病毒性肺炎的診治進展

林秀慧　　張根生　　崔巍

[摘要] 病毒性肺炎是一類病毒感染引起肺實質炎癥，導致肺換氣功能障礙的疾病。近幾年因為嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和禽流感病毒的爆發流行，病毒性肺炎引起人們重視。隨著診斷技術的提高，特別是核酸擴增技術，提高了在臨床樣本中檢測出病毒的能力，有利于研究病毒性肺炎的流行病學特征。這篇綜述旨在介紹常見的呼吸道病毒的特點、比較常用的病毒檢查方法、總結臨床表現及治療方法，讓臨床醫生在工作中提高對病毒性肺炎的認識，及時作出診斷，早期啟動治療，改善預后。

[關鍵詞] 病毒；肺炎；抗病毒藥物；感染

[中圖分類號] R563.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）05-0163-06

病毒性肺炎是一類病毒感染引起肺實質炎癥，導致肺換氣肺功能障礙的疾病。肺實質炎癥可以通過胸部X線檢查，肺部CT檢查發現。病毒性肺炎的臨床表現復雜多變，不同的呼吸道病毒、不同年齡，和宿主的免疫狀態均會導致臨床表現的改變。近幾年，嚴重急性呼吸綜合征（SARS）冠狀病毒，H5N1禽流感病毒和北美漢坦病毒因為導致呼吸衰竭和嚴重的死亡，病毒作為肺炎病原體得到重新認識。特別是近幾年，隨著病毒檢測手段的改善，尤其是核酸擴增技術的應用，呼吸道病毒的檢出率提高，呼吸道病毒正逐漸成為住院肺炎的主要病原體[1，2]。目前發現的至少有26種呼吸道病毒可以引起肺炎，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、甲、乙、丙型流感病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、人博卡病毒、冠狀病毒、腺病毒、腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、漢坦病毒、副腸孤病毒、EB病毒、人類皰疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒、迷你病毒。

在住院患者中病毒性肺炎的死亡率較高[3]，同時多種微生物的混合感染，包括細菌和病毒混合感染，或者多種呼吸道病毒混合感染，在成人肺炎中非常常見，也是導致肺炎加重的原因[4]。所以呼吸道病毒作為肺炎病原體值得我們關注?，F就常見的呼吸道病毒特點、診斷方法和相關的治療等方面進行概述。

1 常見的呼吸道病毒

流感病毒（influenza viruses）是一種包膜病毒，含有8條RNA單鏈，屬于正粘液病毒科。分為甲、乙、丙三型。血清凝集素（hemagglutinin）和神經氨酸苷酶（neuraminidase）是導致流感病毒致病的兩種病毒蛋白。目前至少已經有16種抗原特異性的血清凝集素（H1-H16）和9種神經氨酸苷酶（N1-N9）。含有H1-H3的甲型流感病毒主要引起人類感染。其他血清凝集素則與水鳥和其他哺乳動物中發現的流感病毒有關。甲型流感病毒通常在每年冬季流行，有地域性，持續6～8周，引起不同程度的感染。病毒通過感染患者咳嗽和打噴嚏時產生的飛沫傳播，通常有2～3 d 的潛伏期。恰是這種有效的傳播途徑和相對較短的潛伏期，易導致流感病毒的爆發性流行[5]。近10年來禽流感病毒H5N1引起了嚴重的大流行。這種病毒來源于亞洲，通過遷徙的水鳥傳播，引起全世界不同地域的數百人感染，導致嚴重的致死性的肺炎。然而幸運的是目前還沒有發現通過感染者呼吸道分泌物引起的人與人之間的傳播[6]。

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種有包膜的單鏈RNA病毒，屬于副黏液病毒科。分為甲型和乙型，兩者均可引起暴發流行，是小于1歲幼兒的細支氣管炎和肺炎的最常見呼吸道病毒。在美國幾乎所有兒童在2～3歲前均會感染一次RSV。與流感病毒相比，呼吸道合胞病毒感染引起的呼吸系統疾病癥狀相對較輕。但是隨著年齡的增長，RSV引起肺炎和更嚴重疾病的可能性增大。10%的長期居住在養老院的老年人每年會感染一次呼吸道合胞病毒，在這些感染的人群中又有10%可能會發展為肺炎[7]。

副流感病毒（parainfluenza viruses）與RSV一樣也屬于副粘液病毒科，也是引起哺乳期嬰兒支氣管炎和肺炎的主要病原體。目前已知的有1、2、3型，導致4%～14%的呼吸道感染。這些病毒通常引起反復感染，包括在成年人中，引起青年人和老年人的肺炎和支氣管肺炎[8]。

人偏肺病毒（human metapneumoviruses）和副流感病毒、RSV同屬于副黏液病毒科。人偏肺病毒最早是在2001年報道的，分布全球，也被認為與哺乳期嬰兒的支氣管炎和肺炎有關[9]。在青少年中，人偏肺病毒可引起感冒，流感，甚至哮喘的急性發作。偏肺病毒也可以引起伴有心肺疾病的老年人的呼吸系統感染。

冠狀病毒（coronaviruses）屬于冠狀病毒科，通常引起感冒。因為冠狀病毒的實驗室分離比較困難，目前OC43和229E是最常見的毒株，在各年齡段均有發現。2002年發生在我國的SARS是由一種新的冠狀病毒引起。SARS通過來自中國的游客在世界范圍內迅速傳播，引起重型肺炎，呼吸衰竭，高死亡率，在當時被認為是對世界公共衛生的一個重大威脅。然而，可能是因為這種冠狀病毒不容易轉移，SARS在流行數月后逐漸減少[10]。

鼻病毒（rhinoviruses）屬于小RNA病毒科，是引起感冒的最常見病原體?？梢詫е滤心挲g段人群的發病。關于鼻病毒是否可以引起肺炎仍然存在爭議。但是已經有學者從發生肺炎的新生兒和免疫缺陷患者的下呼吸道中分離到鼻病毒[11]。同時鼻病毒感染也與哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺囊性纖維化等疾病的加重有關。

漢坦病毒（hantaviruses）屬于布尼亞病毒科。人類感染漢坦病毒表現為漢坦病毒肺炎綜合征（HCPS），是美國人的急診疾病，通過吸入野生嚙齒類動物的氣溶膠顆粒而感染。在巴西，從1993年發生第一例以來直到2008年，大概有1100例HCPS患者。HCPS患者通常有2～30 d 不等的潛伏感染期，然后可以表現為持續3～6 d的呼吸困難，發熱，咳嗽，和頭痛，伴有心動過速，低血壓，氧飽和度下降，代謝性酸中毒，淋巴細胞減少，紅細胞比容大于45%，核左移，血肌酐、尿素氮升高等特點。在上述癥狀出現后的24～48 h 患者就會進展為呼吸衰竭和休克。起病后的第4天是死亡的高危期，死亡率達到54.3%[10]。

腺病毒（adenoviruses）是一種DNA病毒，屬于腺病毒科，全世界范圍均有發現。血清型為52型的腺病毒可以引起無癥狀的感染、咽喉炎、角膜結膜炎、胃腸炎、出血性膀胱炎、腦膜炎、肝炎、心肌炎和嚴重的傳染性疾病。血清型為14型的腺病毒可以導致輕中度的慢性阻塞性肺疾病患者發生重癥肺炎[12]。

2 實驗室診斷

CAP患者的很多標本都可以用來檢測呼吸道病毒，如支氣管肺泡灌洗液、鼻咽拭子、鼻腔沖洗等。支氣管肺泡灌洗液，是下呼吸道標本，較為準確，但是取材困難。鼻腔沖洗往往用于兒童，不適宜用于重癥成人患者及無法配合的老年患者。鼻咽拭子目前是被人們普遍使用的采樣方法[13]?，F在有四種呼吸道病毒檢測方法：病毒培養、快速抗原檢測、血清學檢查和核算擴增技術。

2.1 病毒培養

雖然病毒培養是金標準，但是敏感性較血清學檢查或者核算擴增技術低[13，14]，因為成人病毒性肺炎患者的病毒滴度較低，不易培養。而且病毒不耐熱，故在從體內轉運到培養基的過程中很容易死亡。病毒的培養時間較長，不同的病毒的培養周期在3～14 d 不等，因此費力費時。有些病毒的培養陽性率極低，如鼻病毒、NL63血清型冠狀病毒、博卡病毒等在培養皿上幾乎不生長。

2.2 病毒抗原檢測

通過免疫熒光或者酶聯免疫法檢測呼吸道分泌物中的病毒抗原。但是只有當病毒載量很高時才可以檢測到，故與病毒培養一樣，因為成人病毒性肺炎的病毒滴度不高，故敏感性很低[15]。近年來，免疫色譜技術以其快速簡單的優點被用來檢測呼吸道合胞病毒、腺病毒和流感病毒，但是低敏感性限制了其在成人患者中的使用。因此，病毒抗原檢測結果陰性不能除外呼吸道病毒感染[16-18]。

2.3 血清學檢查

所有成人都有一定的抗體滴度，所以僅根據血清IgG抗體滴度升高診斷病毒感染是不可靠的，血清學檢查較為可靠的檢測結果是病毒特異性IgG抗體至少升高4倍。盡管血清學檢查在流行病學調查和爆發感染時使用，但是因為它屬于回顧性的診斷方法，具有延遲性，限制了其臨床價值[19]。

2.4 核算擴增技術

核算擴增技術，主要是聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR），與傳統檢測方法相比，不僅敏感性和特異性高，而且快速。實時聚合酶鏈反應（real-time PCR）還可以同時檢測病毒載量，為以后研究病毒載量與疾病嚴重程度的相關性提供技術支持，同時根據病毒載量，還可鑒別是病毒定植或是病毒感染[20]。隨著多重檢測的發展，可以同時檢測15種不同的病毒。這些檢測手段的應用已經成為檢測呼吸道病毒的金標準。所以條件允許的醫院應該開展，有利于病毒感染的快速診斷，從而盡早開始有效的抗病毒治療。

3 臨床表現特點

盡管PCR等實驗室檢查提高了病毒的檢出率，但是仍然有一部分病毒性肺炎患者的病原體無法通過目前技術檢測出[21]。所以臨床表現也常用來鑒別細菌性肺炎和病毒性肺炎。但沒有確切的臨床界限能完全區分病毒感染和細菌感染。因為肺炎的發生常是細菌和病毒的相互作用。

呼吸道病毒通常遵循季節性活動模式，故通常在流行季節引起感染。如呼吸道合胞病毒通常在每年或每兩年的晚秋流行，鼻病毒流行季節為秋季和春季，而流感病毒的暴發流行通常在晚秋和初冬。

雖然病毒在成人肺炎中發現的比例逐漸提高，但病毒性肺炎通常在兒童患者的表現更為典型，尤其是小于2歲的嬰幼兒[22]。根據英國胸科協會報道，體溫大于38.5℃、呼吸頻率大于50次/min、胸悶這些癥狀提示細菌性肺炎。相比之下，青年人，氣喘、體溫小于38.5℃、顯著胸悶都提示病毒性肺炎[23]。最近一項研究表明，成人病毒性肺炎表現為流鼻涕、高淋巴細胞百分比、血肌酐降低和肺部磨玻璃影，并認為流鼻涕和磨玻璃影對診斷病毒感染有提示意義[24]。但是這些臨床表現是多變的，在病毒和細菌感染的患者中有重疊，因此單獨依靠這些來鑒別診斷是不可靠的。比如典型的肺炎鏈球菌性肺炎（表現為突然起病、寒顫、高熱、胸膜疼痛、大葉性肺炎、白細胞增多）僅僅是眾多細菌性肺炎的一部分[25]。白細胞、C反應蛋白和降鈣素原是兒童和成人社區獲得性肺炎常檢測的指標。通常來說，這些指標在細菌性肺炎中明顯升高[26，27]，但是區分細菌和病毒的特異性和敏感性均較低。如何根據降鈣素原來確診細菌感染，并指導抗生素治療仍是許多研究的焦點。降鈣素原在細菌感染后6～12 h 顯著上升，當感染控制后，每天下降一半[28]。在肺炎患者中，降鈣素原大于0.5 μg/L 支持細菌感染，然而多次重復檢測濃度較低則細菌感染的可能性很小。但是降鈣素原在肺炎管理中的確切作用還在進一步研究。

美國胸科協會建議肺炎的診斷必須依賴于肺部影像學檢查[29]。肺間質浸潤提示病毒性肺炎，肺實質浸潤提示細菌性肺炎。因為細菌或者病毒單獨感染，或者兩者合并感染，都會引起肺部影像學較大的改變，所以肺部影像學特征也僅用來輔助性診斷。一項研究顯示，在137位肺部影像學表現為肺實質炎癥的兒童中，有97例（71%）患兒為細菌性肺炎，而在134例細菌性肺炎患者中，97例（72%）兒童表現為肺實質炎癥。病毒性肺炎患者中，40（49%）位有肺泡炎癥改變[30]。在成人病毒性肺炎中，胸部CT有兩個特征：結節狀和磨玻璃陰影或者支氣管壁變厚和樹芽征[31]。社區獲得性肺炎是一個動態變化的過程，生物學指標，如CRP、PCT和白細胞計數，和影像學改變僅僅是這一動態過程的一個時態的狀態。所以病毒性肺炎的診斷需要結合臨床表現，實驗室檢查及臨床醫生的經驗判斷及時作出診斷。

4 治療與預防

4.1 對癥支持治療

如及時有效的呼吸支持治療，對伴有低氧血癥患者生存十分關鍵。

4.2 抗細菌治療

病毒性肺炎的患者容易合并細菌感染，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌。所以合適的抗生素，如頭孢噻肟、頭孢曲松和呼吸喹諾酮類抗生素需要聯合抗病毒藥物使用。但是對于未合并細菌感染的病毒性肺炎患者是否經驗性使用抗生素還存在爭議。一個單中心的回顧性研究顯示[32]，病毒性肺炎患者長療程（3～10 d）經驗性使用抗生素發生多重耐藥菌感染與定植的比例大于短療程（小于3 d）使用的患者（53.2% vs 21.1%，P=0.027）。但是兩組患者的生存率沒有顯著性差異。另一個研究顯示[33]，診斷為病毒性肺炎后繼續使用抗生素易導致呼吸道艱難梭菌的感染，導致較高的死亡率。但是單純性病毒性肺炎的診斷較難，因臨床上細菌培養結果陰性不能完全排除細菌感染，故是否當PCR技術分離到呼吸道病毒后就停止抗生素使用仍具有不確定性。未來需要大樣本病例對照研究來證實。

4.3 抗病毒治療

及時開始抗病毒治療是影響預后的關鍵因素。最佳時間是在癥狀出現的 48 h 內使用抗病毒治療。這樣可以抑制病毒復制，抑制炎癥反應系統激活，減少組織損傷，使癥狀消失的中位時間減少 0.5～2.5 d[34]。

目前有兩類抗病毒藥物金剛烷類，包括金剛烷胺和金剛烷乙胺，還有一類是神經氨酸苷酶抑制劑，包括扎納米韋和奧司他韋。這兩類都是抗流感病毒藥物，臨床上的大部分呼吸道病毒目前還沒有批準使用的抗病毒藥物。雖然利巴韋林被批準用于呼吸道合胞病毒的治療，但是因為其具有明顯副作用及臨床效果不明顯，在臨床上較少使用[13]。

金剛烷胺和其類似物金剛烷乙胺，對于甲型流感病毒有較好的效果[35]，但是不能預防甲型流感病毒的并發癥[36]，而且對乙型流感病毒無效[37]。金剛烷類抗病毒藥物在僅使用幾天后，就會出現耐藥，耐藥率在30%～80% 之間。因此金剛烷類不再作為抗病毒的一線治療藥物。

許多臨床研究和系統性綜述提示扎納米韋和奧司他韋對于甲型和乙型流感病毒有治療和預防效果[37]。對免疫功能健全的成年人和兒童，神經氨酸苷酶抑制劑預防流感的有效率為70%～93%[38]。一般抗病毒治療推薦用于有病情加重的危險因素或者已經是重癥和合并并發癥的患者。無論是扎納米韋或是奧司他韋都可以減少癥狀的持續時間，降低下呼吸道并發癥的發生率，減少住院時間或抗生素治療時間。流感病毒對神經氨酸苷酶抑制劑的耐藥非常罕見，在成人中耐藥率約為0.4%～1%[39]。

新型抗病毒藥物正在研發，如小干擾RNA。一些病例報道發現在免疫抑制患者中，西多福韋治療重癥腺病毒性肺炎有一定療效[40]。因此西多福韋可能可以治療新型14型腺病毒性肺炎。研究者還發現靜脈滴注利巴韋林聯合免疫球蛋白成功治療人偏肺病毒性肺炎[41]。而水痘病毒引起的肺炎則應該使用阿昔洛韋激素治療[42]。

病毒性肺炎的激素治療仍然存在爭議。因不同的病毒而不同。激素對呼吸道合胞病毒無效[43]。在 SARS暴發流行時，激素曾經廣泛用于抗病毒治療，但是激素的副作用相當明顯，不容忽視。2009 年 H1NI 禽流感暴發流行時，雖然1/3的患者使用了大劑量激素[44]，但是因為激素增加了 H5N1 禽流感死亡率，所以并不推薦大劑量使用激素。水痘帶狀皰疹病毒和漢坦病毒性肺炎，使用激素反而會加重病情[45]，所以是否使用激素及激素使用的劑量、療程都有待進一步研究。

4.4 預防

接種滅活疫苗仍然是減少流感病毒相關的發病率和死亡率的重要措施。但是除了流感病毒，目前還沒有批準的其他病毒的疫苗。免疫治療和免疫預防仍然是未來研究的重要方向。有報道稱，免疫球蛋白接種，如 RSV-1G1V、帕利珠單抗（palivizumab）可以預防呼吸道合胞病毒感染[46]。

5 小結和展望

呼吸道病毒是成人肺炎的重要病原體，與細菌感染常同時存在，加重疾病的進展，所以臨床醫生必須提高對呼吸道病毒的認識，結合實驗室檢查，早期診斷、早期治療，達到較好的預后。未來需要科學家與臨床醫生共同努力，更好的治療和預防病毒性肺炎。

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（收稿日期：2016-11-01）