單胺氧化酶抑制劑及其藥物相互作用研究

楊賽成，洪偉勇，夏修遠，王金明，王石健

單胺氧化酶抑制劑及其藥物相互作用研究

楊賽成1,2，洪偉勇2，夏修遠2，王金明2，王石健2

目的 了解單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)及其與其他藥物的相互作用。方法 調查本院及其他醫療機構的藥品說明書，檢索中英文文獻數據庫，對涉及MAOIs的重點記錄，進行整理歸納、分析總結。結果 有11種常用藥品屬于MAOIs，近40種藥品與MAOIs存在藥物相互作用。結論 上述藥品應盡可能避免與MAOIs合用，或合用時減少用藥劑量，以避免或減輕藥物不良反應。

單胺氧化酶抑制劑；藥物相互作用；藥物不良反應

0 引言

單胺氧化酶(MAO)是去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)等內源性單胺類遞質以及外源性單胺類物質(如酪胺)的重要滅活酶。MAO有2種亞型，即A型MAO (MAO-A)和B型MAO (MAO-B)。MAO-A主要以極性芳香胺為底物，如含有羥基的5-HT和NA，其活性被氯吉蘭選擇性抑制；MAO-B主要以非極性芳香胺為底物，如不含羥基的苯乙胺，其活性能被司來吉蘭選擇性抑制[1]。MAO抑制劑(MAOIs)是選擇性抑制機體內MAO活性的藥物，能與MAO發生可逆或不可逆結合，形成藥物-酶復合物，抑制酶的活性，干擾底物的正常代謝，從而產生各種藥理作用和不良反應。MAOIs可作為藥物使用，如司來吉蘭、異煙肼、普魯卡因[1-4]等。有些藥物與MAOIs存在相互作用，導致藥效增強，甚至發生嚴重的不良反應。為進一步了解MAOIs及其與其他藥物的相互作用，本文以本院藥品說明書為檢索重點，查閱相關資料，進一步明確：①含有MAOIs的藥物，②與MAOIs存在相互作用的藥物及藥學監護。

1 資料與方法

1.1 說明書調查 獲取本院及其他醫療機構盡可能多的說明書原件或復印件。制定“單胺氧化酶抑制劑說明書調查表”；查看說明書中藥物的化學結構，含有胺基的重點記錄；了解該藥物的藥理作用，屬于MAOIs的重點記錄；查看說明書中【禁忌】、【注意事項】、【藥物相互作用】，提及MAOIs的重點記錄。

1.2 文獻搜索 檢索中英文文獻檢索數據庫，如CNKI數字圖書館、萬方數據知識服務平臺、PubMed、High Wire Press等，搜索與MAOIs相關的文獻。

1.3 分類研究 通過說明書的調查與數據庫的檢索，對與MAOIs有關的藥物的成分、藥理作用、藥物代謝動力學等進行分類統計、分析。

2 結果

2.1 單胺氧化酶抑制劑 有11種常用藥品屬于MAOIs，其中氯吉蘭、嗎氯貝胺、托洛沙酮屬于A型MAOIs，帕吉林、司來吉蘭屬于B型MAOIs[1]，其余6種(利奈唑胺[2]、呋喃唑酮[3]、普魯卡因[3]、異煙肼[3]、亞甲藍[5-6]、來氟米特[7])屬于非選擇性MAOIs。

2.2 藥物相互作用 近40種藥品與MAOIs存在藥物相互作用。其中14種藥物禁止與MAOIs同用，16種藥物與MAOIs同用藥效增強，11種藥物使用后出現高血壓、5-HT綜合征、驚厥、昏迷等不良反應，見表1。藥物相互作用均來源于藥品說明書，討論中將結合相關文獻進一步分析。

表1 單胺氧化酶抑制劑的藥物相互作用

注：*：與MAO-A抑制劑合用；#：與非選擇性MAOIs合用

3 討論

3.1 單胺氧化酶抑制劑 Ramsay等[5]研究發現，亞甲藍(MB)為非選擇性的MAOIs。MB 對MAO-A有強大的可逆性的抑制作用，大劑量也可以抑制MAO-B。MB還可抑制5-HT轉運體的功能，與其導致5-HT綜合征相關[6]。Petzer等[7]研究發現，來氟米特為一可逆的非選擇性的MAOIs。該藥對MAO-A和MAO-B的IC50分別為19.1、13.1 μM，相應的Ki值分別為17.7、10.1 μM。亦有文獻指出，司來吉蘭、利奈唑胺、呋喃唑酮、普魯卡因、異煙肼等均屬于MAOIs[1,3]，分別用于帕金森病、革蘭陽性菌感染、廣譜細菌感染、局部麻醉、結核菌感染等。

經查上述藥品說明書，僅利奈唑胺說明書明確指出，利奈唑胺為一可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑，其余均未提及。由于MAOIs與其他藥物之間存在較多的相互作用，使用上述藥品時需十分謹慎。

3.2 藥物相互作用及藥學監護

3.2.1 MAOIs與抗抑郁藥 舍曲林、帕羅西汀等為選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，多塞平、阿米替林、丙米嗪等為NA重攝取抑制劑，而體內的5-HT、NA、間羥胺及多巴胺等部分通過MAO降解。MAOIs與SSRI合用可導致5-HT綜合征，出現精神狀態改變、自主神經功能失常和神經肌肉異常的三聯征，通常表現為高熱、僵直、突然失衡和大腦失控等致命的反應[8-9]。同類藥物還有氟西汀、西酞普蘭、丙米嗪、馬普替林、美利曲辛等。此類藥物應避免與MAOIs合用，在MAOIs停用2周后使用，同樣，在此類藥物治療結束后才能使用MAOIs[10]。

3.2.2 MAOIs與卡馬西平 有報道，MAOIs與丙咪嗪合用，可產生致命毒性反應，如疼痛、肌強直、意識喪失、高熱、驚厥等[11]。而卡馬西平與三環類抗抑郁藥結構相似，該藥與MAOIs合用，可引起高熱或(和)高血壓危象、嚴重驚厥甚至死亡，兩藥應用至少要間隔14 d[12]。

3.2.3 MAOIs與左旋多巴 美多芭(多巴絲肼片)、息寧(卡左雙多巴控釋片)、左旋多巴片等均含有左旋多巴，左旋多巴在腦內經脫羧轉化為多巴胺發揮作用，而多巴胺部分通過單胺氧化酶降解。非選擇性MAOIs由于抑制外周的MAO-A使多巴胺的代謝減少，會使外周多巴胺積聚而引起血壓升高、心率加快等不良反應，應禁止合用；而選擇性B型單胺氧化酶抑制劑(如司來吉蘭)不受影響，可正常使用。

3.2.4 MAOIs與鎮痛藥 MAOIs若與鎮痛藥物中的嗎啡、哌替啶、芬太尼合用，可通過抑制體內的肝藥酶系統，阻止哌替啶、芬太尼等藥物的代謝滅活，引起嚴重的低血壓、高熱、驚厥、呼吸抑制及休克。因此，應停用MAOIs 14 d以上才能使用此類藥物，尤其是哌替啶、嗎啡等，應先試用小劑量(1/4常用量)，以免發生上述嚴重的不良反應[13]。曲馬多為弱阿片類中樞性止痛藥，可阻斷NA和5-HT的再攝取，大劑量也會促進血清素釋放，應禁止合用[14]。

3.2.5 MAOIs與降糖藥 胰島素、格列美脲、瑞格列奈等在體內均需要肝藥酶的代謝降解，若與MAOIs合用，MAOIs能阻止其代謝，增強其藥理作用，毒性也相應增大[15]。MAOIs可增強胰島素作用，可能是因為其促進葡萄糖介導胰島素的分泌，削弱胰島素性低血糖對腎上腺素的反應[16]。因此，上述降糖藥與MAOIs同用時應減少用量，密切監測血糖，預防出現低血糖癥狀。

3.2.6 MAOIs與右美沙芬 右美沙芬為中樞性鎮咳藥，是常用感冒藥的復方制劑之一。該藥亦屬于強效的具有5-HT能的藥物，與MAOIs合用可能導致5-HT綜合征[10]。酚麻美敏片(泰諾)、美息偽麻片(白加黑)、美撲偽麻片[新康泰克(紅色裝)]、氨酚偽麻美芬片(日片)氨麻美敏片Ⅱ(夜片)(日夜百服嚀)、小兒偽麻美芬滴劑(艾暢)等常用感冒藥均含有右美沙芬，不宜與MAOIs合用。

3.2.7 MAOIs與氯唑沙宗 氯唑沙宗為中樞性肌松劑，作用快而持久，可有效緩解骨骼肌痙攣所致的疼痛[17]。該藥有90%在肝臟經6-羥化代謝生成6-羥氯唑沙宗(主要由CYP2E1催化[18])。其與MAOIs合用時藥效增強，應減少用量。

3.2.8 其他 MAOIs對肝藥酶有一定程度的非特異性抑制作用。許多在體內需要肝藥酶代謝降解的藥物，與MAOIs合用時，都存在一定程度的相互作用。同用時，增強抗膽堿藥如阿托品、消旋山莨菪堿、苯海索的抗膽堿作用[19]；亦能增強抗精神病藥氯丙嗪的抗膽堿作用；中樞神經系統抑制藥如地西泮、艾司唑侖、氯硝西泮、水合氯醛等與MAOIs同用時，體內代謝減慢，藥理及毒性作用增強，出現極度鎮靜或驚厥等嚴重不良反應[20]。上述藥物與MAOIs 均應減少用量。

隨著科技的進步，新藥層出不窮，新的MAOIs亦不斷被發現。由于MAOIs與其他藥物存在較多的相互作用，臨床用藥時需加倍關注。

[1] 王景田,楊赴云,張月英.單胺氧化酶抑制劑及其相互作用[J].中國藥學雜志,2000,35(5):351.

[2] 利奈唑胺中文說明書.Presenius Kabi Norge AS,2013.

[3] 孫楷,孫凡,朱亮.單胺氧化酶抑制劑在臨床方面的應用[J].現代生物醫學進展,2014,14(6):1180-1182.

[4] 彭楊,張萬萍,程鵬,等.雷沙吉蘭對小鼠肝和腦組織中單胺氧化酶活性的影響[J].重慶醫科大學學報,2013,38(6):577-579.

[5] Ramsay RR,Dunford C,Gillman PK.Methylene blue and serotonin toxicity:inhibition of monoamine oxidase A (MAO A) confirms a theoretical prediction[J].Br J Pharmacol,2007,152(6):946-951.

[6] Oz M,Isaev D,Lorke DE,et al.Methylene blue inhibits function of the 5-HT transporter[J].Br J Pharmacol,2012,166(1):168-176.

[7] Petzer JP,Petzer A.Leflunomide,a reversible monoamine oxidase inhibitor[J].Cent Nerv Syst Agents Med Chem,2016,16(2):112-119.

[8] 孫振曉,于相芬.5-羥色胺綜合征的研究進展[J].精神醫學雜志,2011,24(2):148-150.

[9] 方歡,曾宏輝,方忠宏,等.臨床常見和重要的藥物與藥物間相互作用[J].中國醫院用藥評價與分析,2013,13(3):283-286.

[10]黃韶清,邱澤武.藥物引起的5-羥色胺綜合征及其治療[J].藥物不良反應雜志,2004,6(4):243-246.

[11]張安年.臨床常見不合理用藥[M].北京:人民衛生出版社,2000:588-589.

[12]卡馬西平中文說明書.江蘇黃河藥業股份有限公司.2012.

[13] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:臨床用藥須知[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010:143.

[14]蔡燕妮,遲猛,王國年.阿片類藥物與5-羥色胺綜合征的研究進展[J].臨床麻醉學雜志,2015,31(2):201-203.

[15]王艷梅,王根杰,張樹林,等.臨床常用降糖藥物的不良反應及防治策略[J].中國醫院藥學雜志,2015,35(24):2233-2236.

[16]羅啟劍,俞一心,俞素珍,等.單胺氧化酶抑制藥的藥物相互作用[J].醫藥導報,2002,21(9):593-595.

[17]嚴偉民.復方氯唑沙宗片臨床應用[J].上海醫藥,2011,32(9):437-438.

[18]朱立勤,婁建石.細胞色素P450與藥物代謝的研究現狀[J].中國臨床藥理學與治療學,2004,9(10):1081-1086.

[19]程麗飛,籍玉華.山莨菪堿的應用[J].中國實用醫藥,2014,9(33):236-237.

[20]馮超英,陳點點.單胺氧化酶抑制劑與藥物及食物間的相互作用及其配伍臨床誤診誤治,2010,23(4):384-385.

Research on monoamine oxidase inhibitors and their interactions with other drugs

YANG Sai-cheng1,2,HONG Wei-yong2,XIA Xiu-yuan2,WANG Jin-ming2,WANG Shi-jian2

(1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China;2.Department of Pharmacy,Taizhou Municipal Hospital,Taizhou 318000,China)

Objective To acknowledge the monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and the interactions of MAOIs with other drugs.Methods The records related to MAOIs were summarized and concluded by investigating the drug instructions and retrieving the medical literatures in domestic and foreign database.Results There were 11 commonly used drugs belonging to MAOIs,and nearly 40 drugs had pharmacological interactions with MAOIs.Conclusion In order to reduce the adverse drug reactions,the dose of 11 drugs should be decreased when being used with MAOIs,or the combination should be avoided.

Monoamine oxidase inhibitors;Drug interactions;Adverse drug reaction

2016-09-06

1.浙江中醫藥大學，杭州 310053；2.臺州市立醫院藥劑科，浙江 臺州 318000

浙江省藥學會醫院藥學專項科研基金項目

10.14053/j.cnki.ppcr.201704026

(2013ZYY22)