三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生放射性肝損傷相關因素分析*

呂東來，陸 林，盧虎生，胡宗濤，秦 峰

三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生放射性肝損傷相關因素分析*

呂東來，陸 林，盧虎生，胡宗濤，秦 峰

目的研究三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生放射性肝損傷（RILD)的相關危險因素。方法 對2009年3月至2015年12月期間收治的三維適形放射治療的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進行歸納整理，以假設檢驗篩選相關危險因素，并進行多因素非條件Logistic回歸分析。結果 本組納入研究的原發(fā)性肝癌患者39例，在完成放射治療后發(fā)生RILD 14例（35.9%)；各類別單因素的假設檢驗提示肝癌患者的年齡和肝功能CTP評分與放療后RILD的發(fā)生相關（P＜0.05）；進一步的非條件多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥60歲（OR：15.72,P=0.020）和肝功能CTP評分≥6（OR：24.95，P=0.005）是三維適形放射治療原發(fā)性肝癌后發(fā)生RILD的2個獨立危險因素。結論通過對三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生RILD的研究，初步識別了肝癌患者接受放療后發(fā)生RILD的相關危險因素，為日后制定治療計劃時減少RILD的發(fā)生，或建立適當?shù)母深A措施提供了科學依據。

肝癌；三維適形放療；放射性肝損傷；回歸分析

隨著放療技術的不斷進步，精確放療已日漸成為原發(fā)性肝癌的一個重要治療手段[1]。然而，隨著肝臟腫瘤放射治療患者的增多，肝臟放療的最重要并發(fā)癥 -放射性肝損傷（radiation-induced liver disease，RILD）也在我們的臨床工作中越來越常遇見。RILD患者會在放療后出現(xiàn)非肝癌相關性的乏力、腹痛、肝腫大、黃疸以及血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）升高，部分病人還會出現(xiàn)明顯升高的血清轉氨酶，這些癥狀不但給患者帶來極大的痛苦，嚴重者還會直接導致治療失敗。一般，RILD的中位發(fā)生時間在放療開始后4～8周，但也有報道RILD最早于放療數(shù)日后即可發(fā)生，最晚則可見于放療后7個月，而發(fā)生的時間與RILD的程度無明顯相關性[2]。以往多數(shù)學者認為，常規(guī)分割全肝照射的安全劑量為30～35 Gy，1/3至1/2肝臟可以接受40 Gy的照射量[3]。肝癌患者常常伴有慢性活動性肝炎或肝硬化等基礎肝病，在這種病理狀態(tài)下，肝臟對放射線的耐受量要低于正常肝組織，因此往往容易誘導嚴重的RILD發(fā)生[4]。此外，隨著治療手段的進步，患者生存期的延長，RILD所帶來的問題也日漸突出。目前，還沒有肝癌放射治療的患者規(guī)避嚴重RILD發(fā)生的相關指南。因此，我們開展了一項關于原發(fā)性肝癌患者接受三維適形放療后發(fā)生RILD的相關危險因素分析，以探討RILD與臨床治療中多種指標的相關性，明確不同人群或不同放療參數(shù)下的風險因素，為接受放射治療的肝臟腫瘤患者規(guī)避RILD發(fā)生提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年3月～2015年12月我院收治的原發(fā)性肝癌患者39例，男性33例，女性6例；年齡36～79歲，平均年齡（54.6±12.3）歲。根據中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識的診斷標準進行診斷[5]。納入標準：預期患者生存期＞3個月，東方合作腫瘤學團體 （eastern cooperative oncology group,ECOG）發(fā)布的體力狀況評分≤2。其中肝功能（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評分≥6為15例，＜6為24例；5例存在丙型肝炎病毒感染，23例為乙型肝炎病毒感染。I期6例，II期9例，IIIa期18例，IIIb或IIIc期6例。排除出現(xiàn)遠處轉移病例。

1.2 三維適形放射治療方法 使用美國瓦里安23EX雙光子直線加速器。所有患者取仰臥位，雙手交叉上舉置于前額部，用水解塑料體模固定于定位板上，體表行紋身標記。患者在平靜呼吸狀態(tài)下行CT薄層（3 mm）增強掃描，自氣管隆突平面下至肝下緣（或右腎下極）。將定位CT圖像經網絡傳輸至Eclips治療計劃系統(tǒng)。以增強CT和MRI顯示的腫瘤區(qū)域確定GTV范圍，CTV在GTV外均勻擴大5～10 mm，PTV在CTV基礎上，在三維方向外擴5～10 mm。對于因呼吸動度可能遺漏的層面，復制鄰近層面肝輪廓歸入臨床靶區(qū)。正常組織的肝、胃、十二指腸、結腸、腎和脊髓不超過其耐受劑量，其中平均肝劑量＜25 Gy，肝接受≥30 Gy照射體積占總體積百分比（V30）＜30%[6]。設2～6個照射野，并以共面為主，劑量180～400 cGy，5次/w，總劑量為3600～6400 cGy。在完成計劃后，采用Matrics系統(tǒng)進行相關驗證，確保各治療參數(shù)與治療計劃一致無誤。

1.3 檢查方法 使用日本東芝TBA120型全自動生物化學分析儀及其配套試劑檢測血清生化指標；采用ELSIA法檢測血清乙型肝炎病毒標記物及抗丙型肝炎病毒抗體（試劑由美國Abbott公司生產，上海科華生物工程股份有限公司提供）；使用Acuson Sequoia512彩色多普勒超聲診斷儀觀察肝臟，陽性圖片及彩色多普勒血流圖像儲存于PACS系統(tǒng)中，以作為回顧性影像學分析。所有患者放療前均接受肝功能檢測，放療結束后2周之內完成第1次肝功能檢測，隨后4個月內，每月至少檢測1次肝功能。檢測指標為靜脈血丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（aspertate aminotransferase，AST）、AKP水平，以及是否出現(xiàn)肝臟腫大。參考經典和非經典定義，本研究診斷RILD的標準為：放療結束后4個月內出現(xiàn)：（1）不伴隨黃疸的肝臟腫大；（2）出現(xiàn)AKP水平超過正常值上限2倍[7]；（3）出現(xiàn)總膽紅素水平大于正常值上限3倍；（4）出現(xiàn)ALT或AST大于正常值上限的5倍[8]。符合以上任一條者，即診斷為RILD。

1.4 療效判斷 按照2000年世界衛(wèi)生組織制定的實體瘤治療療效評價標準（RECIST），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。

1.5 統(tǒng)計方法 應用SPSS 13.0軟件（SPSS Inc. Chicago，IL，USA）進行統(tǒng)計學分析，采用Logistic回歸分析與RILD發(fā)生相關的因素。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效情況 在39例納入統(tǒng)計的患者中，完成三維適形放射治療4月內，發(fā)生RILD患者14例（35.9%），未發(fā)生RILD患者25例（64.1%）。所有患者中無死亡病例，CR 6例，PR 15例，SD 11例，PD 7例。在發(fā)生RILD和未發(fā)生RILD的患者中，療效的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1），反映RILD的發(fā)生與療效之間并無特定的關系。

表1 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者療效（%）比較

2.2 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者相關危險因素比較 經過對各類別臨床相關資料的單因素假設檢驗，發(fā)現(xiàn)發(fā)生與未發(fā)生RILD患者之間的年齡和肝功能CTP評分有顯著性差異（P＜0.05），而性別、腫瘤分期、所接受其他局部治療、病毒感染情況和放療情況均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表2）。

表2 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者的一般資料（%，±s）比較

表2 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者的一般資料（%，±s）比較

RILD（n=14）無RILD（n=25）P值性別 0.887男12（85.7） 21（84.0）女2（14.3） 4（16.0）平均年齡（歲） 62.5±10.9 51.7±12.3 0.020 TNM分期 0.720 T1N0M0 2（14.3） 4（16.0）T2N0M0 2（14.3） 7（28.0）T3N0M0 8（57.1） 10（40.0）T4N0M0或TxN1M0 2（14.3） 4（16.0）放療前局部治療 0.627手術 1（7.1） 4（16.0）TACE 7（50.0） 15（60.0）射頻消融/氬氦刀/海扶刀 1（7.1） 1（4.0）病毒感染乙型肝炎 7（50.0） 16（64.0） 0.394丙型肝炎 2（14.3） 3（12.0） 0.838肝功能情況CTP評分 6.8±0.3 5.1±1.2 0.002放療情況處方劑量（Gy） 58.0±7.3 53.5±6.6 0.056 CTV容積（cm3） 409.3±413.2 312.5±506.1 0.470正常肝組織照射劑量（Gy） 26.8±13.1 21.1±7.2 0.627

2.3 發(fā)生RILD相關危險因素的多因素Logistic回歸分析 將這兩個相關危險因素賦值，其中年齡以60歲為閾值界限（＜60歲和≥60歲），CTP評分以6分（＜6和≥6）為閾值界限行二分類，再行多因素Logistic回歸分析。各相關危險因素引入多因素非條件二分類Logistic回歸模型后，發(fā)現(xiàn)患者年齡和CTP評分是三維適形放射治療原發(fā)性肝癌引發(fā)RILD的獨立危險因素（表3）。

表3 發(fā)生RILD相關危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

在原發(fā)性肝癌的治療中，放療可以有效地延遲腫瘤繼續(xù)進展的時間，并且降低瘤體破裂出血的風險[9]。然而，這種獲益也伴隨著放療相關副反應的發(fā)生，其中最常見的就是RILD。肝臟屬于更新緩慢的晚反應組織，其劑量-效應曲線彎度大，α/β值較低（1～5 Gy），具備較強的亞致死性損傷的修復能力，而增殖能力較弱，其放射耐受受多種因素的影響[10]。目前，普遍認為肝臟為放射敏感器官。既往研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)分割全肝照射劑量低于35 Gy者無一例發(fā)生放射性肝炎。而在全肝照射超過35 Gy的患者中RILD的發(fā)生率達到48%[11]。還有報道，通過釔后裝治療動物模型肝癌，24小時后查血清IL-6，即發(fā)現(xiàn)早期急性RILD已發(fā)生[12]。這些都反映了RILD在放射治療過程中發(fā)生的普遍性。如果不加以重視，將會增加治療的風險，甚至使患者獲益小于受到的傷害。目前，藥物干預RILD發(fā)生的相關研究也已經開展，比如在動物實驗中發(fā)現(xiàn)維生素E可減輕放療小鼠的肝臟損傷[13]，還有應用阿米福汀對放射治療中的肝臟進行保護的I期臨床試驗也已完成[14]，但是后續(xù)的臨床試驗和研究卻一直沒有開展，真正能應用于臨床防治RILD的藥物仍遙遙無期。因此，對于現(xiàn)階段防治RILD的臨床研究仍應立足于防。基于上述原因，我們團隊進行這樣的一項回顧性研究，以期對三維適形放射治療原發(fā)性肝癌引起的RILD危險因素加以甄別，并以此為借鑒在治療前采取適當選擇，在治療計劃的制訂中施加適當?shù)母深A，以利于減少放療后相關的嚴重肝損傷，增加患者獲益。

在統(tǒng)計學方法的選擇上，我們借鑒既往在腫瘤治療方面的類似回顧性研究文獻[15]，采用多因素Logistic回歸方法，并將所有入組變量進行二分類化，既簡化回歸模型的形式，又可提高準確性。臨床上，RILD患者也有臨床表現(xiàn)較輕微，經對癥處理后即可恢復，也可見到嚴重致死性的結果。但是，由于目前還沒有達成共識的RILD分級標準，我們在研究中放棄了對RILD嚴重程度的細分研究，主要著眼于預測RILD是否發(fā)生。而對于RILD的判定，我們則借鑒最新的相關研究，匯總了經典與非經典的判別標準，將肝臟腫大、AKP升高、總膽紅素變化和血清轉氨酶升高均納入判定標準，提高了對RILD識別的靈敏性[16]。

通過本次研究，發(fā)現(xiàn)在三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者的過程中，主要影響RILD發(fā)生與否的危險因素為患者的年齡和肝功能CTP分級情況，而與患者性別、腫瘤分期、是否接受了其他治療以及是否感染病毒等因素關系不大。此外，我們也沒有發(fā)現(xiàn)放療的照射劑量、CTV體積以及正常肝組織照射劑量與RILD的發(fā)生相關。這與既往放射生物學的認識不同，我們考慮與我們研究的特點有關，作為回顧性研究，我院所有納入病例的治療計劃都是嚴格按照靶區(qū)劑量要求和正常組織安全劑量來勾畫完成的，體現(xiàn)不出超安全劑量后可能對肝臟損害的差異，但同時也反映出嚴格將照射劑量和靶器官保護限定在安全范圍內是可以有效保護靶器官，避免嚴重放射風險的。在隨后的多因素回歸分析中，進一步明確了患者肝功能CTP評分和年齡這兩個變量對于RILD的發(fā)生最為重要。在接受三維適形放射治療的原發(fā)性肝癌患者中，肝功能CTP評分≥6的患者發(fā)生RILD的可能性很大。患者年齡在60歲以上也是發(fā)生RILD的高危因素。其中以肝功能CTP評分與RILD的發(fā)生關系最為密切，與2013年的一項RILD相關研究結果吻合，該項研究發(fā)現(xiàn)在應用立體定向放射治療小肝癌的多項臨床和放射劑量參數(shù)中，肝功能Child-Pugh B分級是出現(xiàn)較嚴重RILD的獨立危險因素[17]。而在最新的一項RILD相關風險因素研究也發(fā)現(xiàn)除了在接受二次放療的患者中，肝功能的狀態(tài)也是最重要的獨立危險因素[18]，再次驗證了我們的結果。此外，值得我們注意的還有，在放療處方劑量的比較中，單因素分析雖無統(tǒng)計學差異，但P值為0.056，接近我們設定的檢驗水準，也提醒我們不能放松照射劑量加大后可能造成的嚴重危害。

隨著技術的進步，三維適形放射治療技術為大部分中晚期肝癌患者提供了一條新的治療方法。但是，三維適形放射治療原發(fā)性肝癌引起RILD的相關研究遠較放射性肺損傷的研究少，關于放射治療安全劑量和多種風險因素的評價尚無統(tǒng)一標準[19]。與其他類型放射性損傷相比，RILD有其自身的特征，應對其進行單獨的回顧和分析。我們在對三維適形放射治療肝癌與RILD的相關性研究中，初步識別了容易引發(fā)RILD的相關危險因素。當然，我們的研究同樣也存在著樣本量較少的問題，因此我們期待著更多的RILD相關研究，并且以這些研究為基礎采取合理的科學預防和治療措施，減少RILD在肝癌患者中的發(fā)生，讓三維適形放療給患者帶來更多的獲益。

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（收稿：2016-09-02）

（本文編輯：陳從新）

Risk factors for predicting radiation-induced liver disease after three-dimensional conformal radiotherapy for patients with hepatocellular carcinoma

Lyu Donglai，Lu Lin，Lu Husheng，et al.Clinical Oncology Centre，105th Hospital，Hefei 230031，Anhui Province，China

ObjectiveThis study was aimed to investigate the possible clinical factors contributing to the development of radiation-induced liver disease（RILD）in patients with hepatocellular carcinoma receiving threedimensional conformal radiotherapy．Methods Between March 2009 and December 2015，we included 39 patients with hepatocellular carcinomawho received three-dimensional conformalradiotherapy.Clinicaldata，including gender，age，other treatments，liver function test results，and three-dimensional conformal radiotherapy parameters were retrieved for analysis.Multivariate non-conditional Logistic regression analysis was used to identify the predictors of RILD.Results Out of 39 patients with hepatocellular carcinoma，fourteen（35.9%）developed RILD after three-dimensional conformal radiotherapy；The unconditional multivariate Logistic analysis showed that the pretreatment Child-Turcotte-Pugh score≥6[odds ratio（OR）:24.95，P=0.005]and age≥60 years（OR:15.72，P= 0.020）were independent risk factors for the development of RILD.Conclusion The occurrence of RILD must be taken into consideration when the three-dimensional conformal radiotherapy is applied to the patients with hepatocellular carcinoma，and the primary identification of the risk factors for RILD is important．

Hepatocellular carcinoma；Three-dimensional conformal radiotherapy；Radiation-induced liver disease；Logistic analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.023

原南京軍區(qū)衛(wèi)生科技基金重點資助項目（編號：12MA031）

230031合肥市 解放軍第105醫(yī)院腫瘤中心（呂東來，陸林，盧虎生，胡宗濤）；第81醫(yī)院（秦峰）

呂東來，男，36歲，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師。主要從事膠質瘤和消化道腫瘤的基礎和臨床研究。E-mail：lvxunhuan@163.com

秦峰，E-mail：18909698003@163.com