG）。

1.3.2 血清SOD和MDA水平測定 取清晨空腹靜脈血約3～5 mL，2500 r/min，4°C 離心15 min分離出血清，置-70℃冰箱保存。分別采用黃嘌呤氧化法與硫代巴比妥酸比色法測定血清SOD、MDA水平。

1.3.3 療效評估標準[7] 療效評估根據治療前后神經功能缺損程度下降率判斷，分為痊愈、顯著進步、進步和無效：神經功能缺損程度下降率分別為91%～100%、46%～90%、18%～45%和≤17%。除無效均為總有效。

1.4統計學處理

應用SPSS18.0軟件對數據進行分析，計量與計數資料分別用均數±標準差（x±s）和率表示，比較分別采用t檢驗與χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂指標比較

治療前兩組LDL-C、HDL-C、TC和TG指標比較差異不明顯（P>0.05）。治療8周后，研究組LDL-C、TC和TG指標較前明顯下降，HDL-C指標較前明顯上升（t=2.23、2.38、2.31、2.43，P<0.05），而對照組LDL-C、HDL-C、TC和TG指標無明顯變化（P>0.05）；治療后LDL-C、TC和TG指標明顯低于對照組，HDL-C指標明顯高于對照組（t=2.34、2.37、2.30、2.29，P<0.05）。

2.2兩組治療前后血清SOD和MDA指標的比較

治療前兩組血清SOD和MDA水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療8周后，兩組血清SOD水平較前明顯上升，MDA水平較前明顯下降（t=3.38、3.71、2.38、2.42，P<0.05或P<0.01），且研究組治療后變化幅度更明顯（t=2.23、2.37，P<0.05）。

2.3兩組療效比較

研究組與對照組治療8周后，總有效率分別為94.59%和78.38%。研究組明顯高于對照組（χ2=4.16，P<0.05）。

2.4 兩組不良反應比較

兩組出現不良反應8例，其中對照組3例、研究組5例，均為惡心、嘔吐、上腹部不適等癥狀，癥狀均較輕。兩組比較差異不明顯（χ2=0.14，P>0.05）。

3 討論

ASICH患者中腦卒中占15%，但其病死率及致殘率卻很高，在各種急性腦血管病死亡率中排名首位，ASICH的發病機制十分復雜，目前國內外尚未完全研究清楚，研究認為其主要是一個多因素、多機制和多環節的惡性級聯過程，研究已明確自由基反應引起氧化應激效應，加速脂質過氧化參與了腦出血后腦水腫及繼發性腦損傷過程[6]。腦出血患者血腫對周圍腦組織的壓迫，引起局部血供下降，啟動黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶產生大量的自由基，從而引起脂質過氧化反應參與腦損傷過程[8-11]。MDA 是自由基攻擊生物膜中不飽和脂肪酸引起的脂質代謝過程中的過氧化反應的產物，可引發脂質過氧化作用形成脂質過氧化物，把活性氧轉化成活性氧化劑，通過鏈式反應放大活性氧的作用，MDA的水平與機體的脂質過氧化程度呈正相關；SOD是一種能夠催化超氧化物通過歧化反應轉化為氧氣和過氧化氫的酶，是體內清除自由基的抗氧化酶，能消除生物體在新陳代謝過程中產生的有害物質，抑制體內脂質過氧化反應。因此，SOD和MDA在腦出血后繼發性腦損傷的病理中起及其重要作用[12]。因此，調節血清SOD和MDA水平，保護脂質過氧化反應減少氧自由基的分泌引起的損傷是治療腦出血的途徑之一[13，14]。

他汀類藥物是一類強效降膽固醇藥物，大量的研究已證實他汀類藥物除具有良好調脂作用外，還具有抑制興奮性神經遞質腦細胞損害、抑制炎癥反應作用和促進血管神經再生等方面良好的神經保護作用，對能否應用于ASICH患者尚存在一定的爭議[15-18]。李程等[19]研究發現他汀類藥物治療急性腦出血可抑制氧自由基損害，減輕脂質過氧化反應腦保護效應。譚家澤等[20]研究發現炎癥反應和氧化應激參與了急性腦出血的發病機制，他汀類藥物治療急性腦出血可通過抑制炎癥反應和氧化應激發揮治療保護作用。本研究示治療8周后，研究組LDL-C、TC和TG指標明顯下降，HDL-C指標明顯上升，而對照組血脂指標變化不明顯，且研究組血清SOD水平上升幅度及MDA水平下降幅度較對照組更明顯，研究組臨床總有效率較對照組更高，兩組不良反應較輕。可見ASICH予以瑞舒伐他汀治療療效較顯著，安全性較優，我們推測ASICH予以瑞舒伐他汀治療具有良好的腦保護作用，可能通過降低血脂水平，升高血清SOD水平，降低血清MDA水平，減少氧自由基的產生并及時清除氧自由基，對腦出血引起的脂質過氧化損傷產生保護作用。由于本研究樣本量少，觀察時間點偏短，對于瑞舒伐他汀對ASICH的腦保護作用未作充分的研究。

綜上，ASICH予以瑞舒伐他汀治療的療效較顯著，安全性較好，其作用機制可能與其升高血清SOD水平、降低血清MDA水平、對腦出血引起的脂質過氧化損傷具有保護作用密切相關。

[參考文獻]

[1] Tapia-Prez JH，Rupa R，Zilke R，et al. Continued statintherapy could improve the outcome afterspontaneous intracerebral hemorrhage[J]. Neurosurg Rev，2013，36（2）：279-287.

[2] 陳德艷，陳捷. 神經節苷脂治療急性腦出血的療效及對血清IL-1、IL-6、IL-8水平的影響[J]. 實用臨床醫藥雜志，2014，18（16）：116-119.

[3] Ning HAN，Su-Ju DING，Tao WU，et al. Correlation of free radical level and apoptosis after intracerebral hemorrhage in rats[J]. Neurosci Bull，2008，24（6）：351-358.

[4] 代全德，司金春，徐忠海，等. 急性腦出血患者血清炎癥因子和氧化應激產物的動態監測及其臨床意義[J]. 中華臨床醫師雜志，2014，8（3）：398-402.

[5] Cheng G，Wei L，Zhi- Dan S，et al. Atorvastatin ameliorates cerebral vasospasm and early brain injury after subarachnoid hemorrhage and inhibits caspase- dependent apoptosis pathway[J]. BMC Neurosci，2009，10（1）：7.

[6] 中華神經科學會. 各類腦血管疾病的診斷要點和腦卒中患者神經功能評分標準[J]. 中華神經科雜志，1996， 29（6）：379-380.

[7] Green AR，Ashwood T. Free radical trapping as a therapeutic approach to neuroprotection in stroke：Experimental and clinical studies with NXY-059 and free radical scavengers[J]. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord，2005， 4（2）：109-118.

[8] 宋欽，張海欣. 依達拉奉對腦出血患者丙二醛超氧化物歧化酶的影響[J]. 中國實用內科雜志，2012，10（S2）：123-124.

[9] 戴京濤，李志賢，王雷，等. 依達拉奉聯合醒腦靜治療急性腦出血的療效及其對血清一氧化氮丙二醛含量的影響[J]. 廣西醫學，2014，36（5）：656-658

[10] Slotlcin A，Seidler FJ. Oxidative stress from diverse developmental neurotoxicants antioxidants protect against lipid peroxidation withant preventing cell loss[J]. Neurotoxicol Teretol，2010，32（2）：124-131.

[11] 張斯萌，王文，黃丹，等. 急性腦卒中患者血清氧化應激指標測定及臨床意義[J]. 微循環學雜志，2012，22（1）：42-43.

[12] Aygul R， Demircan B， Erdem F， et al. Plasma values of oxidants and antioxidants in acute brain hemorrhage：Role of free radicals in the development of brain injury[J]. Biol Trace Elem Res，2005，108（1-3）：43-52.

[13] Ozkul A，Akyol A，Yenisey C，et al.Oxidative stress in acute ischemic Stroke[J]. Clin Neurosci，2007，14（11）：1062-1066.

[14] 王文華. 依達拉奉對急性腦出血患者血漿一氧化氮和丙二醛含量的影響及療效觀察[J]. 中國藥業，2013，22（6）：43-44.

[15] Lei C，Wu B，Liu M，et al. Association between statin use and intracerebral hemorrhage：A systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Neurol，2014，21（2）：192-198.

[16] Bustamante A，Montaner J. Statin therapy should not be discontinued in patients with intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2013，44（7）：2060-2061.

[17] 易芳，許宏偉. 他汀類藥物治療腦出血的研究進展[J]. 中華腦科疾病與康復雜志（電子版），2015，5（5）：332-334.

[18] Karam JG，Loney-Hutchinson L，McFarlane SI. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack：The stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels（SPARCL）Investigators[J]. J Cardiometab Syndr，2008，3（1）：68-69.

[19] 李程，李杰，劉孝芬. 阿托伐他汀對急性腦出血患者的腦保護作用[J]. 西南國防醫藥，2011，21（3）：271-273.

[20] 譚家澤，朱勤嵐，劉光維，等. 阿托伐他汀對急性自發性腦出血患者血清IL-1β、TNF-α和OX- LDL水平的影響[J]. 重慶醫科大學學報，2010，35（1）：91-94.

（收稿日期：2016-11-19）