核苷（酸）類似物初始治療慢性乙型肝炎患者療效和安全性的網絡Meta分析

潘 靜，陸倫根

·病毒性肝炎·

核苷（酸）類似物初始治療慢性乙型肝炎患者療效和安全性的網絡Meta分析

潘 靜，陸倫根

目的 比較核苷（酸）類似物單藥初始治療慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。方法計算機檢索阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富馬酸替諾福韋酯（TDF）初始治療慢性乙型肝炎患者的隨機對照試驗。應用Stata13進行網絡Meta分析。采用固定效應模型和效應指標相對危險度（RR)及其95%可信區間（CI）進行分析。結果納入14篇RCTs，總計5720例患者，其中ETV治療1396例，LdT治療982例，LAM治療2015例，TDF治療783例，ADV治療544例。經1年治療，在HBV DNA低于檢測下限方面，TDF為88.5%，ETV為79.9%，LdT為55.4%，LAM為19.9%，ADV為6.2%；在ALT復常方面，ETV為95.9%，TDF為56.6%，LdT為44.6%，ADV為34.1%，LAM為18.8%；在HBeAg消失方面，LdT為80.2%，TDF為76.2%，ETV為42.5%，LAM為27.4%，ADV為23.7%；在HBeAg血清學轉換方面，LdT為79.9%，TDF為66.5%，ETV為39.1%，LAM為35.5%，ADV為29.0%。結論TDF在HBV DNA低于檢測下限方面療效最好，ETV在ALT復常方面療效最好，LdT在HBeAg消失/HBeAg血清學轉換方面療效最好。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）類似物；網絡Meta分析；療效

目前，批準用于抗HBV的藥物有干擾素和核苷（酸）類似物[1～4]。核苷（酸）類似物因其強效抗病毒作用、副作用少、服用方便而廣泛應用于臨床[5]。在這組藥物中，常用的有阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富馬酸替諾福韋酯（TDF）。本研究的目的是應用Cochrane系統評價方法，比較核苷（酸）類似物單藥初治慢性乙型肝炎患者的療效和安全性，期望得出最佳治療方案，為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與選擇 計算機檢索 PubMed、Cocrhane Library、EMBase、Web of Science、萬方數據庫、維普數據庫、中國科技期刊數據庫，時限為1996年1月至2015年6月。關鍵詞有chronic hepatitis B，lamivudine，tebivudine，entecavir，adefovir，tenofovir，randomized controlled trials（RCTs）和慢性乙型肝炎、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋、替諾福韋、隨機對照試驗。文獻納入標準：1，RCTs，治療時間為48～52周；2，治療藥物包括LAM、ADV、LdT、ETV和TDF。文獻排除標準：非隨機對照試驗、綜述和重復發表的文獻。

1.2 文獻質量評價 按照改良的Jadad評分標準對納入研究進行質量評價，入選文獻的Jadad評分均大于或者等于3分。同時評價文獻是否進行意向處理分析。

1.3 統計學分析 療效評價以HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg消失和HBeAg血清學轉換為衡量標準。通過藥物的不良反應發生率來評價安全性。應用Stata13軟件，應用固定效應模型（fixed effects model，FEM）、RR比值（risk ratio）、95%可信區間（confidence interval，CI）以及5種核苷（酸）類似物各個結局指標比較藥物療效。

2 結果

2.1 試驗的篩選結果 入選14篇文獻（圖1），有6篇RCTs對比了ETV與LAM[6-11]，2篇對比LdT與LAM[12，13]，2篇對比TDF與ADV[14，15]，1篇對比ETV與LdT[16]，1篇對比ETV與ADV[17]，1篇對比ETV與TDF[18]，1篇對比LdT與ADV的療效[19]。2.2研究的質量評價 在14篇RCTs中，總計患者5720例，其中ETV治療1396例，LdT治療982例，LAM治療2015例，TDF治療783例，ADV治療544例。14項研究的質量評價見表1。

圖1 文獻選擇流程

表1 入選研究質量評價

2.3 藥物療效 在HBV DNA低于檢測下限方面，TDF療效優于 ETV，RR值及 95%CI為 1.11（0.69,1.79）；ETV療效優于LdT，RR值及95%CI為0.81（0.58,1.12）；LdT療效優于LAM，RR值及95%CI為0.72（0.55,0.96）；LAM療效優于ADV，RR值及95%CI為0.81（0.49,1.35，圖2）。在ALT復常方面，ETV療效優于TDF，RR值及95%CI為0.92（0.81,1.04），TDF療效優于 LdT，RR值及95%CI為1.02（0.90,1.16）；LdT療效優于ADV，RR值及95%CI為1.00（0.87,1.14）；ADV療效優于LAM，RR值及95%CI為1.03（0.90,1.17）。在HBeAg消失方面，LdT療效優于TDF，RR值及95%CI為0.90（0.47,1.72）；TDF療效優于ETV，RR值及95%CI為1.21（0.66,2.21）；ETV療效優于LAM，RR值及95%CI為0.95（0.79,1.16）；LAM療效優于ADV，RR值及95%CI為0.83（0.53,1.30）。在HBeAg血清學轉換方面，LdT療效優于TDF，RR值及95%CI為0.95（0.50,1.79）；TDF療效優于ETV，RR值及95%CI為1.17（0.64,2.14）；ETV療效優于LAM，RR值及95%CI為0.98（0.77,1.26）；LAM療效優于ADV，RR值及95%CI為0.95（0.53,1.71）。在HBeAg消失和/或HBeAg血清學轉換方面，各藥物間差異無顯著統計學意義。在ALT復常方面，除了LdT對 ETV和LAM對ETV有顯著性差異外，其他各藥物間差異無明顯統計學意義。在HBV DNA低于檢測下限方面，LdT與ETV、TDF與 ETV、TDF與 LdT、ADV與 LAM間比較，差異無顯著統計學意義。在HBV DNA檢測方面，這五種藥物相應的sucra值分別為：TDF（88.5%），ETV（79.9%），LdT（55.4%），LAM（19.9%），ADV（6.2%）；在ALT復常方面，這五種藥物相應的sucra值分別為：ETV（95.9%），TDF（56.6%），LdT（44.6%），ADV（34.1%），LAM（18.8%）；在HBeAg消失方面，這五種藥物相應的sucra值分別為：LdT（80.2%），TDF（76.2%），ETV（42.5%），LAM（27.4%），ADV（23.7%）；在HBeAg血清學轉換方面，這五種藥物相應的sucra值分別為：LdT（79.9%），TDF（66.5%），ETV（39.1%），LAM（35.5%），ADV（29.0%）。單從sucra值看，經過1年的單藥治療，TDF治療在HBV DNA低于檢測下限方面療效最好。ETV在ALT復常方面療效最好。LdT在HBeAg消失/HBeAg血清學轉換方面療效最好。

圖2 各藥物治療患者HBV DNA低于檢測下限療效比較可見藥物的療效排序為：TDF＞ETV＞LdT＞LAM＞ADV

2.4 藥物的安全性及耐藥性 五種核苷（酸）類似物的不良反應發生率無明顯統計學差異，ETV和TDF未見明顯的耐藥產生，而LdT耐藥率在2.3%～6.7%，LAM耐藥率在1.8%～15.2%，ADV耐藥率在1.9%～8.1%。

2.5 不一致性檢測情況 本網絡Meta分析進行了不一致性檢驗，主要包括三個閉合環，即ADV-ETV -TDF閉合環的RoR值及95%CI在HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg消失、HBeAg血清學轉換方面分別為2.239（1.00，5.02）、1.011（1.00，1.49）、2.079（1.00，8.78）、2.124（1.00，8.52）；ETV-LAM-LdT閉合環的RoR值及95%CI在HBV DNA陰轉、ALT復常、HBeAg消失、HBeAg血清學轉換方面分別為1.164（1.00，1.38）、1.049（1.00，1.19）、1.750（1.00，3.32）、1.912（1.00，3.76）；ADV-ETV-LdT閉合環的RoR值及95%CI在HBV DNA陰轉、ALT復常、HBeAg消失、HBeAg血清學轉換方面分別為 1.723（1.00，4.30）、1.082（1.00，1.65）、1.033（1.00，4.03）、1.165（1.00，4.94）。從所有環路的RoR的95%CI結果來看，不一致性檢驗均無統計學意義。除了ADV-ETV-TDF閉合環，其他兩個閉合環的RoR值均接近于1，提示網狀證據一致性良好。

擬合Higgins模型，HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg消失、HBeAg血清學轉換的P值分別為0.9968、0.9076、0.6844、0.5614。所有 P值均＞0.05，因而沒有證據表明網絡模型存在不一致性。擬合Dias模型（分割節點模型），結果顯示各個分割節點比較，相應P值均＞0.05，表明直接比較與間接比較結果差異無統計學意義，也提示沒有證據表明網絡模型存在不一致性。

3 討論

2015年亞太肝病研究協會（APASL）、美國肝病研究協會（AASLD）均推薦TDF或者ETV作為核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的一線治療藥物[20，21]。

本網絡Meta分析發現，在HBV DNA低于檢測下限方面，TDF＞ETV＞LdT；在 ALT復常方面，ETV＞TDF＞LdT；在HBeAg消失/HBeAg血清學轉換方面，LdT＞TDF＞ETV。LAM的ALT復常療效最差，ADV則在其他三個結局指標中療效最差。而在HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg消失/HBeAg血清學轉換方面，TDF、ETV、LdT間的差異無明顯統計學意義。從藥物療效方面考慮，TDF、ETV、LdT均可作為首選推薦治療藥物。根據WHO《慢性乙型肝炎患者預防、關護和治療指南》發布的低耐藥基因屏障的核苷（酸）類似物（LAM，ADV或LdT），由于易導致耐藥，因此不推薦臨床應用。TDF和ETV為高耐藥基因屏障的核苷（酸）類似物[22]。結合不良反應和耐藥性方面的考慮，TDF和ETV可作為治療慢性乙型肝炎的首選核苷（酸）類似物而被選用。

2010年一篇混合治療比較得出了TDF在HBV DNA低于檢測下限方面療效最好，而在HBeAg血清學轉換方面，各核苷（酸）類似物之間差異無統計學意義[23]。2013年的一篇混合治療比較得出了TDF在HBV低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換方面療效最好，而在ALT復常和HBeAg血清學轉換方面，五種核苷（酸）類似物之間的療效差異無明顯統計學意義[24]。

本網絡Meta分析存在很多局限性。本文未能評價核苷（酸）類似物的長期療效、安全性及耐藥性，未能納入隊列研究，未能比較單藥治療與藥物聯合治療的療效和安全性對比。在本文納入的14篇RCTs中，由于HBV DNA檢測方法不同，HBV DNA低于檢測下限的值在116～500拷貝/毫升之間，可能在一定程度上影響了研究的結果。本文中各藥物治療的病例數不一致，LAM治療的病例最多，ADV治療的病例最少，因而對藥物療效和安全性評價方面可能存在一定的局限性。

本網絡Meta分析將五種核苷（酸）類似物單藥初始治療慢性乙型肝炎患者1年的療效按由大到小的順序排列，發現在HBV DNA低于檢測下限方面為TDF、ETV、LdT、LAM、ADV；在ALT復常方面為ETV、TDF、LdT、ADV、LAM；在HBeAg消失/HBeAg血清學轉換方面為LdT、TDF、ETV、LAM、ADV，而五種藥物的不良反應發生率無明顯統計學差異。ETV和TDF未見明顯的耐藥發生，而LdT、LAM和ADV均存在一定的耐藥率。

[1]O tt JJ，Stevens GA，Groeger J，et al.Global epidemiology of hepatitis B virus infection：New estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine，2012，30 （12）：2212-2219.

[2]WHO.Guidelines for theprevention，careand treatmentof persons with chronic hepatitis B infection.Geneva Switzerland：World Health Organization，May 12，2015.

[3]Rafael L，Mohsen N，Kyle F，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.Lancet，2012，380（9859）：2163-2196.

[4]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[5]Van B F，Berg T.Antiviral therapy of chronic hepatitis B.J Hepatol，2014，57（3-4）：206-215.

[6] 徐道振，蔡皓東，馬秀云，等.恩替卡韋膠囊與拉米夫定治療慢性乙型肝炎的對照研究.中華肝臟病雜志，2013，21（12）：886-890.

[7]Ting-Tsung C，Gish R G，Robert D M，et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med，2006，354：1001-1010.

[8]Yao G，Chen C，Lu W，et al.Efficacy and safety of entecavir compared to lamivudine in nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B：a randomized double-blind trial in China. Hepatol Int，2007，1：365-372.

[9]Lai CL，Shouval D，Lok AS，et al.BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med，2006，354：1011-1020.

[10]王苓，鐘冬梅，陳鎮濤.恩替卡韋與拉米夫定初次治療慢性乙型肝炎的效果和安全性比較.中國當代醫藥，2015，22（17）：116-119.

[11]蔡晧東，馬秀云，曹傳梅，等.恩替卡韋與拉米夫定對慢性乙型肝炎抗病毒作用與安全性的對照研究.藥物不良反應雜志，2007，9（1）：7-10.

[12]Jinl in H，You-Kuan Y，Daozhen X，et al.Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B：Results at1 yearofa randomized，double-blind trial.Hepatology，2008，47（2）：447-454.

[13]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B.N Engl J Med，2007，357：2576-2588.

[14]Patrick M，E Jenny H，Maria B，etal.Tenofovirdisoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B.N Engl J Med，2008，359：2442-2455.

[15]Hou JL，Gao ZL，Xie Q，et al.Tenofovir disoproxil fumarate vs adefovir dipivoxil in Chinese patients with chronic hepatitis B after 48weeks：a randomized controlled trial.J Viral Hepatitis，2015，22（2）：85-93.

[16]黃晶，陳小蘋，陳學福，等.替比夫定和恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及HBeAg血清學轉換的預測因素.中華肝臟病雜志，2011，19（3）：178-181.

[17]Nancy L，Cheng-Yuan P，Hie-Won H，et al.Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B：A randomized international study of entecavir versus adefovir.Hepatology，2009，49（1）：72-79.

[18]Sriprayoon T，Lueangarun S，Suwanwela C，et al.Mo1833 efficacy and safety of entecavir versus tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients：A randomized controlled trial.Gastroenterology，2012，142（suppl 1）：S-695.

[19]Chan H，Heathcote J，Marcellin P，et al.Treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir.Ann Intern Med，2007，147：745-754.

[20]Sarin SK，Kumar M，Lau GK，et al.Asian-pacific clinical practice guidelines on the managementofhepatitis B：a 2015 update.Hepatol Int，2016，10：1-98.

[21]Terrault NA，Bzowej NH，Chang K，et al.AASLD guidelines for treatmentofchronic hepatitis B.Hepatology，2015，63（1）：261-283.

[22]張倫理.WHO慢性乙型肝炎預防、護理和治療指南（2015）：治療部分.國際流行病學傳染病學雜志，2015，42（2）：73-75.

[23]Dakin H，FidlerC，HarperC.Mixed treatmentcomparison Meta-analysis evaluating the relative efficacy of nucleos（t）ides for treatment of nucleos（t）ide-naive patients with chronic hepatitis B.Value Health，2010，13（8）：934-945.

[24]Astrid W，Luana L，Rafael V，et al.Comparative efficacy of oral nucleoside or nucleotide analog monotherapy used in chronic hepatitis B：a mixed-treatment comparison meta-analysis.Pharmacotherapy，2013，33（2）：144-151.

（收稿：2016-05-23）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy and safety of nucleos（t)ides for the treatment of naive patients with chronic hepatitis B:A network Meta-analysis

Pan Jing，Lu Lungen.Department of Gastroenterology,First People’s General Hospital Affiliated to Jiaotong University，Shanghai 200080，China

Objective To compare the efficacy and safety of nucleos（t）ide analogue monotherapy for treatment of naive patients with chronic hepatitis B. Methods A systematic review of related databases was conducted to evaluate the efficacy and safety of nucleos（t）ides in adult patients with chronic hepatitis B （CHB）.Onlyrandomized controlled trialswere included. The evaluated outcomes includedundetectableHBV DNA，ALT normalization，HBeAglossand HBeAgseroconversion atthe end of1 year treatment.Stata13 was applied to perform this network Meta-analysis.Results In 14 RCTs included，a total of 5720 patients with CHB were recruited，and out of them，1396 cases were treated with ETV，982 with LdT，2015 with LAM，783 with TDF，and 544 with ADV.As respect to undetectable serum HBV DNA，the sucra values of five agents were as follows：TDF（88.5%），ETV（79.9%），LdT（55.4%），LAM（19.9%）and ADV（6.2%）；As for ALT normalization，the sucra values were as follows：ETV（95.9%），TDF（56.6%），LdT（44.6%），ADV（34.1%）and LAM（18.8%）；for HBeAg loss，the sucra values were as follows：LdT（80.2%），TDF（76.2%），ETV（42.5%），LAM（27.4%）and ADV（23.7%）；for HBeAg seroconversion，the sucra values were as follows：LdT（79.9%），TDF（66.5%），ETV（39.1%），LAM（35.5%）and ADV（29.0%）.Conclusion TDF is the best in undectable serum HBV DNA，ETV is the best in ALT normalization and LdT is the best in HBeAg loss and/or HBeAg seroconversion。

Hepatitis B；Nucleos（t）ides；Network Meta analysis;Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.009

200080上海市 上海交通大學附屬第一人民醫院消化科

潘靜，女，26歲，醫學碩士，住院醫師。 E-mail：bilie199044@126.com

陸倫根，E-mail：lungenlu1965@163.com