核苷酸類藥物治療乙型肝炎病毒感染導致的慢加急性肝衰竭患者療效分析*

付喜花，張振華，劉婉婷，婁海波，黃明壽，吳文斌，陳金軍

·肝衰竭·

核苷酸類藥物治療乙型肝炎病毒感染導致的慢加急性肝衰竭患者療效分析*

付喜花，張振華，劉婉婷，婁海波，黃明壽，吳文斌，陳金軍

目的 觀察核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎導致的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的臨床療效。方法在慢性乙型肝炎導致的ACLF患者178例中，115例在內科基礎治療的基礎上給予核苷（酸）類藥物口服，63例對照組只接受內科基礎治療。采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA，使用美國Beckman全自動生物化學分析儀檢測生化指標；使用德國美創MC-2000血凝儀檢測血漿凝血酶原時間等凝血指標。根據公式計算終末期肝病模型（MELD）評分。結果在治療24 w時，抗病毒組生存率（65.2%）顯著高于對照組（39.7%，P＜0.05）；抗病毒組生存患者外周血白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、血小板（PLT）、血紅蛋白（HGB）和纖維蛋白原（Fbg）分別為（7.2±1.6）×109/L、（5.1±2.7）×109/L、（131.4±50.3）×109/L、（143.7±14.5）g/L和（2.0±0.6）g/L，均顯著高于對照組的【（4.4±3.6）×109/L、（2.6±3.3）×109/L、（96.2±53.3）×109/L、（116.5±24.4）g/L和（1.3±0.5）g/L，P＜0.01】；抗病毒組生存患者凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）分別為（15.5±4.4）s和（1.3±0.5），顯著低于對照組[分別為（24.2±10.2）s和（2.0±1.5），P＜0.01]。結論抗病毒治療能改善慢性乙型肝炎導致的ACLF患者凝血功能，提高生存率。

乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；核苷（酸）類；生存率

慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）是我國臨床最常見的肝衰竭類型，其中乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染相關ACLF高達80%以上，病情兇險、并發癥多、治療困難、病死率高[1]。國內ACLF的發病以男性居多，女性較少，年齡則以青壯年為主，且發病率有上升趨勢[2]。慢性乙型肝炎患者外周血細胞計數可能會發生變化，臨床上表現為不同程度的貧血、白細胞及血小板減少，甚至全血細胞減少等嚴重血液系統并發癥，影響患者的生存和轉歸[3-5]。國內外肝衰竭治療指南推薦乙型肝炎肝衰竭患者只要檢出HBV DNA，在綜合治療的基礎上，應盡早使用核苷類藥物抗HBV治療[2，6]。目前，國內有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋獲得我國國家食品藥品管理局的批準上市。本研究著重分析了核苷類藥物抗病毒治療對HBV相關ACLF患者外周血細胞水平和凝血功能以及對預后的影響，以進一步明確其療效及安全性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2007年9月至2014年10月我院和南方醫科大學南方醫院收治的HBV感染相關ACLF患者178例，男性162例，女性16例；年齡27～74歲，平均年齡（40.1±10.8）歲。診斷符合《肝衰竭診治指南》[7]，所有患者外周血檢測HBV DNA和HBsAg陽性。入院時病情處于早期73例、中期84例、晚期21例。排除標準：合并其他原因引起的肝衰竭、合并肝癌或血液系統惡性腫瘤、近期有輸注紅細胞或血小板史、使用明顯的骨髓抑制性藥物、既往接受過脾切除術或有嚴重的心、腦、肺等臟器器質性病變。

1.2 治療方法 將入選患者分為對照組和抗病毒組。對照組采用內科綜合治療，包括補充適量營養，靜脈輸注新鮮冰凍血漿、人血白蛋白、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、肝細胞生長素、門冬氨酸鳥氨酸及腺苷蛋氨酸等護肝、解毒、退黃、促進肝細胞生長和支持治療，并對癥治療并發癥，均未進行人工肝和肝移植治療；抗病毒組在內科常規治療基礎上加用核苷（酸）類藥物，分別接受拉米夫定（賀普丁，英國葛蘭素史克公司）100 mg、替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）0.6 g、恩替卡韋（博路定，百時美施貴寶公司）0.5 g口服，1次/d。隨訪觀察24周。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 臨床檢測 采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（試劑購自廣州達安基因診斷中心）；使用美國Abbott 3700型全自動血細胞計數儀檢測外周血細胞；使用美國Beckman全自動生物化學分析儀檢測生化指標；使用德國美創MC-2000血凝儀檢測血漿凝血酶原時間等凝血指標。根據公式計算終末期肝病模型（Model of end-stage liver disease，MELD）評分=3.8×ln[膽紅素（mg/dl）] +11.2×ln（INR）+9.6×ln[肌酐（mg/dl）]+6.4×（病因學：膽汁淤積性或酒精性為0，其他原因為1，本組均為1）。

1.4 統計學方法 應用SPSS l3.0軟件進行統計分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，同組治療前后資料的比較采用配對t檢驗。計數資料的比較采用x2檢驗，采用KaPlan-Meier法進行生存分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 在178例HBV感染導致的ACLF患者中，接受抗病毒治療者115例，未抗病毒治療的對照組63例，兩組患者在年齡、基線HBV DNA、血清總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、血清白蛋白、MELD評分和凝血酶原時間國際標準化比值方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組治療前基線臨床資料（±s）比較

表1 兩組治療前基線臨床資料（±s）比較

例數 HBV DNA（lg copies/）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）Meld評分INR AST（U/L）對照組 63 4.9±2.1 451.9±164.3 403.5±641.2 516.1±549.2抗病毒 115 5.3±2.3 437.0±178.2 412.2±516.3 524.5±397.5 ALB（g/L）31.2±6.7 31.5±5.1 25.4±4.7 24.3±4.2 2.1±1.1 2.2±0.6

2.2 生存情況 在治療24 w末，抗病毒治療組生存75例（65.2%），顯著高于對照組生存24例（38.1%，P=0.038），兩組累積生存率情況見圖1；在抗病毒治療的患者中，應用恩替卡韋治療49例，生存33例（67.3%），替比夫定治療40例，生存26例（65.0%），拉米夫定治療26例，生存16例（61.5%），不同抗病毒藥物治療患者之間生存率比較無統計學差異（P＞0.05，圖2）。治療期間所有患者未出現與抗病毒藥物應用明確相關的肌酸激酶或乳酸升高等不良反應。

圖1 兩組生存率比較 治療24 w時抗病毒組患者累積生存率明顯高于對照組（P＜0.05）

圖2 不同抗病毒藥物治療患者生存率比較 在治療24 w時，三種核苷類似物治療患者累積生存率比較無統計學差異（P＞0.05）

2.3 兩組外周血細胞計數變化的比較 治療前對照組與抗病毒組患者外周血白細胞、中性粒細胞、血小板計數和血紅蛋白水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；在治療24 w時，75例抗病毒治療生存患者各項外周血細胞計數水平與對照組生存患者比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；24例對照組生存患者白細胞和中性粒細胞計數明顯低于治療前水平（P＜0.001），抗病毒組生存患者治療后血小板計數和血紅蛋白水平顯著高于治療前水平（P=0.005，P＜0.001，表2）。

表2 兩組患者治療前后外周血細胞計數（±s）比較

表2 兩組患者治療前后外周血細胞計數（±s）比較

與對照組比，①P＜0.01

例數 WBC（×109/L） NEU（×109/L） PLT（×109/L） HGB（g/L）對照組 治療前 63 9.0±3.7 7.0±4.9 99.1±50.2 112.8±22.4治療后 24 4.4±3.6 2.6±3.3 96.2±53.3 116.5±24.4抗病毒 治療前 115 9.0±4.9 6.9±4.5 97.1±62.4 109.8±23.8治療后 75 7.2±1.6① 5.1±2.7① 131.4±50.3① 143.7±14.5①

2.4 凝血功能的變化 在治療24 w時，75例抗病毒治療生存患者凝血酶原時間和國際標準化比值均顯著低于對照組（P＜0.001），纖維蛋白原高于對照組（P=0.002，表3）。

表3 兩組治療前后凝血功能指標（±s）比較

表3 兩組治療前后凝血功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.01

例數 PT（s） INR Fbg（g/L）對照組 治療前 63 28.6±10.2 2.1±1.1 1.2±0.4治療后 24 24.2±10.2 2.0±1.5 1.3±0.5抗病毒 治療前 115 28.5±9.0 2.2±0.6 1.2±0.5治療后 75 15.5±4.4① 1.3±0.5① 2.0±0.6①

3 討論

ACLF是在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償，以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現。HBV感染是我國ACLF的主要病因，在慢性肝病基礎上，病毒持續大量復制誘發亢進的免疫應答，引起肝細胞大量壞死，導致肝臟合成、解毒、代謝、分泌、生物轉化以及免疫防御等功能出現嚴重障礙，全身多系統功能均可受累。病毒性肝炎可并發再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥等多種造血系統疾病，在肝硬化、肝衰竭患者中尤其顯著，臨床治療不及時，將影響慢性肝病患者的預后[8，9]。

近年來，國內外學者研究結果表明對HBV感染導致的ACLF患者給予核苷酸類藥物抗病毒治療是安全有效的[10-12]。本研究結果顯示，治療前兩組基線各項臨床指標差異無統計學意義，具有可比性。由于在急性誘因下早期感染HBV的肝細胞大量損害，ACLF生存患者肝臟再生和重建能力尚未完全恢復，而抗病毒治療能使HBV復制迅速得到抑制，減少病毒在肝細胞間的相互傳播，使新生肝細胞免受HBV感染。

血小板主要來源于骨髓成熟的巨核細胞，在止血過程中具有重要作用。在肝衰竭患者，血小板計數與國際標準化比值呈負相關，與纖維蛋白原呈正相關[13，14]。本研究顯示治療前兩組外周血細胞計數比較均無統計學差異,。在治療24 w時，抗病毒組生存患者血小板水平高于對照組及治療前基線水平，可能與患者肝細胞合成凝血因子等功能恢復，肝臟產生的血小板生成素水平升高和血小板消耗減少有關[15]。肝病患者貧血程度和持續時間與肝細胞再生修復有關。在肝衰竭時凝血障礙易并發體內外出血，出現不同程度的貧血，而貧血使肝臟等全身臟器處于缺氧狀態，使血素原轉變成血漿原，導致纖維蛋白溶解致使出血的發生，形成出血與貧血的惡性循環[16]?？共《局委熌芙档统鲅L險，造血微環境改善，使血紅蛋白水平較治療前明顯升高。感染作為ALCF的主要誘因之一，60%以上的肝衰竭患者易繼發多部位細菌或真菌感染[17]，早期出現感染引起骨髓增生活躍，出現白細胞及中性粒細胞的升高。

研究表明貧血程度、血小板及全血細胞減少與患者肝臟損害程度密切相關[14-16]。抗病毒治療24周后，外周血細胞計數升高，病情緩解?？共《局委熃M患者生存率高于對照組，證明抗病毒治療能有效改善患者的預后[18]。血清HBV DNA水平的高低不是肝衰竭患者預后的獨立危險因素[19，20]。本研究患者選擇的抗病毒藥物不同，觀察期內未發現病毒耐藥，初步分析不同藥物使用者短期生存率無顯著差異[21]。

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（收稿：2015-12-30）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy of nucleos（t)ide analogs in treatment of patients with hepatitis B acute-on-chronic liver failure

Fu Xihua，Zhang Zhenhua，Liu Wanting，et al.Department of Infectious Disease，Panyu District Central Hospital，Guangzhou 511400，Guangdong Province，China

ObjectiveTo observe the efficacy of antiviral therapy with nucleos（t）ide analogs in patients with hepatitis B acute-on-chronic liver failure（ACLF）.Methods A total of 178 patients with ACLF induced by hepatitis B viral infection were divided into antiviral group（n=115）and control group（n=63）.The patients in antiviral group were given nucleos（t）ide analogs at the base of symptomatic and supporting treatment，and in the control group were not given antiviral therapy.Serum HBV DNA was assayed by PCR，and the model of endstage liver disease（MELD）was calculated.Results At the end of 24 weeks observation，the survival rate in the antiviral group was 65.2%，much higher than in the control group（39.7%，P＜0.05）；the white blood cell counts，neutrophils，platelets，hemoglobin and fibrinogen levels in survival patients receiving antiviral treatment were（7.2± 1.6）×109/L，（5.1±2.7）×109/L，（131.4±50.3）×109/L，（143.7±14.5）g/L and（2.0±0.6）g/L，much higher than those in control group[（4.4±3.6）×109/L，（2.6±3.3）×109/L，（96.2±53.3）×109/L，（116.5±24.4）g/L and（1.3±0.5）g/L，P＜0.01]；the prothrombin time and international normalized ratio in antiviral group were（15.5±4.4）s and（1.3±0.5），respectively，significantly lower than those in control group[（24.2±10.2）s and（2.0±1.5），P＜0.01].Conclusion Antiviral therapy can improve the coagulation function index，peripheral blood cell counts，and the survival rate of patients with ACLF．

Acute-on-chronic liver failure；Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogs；Survival

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.018

國家自然科學基金資助項目（81470038）；廣州市醫藥衛生科技資助項目（20141A011109）

511400廣州市番禺區中心醫院感染性疾病科（付喜花，劉婉婷，婁海波，黃明壽，吳文斌）；安徽醫科大學第一附屬醫院感染性疾病科（張振華）；南方醫科大學南方醫院感染性疾病科（陳金軍）

付喜花，女，35歲，博士研究生，主治醫師。主要從事病毒性肝炎基礎及臨床研究。E-mail：nsndys@163.com

陳金軍，E-mail：chjj@smu.edu.cn