偏頭痛發作間期疼痛刺激的腦磁圖研究

李峰,蔣澄,陳月秋,吳婷,姚群,馬文穎,石靜萍

·論著·

偏頭痛發作間期疼痛刺激的腦磁圖研究

李峰,蔣澄,陳月秋,吳婷,姚群,馬文穎,石靜萍

目的 探討偏頭痛患者在發作間期大腦對疼痛電刺激的反應特點。方法 收集30例發作間期的無先兆偏頭痛患者(偏頭痛組)和30名年齡、性別相匹配的健康對照者(對照組)，利用腦磁圖描記術記錄正中神經疼痛電刺激下誘導的腦電磁信號。比較偏頭痛組與對照組之間在痛覺處理上的差異。結果 與對照組相比，偏頭痛組疼痛電刺激疼痛閾值顯著降低(P<0.05)，疼痛電刺激產生的體感誘發磁場M20潛伏期明顯延長(P<0.01)。偏頭痛組疼痛誘發Gamma振蕩平均能量較對照組顯著增強(P<0.01)，且Gamma震蕩能量值與視覺模擬評分法(VAS)、偏頭痛殘疾程度評估量表(MIDAS)評分均呈正相關(VAS左手:r=0.45,P<0.05; VAS右手:r=0.46，P<0.05; MIDAS左手:r=0.47，P<0.01; MIDAS右手:r=0.59,P<0.01)。結論 偏頭痛患者發作間期存在疼痛感覺異常，且痛覺刺激相關的皮質興奮性增高。

偏頭痛；頭痛發作間期；腦磁圖；疼痛

偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛之一，其病因和發病機制目前仍尚不明確。近些年來，腦功能成像技術在偏頭痛研究中的發展和應用,揭示偏頭痛患者在發作期以及發作間期存在多個腦區結構和功能的異常,進一步提示偏頭痛是一種慢性CNS疾病[1]。偏頭痛患者存在著十分常見的皮膚痛覺過敏(CA)現象[2]，指非傷害性刺激作用于正常皮膚引起的疼痛[3]。CA已被證實是偏頭痛慢性轉化的一個危險因素[4]。偏頭痛CA的發生機制尚不明確，可能與中樞敏化相關[5]。本研究采用腦磁圖成像記錄疼痛電刺激下誘導出的相關腦磁信號，評價偏頭痛患者在痛覺處理上的功能改變，為進一步探索偏頭痛的發病機制和治療策略提供有效線索。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)偏頭痛組：收集2013年9月～2015年9月就診于南京腦科醫院神經內科頭痛門診的偏頭痛患者30例，均符合2006年ICHD-Ⅱ版修訂版的診斷標準。其中，男11例，女19例；年齡14～44歲，平均(28.97±8.23)歲；病程2.5～27年，平均(10.82±7.27)年。患者受試前至少72 h內無先兆及頭痛發作；無藥物濫用史，受試前72 h內無任何用藥史；無繼發性頭痛等其他類型頭痛，以及其他內科及神經科疾病；常規MRI檢查未見異常。(2)對照組：招募與偏頭痛組性別、年齡均相匹配的右利手健康對照者30人，均否認有偏頭痛病史和家族史。男11人，女19人；年齡16～42歲，平均(29.33±6.60)歲。本實驗經南京醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會同意(2011-KY043)，每位受試者在交待實驗情況和注意事項后簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 每位受試者記錄其基本信息：姓名、性別、出生年月、受教育程度、聯系電話、住址、采集時間、采集者。偏頭痛患者記錄其初次發病年齡、部位、頭痛性質、有無先兆、頭痛伴隨癥狀、頭痛持續時間、最近1年內頭痛發作頻率(次/月)。量表與評分標準：采用偏頭痛殘疾程度評估量表(MIDAS)評估頭痛影響；視覺模擬評分法(VAS)評價偏頭痛患者頭痛程度(0～10分)[6]。

1.2.2 腦磁圖檢查 采用加拿大CTF/VSM275信道全頭型腦磁圖儀進行腦磁圖信號采集。受試者平躺于磁屏蔽室檢查床上，保持安靜睜眼，眼睛注視一點，盡量避免肢體活動和眼球的轉動。采用Constant current stimulator model DS7A電刺激儀，通過交流電輪流刺激受試者左右手腕部經正中神經，刺激頻率0.5 Hz，刺激持續時間0.2 ms，以受試者的拇指有輕微的運動為準。從0.15 mA開始逐漸增加刺激強度，至患者剛開始感輕度疼痛(能忍受)止，并開始描記，刺激100次為1組。采樣頻率為6000 Hz。檢查過程中頭移動數據超過5 mm將舍棄[7]。

1.2.3 數據處理 利用美國Cincinnati兒童醫院腦磁圖中心提供的MEG Processor軟件處理和分析數據，信號去除眼動和其他肌肉活動[8]。波形分析：數據經疊加、均化，設置時間窗為刺激前240 ms到刺激后360 ms, 濾波范圍30～100 Hz，將光標放置在所測量的誘發磁場波形成分時，軟件自動測量平均潛伏期和振幅。頻譜分析：對腦磁圖數據進行連續小波轉換，波形變換時間窗為刺激后100～300 ms，頻率范圍30～100 Hz。特定時間窗和頻帶范圍內的平均頻譜能量值用均方根計量[9]。

2 結 果

2.1 偏頭痛組和對照組臨床資料的比較 見表1。兩組年齡，性別差異無統計學意義(均P>0.05)。偏頭痛組電刺激疼痛閾值較對照組明顯降低(左手t=-2.68,P=0.01;右手t=-2.52,P=0.015)。

表1 偏頭痛組和對照組臨床資料的比較(x±s,n=30)參數偏頭痛組對照組女/男(例)19/1119/11年齡(歲)28.97±8.2329.33±6.60病程(年)10.82±7.27-發作頻率(次/月)4.70±3.56-癥狀持續時間(h)18.43±17.30-VAS(分)7.33±1.21-MIDAS(分)45.43±33.65-經皮刺激痛閾(mA) 左手0.25±0.06*0.29±0.04 右手0.26±0.06*0.30±0.04 注:與對照組比較*P<0.05

2.2 兩組間體感誘發磁場早期成分M20、M35的潛伏期、振幅以及疼痛誘發Gamma震蕩能量的比較 見圖1、表2。與對照組相比，偏頭痛組體感誘發磁場早期成分中的M20潛伏期明顯延長(左手t=3.51,P=0.001；右手t=4.19,P<0.001)；兩組間M20振幅和M35潛伏期、振幅差異均無統計學意義。偏頭痛組Gamma震蕩能量較對照組顯著增強(左手t=3.21,P=0.002;右手t=3.10,P=0.003)。

圖1 體感誘發磁場的波形分析。正中神經電刺激后可見明顯的體感誘發磁場M20、M35成分，偏頭痛組患者較對照組M20平均潛伏期顯著延長

表2 兩組間體感誘發磁場早期成分M20、M35的潛伏期、振幅及疼痛誘發Gamma震蕩能量的比較(x±s,n=30)組別M20潛伏期(ms)振幅(μV)M35潛伏期(ms)振幅(μV)Gamma震蕩能量(fT/Hz)偏頭痛組 左手22.30±1.45*426.81±145.3633.97±3.06490.60±224.904.52±0.31* 右手22.90±1.38*421.90±164.7933.06±2.46462.53±214.654.43±0.30*對照組 左手20.99±1.45521.43±258.8632.90±1.98577.57±276.594.28±0.26 右手21.38±1.43511.10±223.6932.74±1.78535.04±261.774.19±0.29 注:與對照組比較*P<0.05

2.3 Gamma震蕩頻譜能量與偏頭痛組臨床特征的相關性 偏頭痛組Gamma震蕩能量值與VAS評分(左手r=0.45,P=0.013;右手r=0.46，P=0.012)及MIDAS評分(左手r=0.47，P=0.009;右手r=0.59,P=0.001)均呈正相關，與年齡、病程、發作頻率、平均持續時間無關。

3 討 論

痛覺過敏現象在偏頭痛患者中十分常見， Ashkenazi等[10]利用異常性疼痛問卷(AQ)發現有高達77%的偏頭痛患者在發作期以及發作間期都會出現CA。本研究也發現偏頭痛組電刺激痛閾明顯低于健康對照組，即發作間期偏頭痛患者依然存在痛覺異常。CA相關的中樞敏化機制目前尚不明確，可能與興奮性遞質增多，傷害性上下感覺通路改變，大腦皮質興奮性增加等有關[11]。

軀體感覺包括傳導觸覺的粗有髓Aβ纖維,傳導痛溫覺的細有髓Aδ纖維和無髓C纖維。本研究采用經皮膚正中神經電刺激誘發疼痛，因此為混合神經刺激方法，刺激誘發磁場中既包含體感誘發磁場又包含了痛覺誘發磁場。既往研究[12-13]發現，正中神經電刺激體感誘發電位主要有兩個成分: (1)早期成分(如N20、P45)，產生于對側初級軀體感覺皮質(SⅠ)，可能反映大腦對軀體感覺信息的加工處理；(2)晚期成分(如N120、P240),產生于雙側次級軀體感覺皮質(SⅡ)和前扣帶回(ACC)，可能反映了大腦對刺激新異性的加工。根據潛伏期來判斷，本研究的體感誘發磁場中，M20和M35等同于體感誘發電位中的早期成分(圖1)，一般不易受意識狀態等影響,因其穩定性而更適用于神經傳導的研究。

既往研究[14-15]發現，疼痛誘發電位也包括兩個主要成分：N1,平均潛伏期約100～150 ms,可能起源于初級軀體感覺皮質SⅠ以及對側島葉皮質的電生理活動;P1,平均潛伏期約200～250 ms,可能反映雙側SⅡ、腦島葉和扣帶回(CC)等的電生理活動。本研究將分析時間窗設置為刺激后100～300 ms, 因此包含了大部分疼痛誘發磁場活動信號。本研究波形分析中可見明顯的體感誘發磁場波形而未見痛覺誘發磁場波形，可能原因是：一方面由于非傷害性傳入纖維比傷害性傳入纖維電刺激的閾值低,傷害性傳入信號相對被屏蔽，且疼痛誘發電位振幅小，難提取；另一方面，疊加處理方法只能獲得與疼痛刺激鎖時和鎖相的電生理響應信號,而疼痛刺激下產生的非鎖相的信號將被遺漏。非鎖相信號包括事件相關同步化和事件相關去同步化，可表現特定頻帶(如Gamma 頻帶，30～100 Hz)腦電信號活動能量的變化，反映大腦皮質神經元激活或抑制狀態[16-17]。有研究[18-19]表明,傷害性刺激可引起大腦SⅠ區產生Gamma振蕩能量變化，且該變化直接反映了大腦皮質對疼痛的感知。

本研究利用腦磁圖較高的時間和空間分辨率，能更加精確地描記大腦電磁信號的變化。本研究結果顯示，在體感誘發電位M20潛伏期明顯延長，可進一步推測偏頭痛患者在感覺通路傳導上存在異常改變的可能。Bokowski等[20]通過視覺誘發電位(VEP)發現偏頭痛患者相對緊張型頭痛患者，出現P1潛伏期延長，N1/P1 和P1/N2 的波幅升高。Gamma震蕩已被發現與傷害性刺激的感知有關，且震蕩能量與主觀疼痛強度呈顯著正相關[18, 21]。Gamma震蕩能量的增強，可反映出偏頭痛患者大腦皮質興奮性的增加。本研究中相關分析顯示，Gamma 震蕩能量與VAS及MIDAS評分呈顯著正相關，提示Gamma震蕩可能與偏頭痛的嚴重程度有關，可反映頭痛的負擔程度。Rossiter等[22]利用MEG同樣發現SⅠ區Gamma震蕩能量大小隨著疼痛刺激強度的增加而增加，并由此認為Gamma震蕩與疼痛的編碼有關。

綜上所述，本研究結果顯示，偏頭痛患者發作間期疼痛閾值降低，經體表疼痛電刺激產生的腦誘發磁場中，M20潛伏期明顯延長，提示偏頭痛患者在感覺傳導通路上存在異常。電刺激產生的疼痛誘發磁場中，Gamma震蕩能量明顯增強，且與VAS、MIDAS評分正相關，進一步提示偏頭痛患者存在著與痛覺相關的皮質興奮性增高。該發現為偏頭痛的疼痛發作機制與偏頭痛治療提供了一定幫助。

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Magnetoencephalography study of pain stimulation in interictal period of migraine

LIFeng,JIANGCheng,CHENYue-qiu,etal.

DepartmentofNeurology,BrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To investigate the response characteristics of brain to electrical pain stimulation during the interictal period in migraine patients.Methods Thirty migraine patients without aura in interictal period (migraine group) and 30 age and gender matched healthy controls (control group) were collected. The brain magnetoencephalography (MEG) signal evoked by median never pain stimulation was collected. The difference of electrical pain stimulation evoked signal between migraine group and control group were analyzed. Results Compared with control group, the pain threshold of electrical stimulation in migraine group was significantly reduced (P<0.05), the latency of somatosensory evoked magnetic fields (SEF) M20 evoked by electrical stimulation in migraine group was significantly longer (P<0.01). The average spectral power of pain evoked Gamma oscillations in migraine group was significantly enhanced than control group (P<0.01). And the Gamma oscillation power value was positively related with visual analogue scale (VAS) and Migraine disability level assessment scale (MIDAS) scores (VAS left hand:r=0.45,P<0.05; VAS right hand:r=0.46,P<0.05; MIDAS left hand:r=0.47,P<0.01; MIDAS right hand:r=0.59,P<0.01).Conclusion Migraine patients have a cutaneous allodynia in interictal period, and the excitability of pain stimulation related cortical is increased.

migraine;headache-free phase;magnetoencephalography;pain

江蘇省自然科學基金(BK20151088)

210029南京醫科大學附屬腦科醫院神經內科(李峰,石靜萍)，腦磁圖中心(吳婷)；南京醫科大學(蔣澄,陳月秋,姚群,馬文穎)

石靜萍

R747.2

A

1004-1648(2017)02-0081-04

2016-05-02

2016-06-13)