常染色體顯性視神經萎縮OPA1基因突變病例報道3例

石金艷，蘇慧芳，韋企平，孫艷紅

常染色體顯性視神經萎縮OPA1基因突變病例報道3例

石金艷，蘇慧芳，韋企平，孫艷紅

常染色體顯性遺傳；視神經萎縮；OPA1

常染色體顯性視神經萎縮（Autosomal Dominant Optic Atrophy，ADOA）又稱Kjer型視神經萎縮，是臨床常見的遺傳性視神經病變。丹麥報道本病發病率約為1∶10000，其他國家和地區約為1∶30000[1-2]。現報道OPA1相關基因突變病例3例。

病例：患者1-3分別于2014年1月7日、2013年8月17日、2014年7月4日到北京中醫藥大學東方醫院就診，擬診為遺傳性視神經萎縮，進行眼科臨床檢查（圖1～4），并進一步進行DNA檢測分析明確病因（表1）。基因檢測方法[3]：分別抽取患兒靜脈血5 ml，常規酚氯仿提取基因組DNA，多聚酶鏈式反應（PCR）分別擴增OPA1基因1-28外顯子，擴增后用單鏈構像多態技術（single-strand conformation polymorphism，SSCP）進行基因突變初步篩查，DNA直接測序法進一步確定基因突變。

經基因檢測證實3例OPA1突變的ADOA患者，其基因突變均為雜合突變，分別為：C.1187T＞G，P.L396R、IVS12+5G＞C、c1201G＞C，p.G401R。

表1 三例常染色體顯性視神經萎縮患者臨床檢查資料

討論

ADOA是一種常見的遺傳性視神經疾病，外顯率為40%～90%[4]。本病首先于1959年由丹麥醫生Kjer進行系統描述并報道[5]，故最開始也稱為Kjer’s視神經萎縮。1994年，Eiberg等[6]對3個丹麥家系進行連鎖分析，發現3號染色體的端粒區（3q23-qter）與該病相關，并將該致病位點命名為OPA1。目前，該致病基因已明確（3q28-29）[7-8]，大約有90%的 ADOA與該致病基因相關。在OPA1突變中，27%為錯義突變，27%為剪接突變，23.5%為移碼突變，16.5%為無義突變，6%為缺失或重復突變[9]。大多數突變導致單純的功能不全，突變轉錄產物由于mRNA的衰減而退化，從而導致OPA1蛋白數量減少到原來的50%。直接的后果是OPA1中的不同突變與疾病的嚴重程度無關，基因型與表型之間的關系也很難推斷[10]。對于非線粒體基因組的次要核基因，被懷疑控制著無臨床表現患者疾病的嚴重程度[11]。相反的，在OPA1中，GTPase區的少數錯義突變與疾病劇烈的顯性負突變效應臨床表現有關[12]，因為突變蛋白可能會妨礙或抑制突變型蛋白。目前在基因型與表型方面仍需進一步研究，根據孟德爾遺傳定律，常染色體顯性遺傳的遺傳特點表現為：只要體內有一個致病基因存在，就會發病。雙親之一是患者，就會遺傳給他們的子女，子女中半數可能發病。若雙親都是患者，其子女有3/4的可能發病，若患者為致病基因的純合體，子女全部發病。此病與性別無關，男女發病的機會均等。在一個患者的家族中，可以連續幾代出現此病患者。但有時因內外環境的改變，致病基因的作用不一定表現（外顯不全），一些本應發病的患者可以成為表型正常的致病基因攜帶者，而他們的子女仍有1/2的可能發病，出現隔代遺傳，無病的子女與正常人結婚，其后代一般不再有此病。

本文報道的3個病例，其發病年齡均為5歲左右，符合ADOA的兒童期發病，其視力下降為中重度，雙眼視力無痛性、漸進性隱匿下降，均為無意中或體檢時才發現視力低下，MRI及CT檢查均未發現異常，多地曾診斷為弱視、視神經炎、視神經萎縮而未行基因檢測，我們從這些病例的臨床表現、眼底所見、視野等結果考慮，經基因檢測后明確為OPA1基因突變，確診為常染色體顯性視神經萎縮。其中病例1的父親OPA1基因檢測同該患者，但視力及眼底均正常，無臨床發病，說明在基因型與表型方面可能存在其他的控制因子。

目前臨床常見的遺傳性視神經病變以leber遺傳性視神經病變（leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）和ADOA為主，在此將ADOA與LHON做如下鑒別（表2）。

圖1 病例3 ADOA患者的眼底彩照。1A、1B分別為右眼和左眼，可見雙眼視盤顏色淡白，雙眼中心凹反光欠清。圖2同一患者的視野圖。2A、2B分別為左眼和右眼，可見雙眼中心暗點。圖3同一患者視盤環形掃描的OCT圖。3A、3B分別為右眼和左眼環形掃描的示意圖，3C、3D為右眼和左眼的OCT圖，可見雙眼神經纖維層薄變。圖4同一患者的P-VEP。4A、4B分別為右眼和左眼P100波，可見峰潛時延遲、振幅尚可；4C為具體值。ADOA：常染色體顯性視神經萎縮。

表2ADOA與LHON的鑒別要點

ADOA與LHON的發病年齡及臨床表現早期會出現重疊，容易混淆。與LHON相比，ADOA患者發病更早，早期視力損傷較輕，眼底檢查僅視盤顳側顏色變淺。另外由于ADOA的臨床表現變異大，不完全外顯等諸多因素，臨床醫生還可能把本病誤診為球后視神經炎、視神經發育不良、壓迫性視神經病變、弱視或遺傳性黃斑變性等。故需仔細詢問病史及家族史，進行基因檢測以明確疾病并判斷預后，為患者減少一些不必要的檢查。

本病通常在兒童期發病，呈現出隱匿性進行性視力下降，程度由輕中度到重度不等，也可能為完全正常；雙眼顳側視神經萎縮，視野表現為中心暗點或旁中心暗點；色覺檢查主要為藍色盲（藍-黃色覺障礙）。大多數常染色體顯性視神經萎縮患者僅出現單純視神經萎縮癥狀，有些則伴有各種不同程度的聽力下降，白內障，眼外肌麻痹，上瞼下垂等。常染色體顯性視神經萎縮在國外報道較多，目前ADOA的候選位點包括OPA1（3q28-29）、OPA2（Xp11.4-p11.21）、OPA3（19q13.2-13.3）、OPA4（18q12.2-12.3）、OPA5（22q12.1-q13.1）、OPA6（8q21-q22）、OPA7（11q14.1）、OPA8（16q21-q22），其中OPA1，OPA3，OPA7是目前已經明確的ADOA致病基因[13]，而我國文獻報道的仍以OPA1突變為主。

近年來，各國均在研究基因與疾病的關系，疾病與遺傳的關系，總結相關疾病報道的臨床特征及其基因型來分析基因型與表型的關系，以明確其相關性及影響因素為疾病的治療提供治療思路，未來可能通過基因治療改變控制其臨床表型的基因，從而達到徹底治愈疾病的目的。讓ADOA患者看到希望，然而目前對于ADOA尚無有效的預防和治療措施。暫行的辦法是建議患者戒煙戒酒，同時予以相關的藥物治療也許可以干預線粒體的新陳代謝，而對于ADOA在基因和藥物方面的治療正在研究中，期待科技及醫療方面的發展盡快為更多患者帶來福音。

[1]Thiselton DL，Alexander C，Taanman JW，et al.Acomprehensive survey of mutations in the OPA1 gene in patients with autosomal dominant optic atrophy[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2002，43（6）：1715-1724.

[2]Yu-Wai-Man P，Griffiths PG，Burke A，et al.The prevalence and natural history of dominant optic atrophy due to OPA1 mutations[J]. Ophthalmology，2010，117（8）：1531-1546.

[3]謝玥，陳潔瓊，許可，等.中國人可疑遺傳性視神經萎縮患者OPA1基因突變分析及臨床特征[J].眼科，2015，24（2）：79-84.

[4]Han J，Thompson-Lowrey AJ，Reiss A，et a1．OPAl mutations andmitochondrial DNA haplotypes in autosomal dominant optic atrophy[J]. Genet Med，2006，8（4）：217-225．

[5]Kjer P：Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance：aclinical and genetic study of 19 Danish families[J].Acta Ophthalmol，1959，164（Supp 54）：1-147.

[6]Eiberg H，Kjer B，Kjer P，et al.Dominant optic atrophy（OPA1）mapped to chromosome 3q region.I.Linkage analysis[J].HumMol Genet，1994，3（6）：977-980.

[7]Alexander C，Votruba M，Pesch UE，et al.OPA1，encoding adynamin-related GTPase，is mutated in autosomal dominant opticatrophy linked to chromosome 3q28[J].Nature Genet，2000，26（2）：211-215.

[8]Delettre C，Lenaers G，Griffoin JM，et al.Nuclear gene OPA1，encoding a mitochondrial dynamin-related protein，is mutated indominant optic atrophy[J].Nature Genet，2000，26（2）：207-210.

[9]Ferre M，Bonneau D，Milea D，et al.Molecular screening of 980 cases ofsuspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 Novel OPA1Mutations[J].Human Mutation，2009，30（7）：E692-E705.

[10]Puomila A，Huoponen K，Mantyjarvi M，et al.Dominant optic atrophy：correlation between clinical and molecular genetic studies[J]. Acta Opthalmol Scand inavica，2005，83（3）：337-346.

[11]Pierron D，Ferre M，Rocher C，et al.OPA1-related dominant optic atrophy isnot strongly influenced by mitochondrial DNA background [J].BMC Med Genet，2009，10：70.

[12]Yu-Wai-Man P，Griffiths PG，Gorman GS，et al.Multi-system neurological disease is common in patients with OPA1mutations[J]. Brain，2010，133（Pt 3）：771-786.

[13]Guy Lenaers，Christian Hamel，Cécile Delettre，et al.Dan Milea Dominant optic atrophy[J].Orphanet Journal of Rare Diseases，2012（7）：46.

R774.6+3

B

1002-4379（2017）01-0048-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.013

北京中醫藥大學東方醫院，北京100078

孫艷紅，E-mail：syh735@126.com