改良DAL-HX83/90方案治療兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的療效及預后因素

周 云，苗麗霞，李彥珊，孫巖峰，王 軍，趙 揚，金德奎，張向蘭，劉秋玲

改良DAL-HX83/90方案治療兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的療效及預后因素

周 云，苗麗霞，李彥珊，孫巖峰，王 軍，趙 揚，金德奎，張向蘭，劉秋玲

目的分析改良DAL-HX83/90方案治療兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（langerhans cell histocytosis，LCH）的療效及預后因素。方法回顧性分析武警某三甲醫院兒科2003-07至2014-12采用改良DAL-HX83/90方案初治的34例LCH患兒的病例及隨訪資料。應用Kaplan-Meier方法計算其總體生存率（overall survival，OS）和無事件生存率（event free survival，EFS），采用Log-rank檢驗及多因素COX回歸模型分析EFS的影響因素。結果（1）誘導治療有效率為82.4%（28/34），化療結束初治有效率為88.2%（30/34）。（2）所有患兒均獲得有效隨訪，中位隨訪時間 48個月（13～155個月）；患兒1、3、5年OS分別為100.0%、97.1%、93.7%，1、3、5年EFS分別為82.4%、70.3%、70.3%。全組復發率為26.5%（9/34），中位復發時間8個月（1～72個月）。（3）單因素分析顯示，多系統受累（χ2=10.213，P=0.001）和6周誘導治療無效（χ2=9.744，P=0.002）是影響LCH患兒EFS的因素；多因素分析表明，多系統受累是影響LCH患兒EFS的獨立危險因素[相對危險度（relative risk，RR）=9.933，P=0.037]。結論改良DAL-HX 83/90方案對于單系統、無臟器功能受損LCH患兒療效較好，不良反應少，可耐受，但對于多系統臟器功能受損者復發率仍較高，療效有待提高。多系統受累是影響LCH患兒EFS的獨立危險因素。

改良DAL-HX83/90方案；朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；預后

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（langerhans cell histocytosis，LCH）是一種少見的以單核-吞噬細胞系統特定的樹突細胞增生為特點的疾病[1]，為兒童最常見的組織細胞疾病。該病發病高峰年齡為1～4歲，也可出生即發病[2]，男女發病比例1.2～2∶1[3]。研究報道兒童發病率不一，為3.5～7.0/100萬[4]。LCH臨床表現具有異質性，除膀胱、腎上腺和性腺目前尚無受累的報道，其他器官均可累及。輕者僅累及皮膚、單一骨損害，重者可累及多器官系統并造成重要臟器（如肝、脾、肺和造血系統）功能損害。LCH患兒的總體病死率約為15.0%，相當一部分患兒病情進展或反復，遠期后遺癥發生率30.0%～40.0%[5]。近年來，隨著臨床分類分型標準的完善，基于危險度分層治療策略的實行，化療方案的不斷優化，LCH患兒的預后得到明顯改善，多系統LCH的5年生存率從81.0%提高到94.0%，但復發率和尿崩癥的發生率未見明顯降低[6]。因此，加強對LCH患兒長期無事件生存率（event free survival，EFS）影響因素的認識，對于改善LCH患兒的遠期療效尤為重要。本研究回顧性分析武警某三甲醫院2003-07至2014-12采用改良DAL-HX83/90方案初治的34例LCH患兒治療、轉歸等情況，旨在為改善兒童LCH的療效和預后提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 LCH患兒共43例，其中3例確診后放棄治療，3例未完成誘導治療，3例復發后改變化療方案，最終34例應用改良DAL-HX83/90方案完成治療并獲得完整隨訪。

1.2診斷及分組標準 按照2009年國際組織細胞協會提出的LCH三級診斷標準[7]，經病理、免疫組化染色（CD1a和/或CD207）或電鏡找到具有Birbeck顆粒的組織細胞以明確診斷。

依據完整的病史、癥狀、體征、實驗室檢查（血常規、肝腎功能、內分泌功能）、影像學檢查如X線片、計算機X線斷層掃描（computed tomography，CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、B型超聲及骨髓細胞形態學等相關輔助檢查評估器官功能，將所有患兒分為三組治療，I組：骨骼或軟組織的單部位損害，無器官功能異常；Ⅱ組：骨骼或軟組織兩個以上部位損害，無器官功能異常；Ⅲ組：有器官功能異常（肝臟、肺或骨髓）[8]。

1.3治療方案 本研究采用改良奧地利/德國的DAL-HX83/90方案作為治療方案[9]，并在原方案基礎上做了如下調整：誘導階段三組患兒均加服6-巰基嘌呤；Ⅲ組患兒在原誘導方案基礎上加用甲氨蝶呤和環磷酰胺；維持治療階段Ⅱ、Ⅲ組患兒加用甲氨蝶呤；予以鬼臼噻酚甙和足葉乙甙交替使用；長春新堿代替長春花堿。具體化療方案為：三組均先給予6周誘導治療，然后維持治療至52周，維持治療期間每3周1次強化治療，治療結束后停藥觀察。所有患兒于化療期間均給予水化、堿化、止吐、保心、保肝等對癥支持治療。

1.4療效評價 參照1991 年國際組織細胞協會制定的LCH 療效判定標準[9]。治愈：癥狀和（或）客觀征象完全消失；好轉：癥狀和（或）客觀征象消退，無新病灶出現；穩定：癥狀和（或）客觀征象持續存在，但無新病灶出現；進展或惡化：癥狀和（或）客觀征象較確診時有進展，（或）出現新病灶或舊病灶復發。治愈及好轉判定為有效。

1.5生存分析 通過查閱住院病歷資料、復診和電話隨訪，隨訪起始時間為首次治療時間，隨訪終點為2016-06-30。EFS時間指化療開始到第1次事件發生或末次隨訪日期的時間間隔；事件包括：復發、進展、死亡或繼發腫瘤。總生存時間指化療開始到死亡的時間間隔。截至隨訪日期未復發或死亡的以截尾數據納入分析。依據2009年國際組織細胞協會發布的LCH評估與治療指南中的分類標準和器官受累標準[7]，按照發病年齡、性別、有無皮膚及淋巴結受累、有無多部位骨質受累、有無危險器官受累（累及肝臟、脾、肺和造血系統）、有無中樞受累、多系統是否受累、誘導治療療效9個臨床因素對34例患兒進行分組，分析各組生存曲線分布和各臨床因素的關系，了解影響LCH患兒EFS的相關因素。

1.6安全性評價 每個療程治療前均測體重、血尿常規、肝功能（谷丙轉氨酶、轉肽酶）、腎功能（肌酐）、心電圖、胸片；每次治療結束后復測體重、血常規、小兒生化。體重評判參照實用兒科學兒童身高體重生長量表[4]；毒副反應參考化療藥物毒性反應分級標準（national cancer institute common terminology criteria adverse events，NCI-CTCAE）[10]。

1.7統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析，調用Kaplan-Meier方法進行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用COX比例風險模型分析，以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 34例患兒中，男23例，女11例，男女比例為2.1∶1。發病年齡6個月～15歲，中位年齡4歲；三個治療組Ⅰ組9例，Ⅱ組19例，Ⅲ組6例。其中皮膚受累5例（14.7%），淋巴結受累10例（29.4%），多部位骨質受累19例（55.9%），危險器官受累5例（14.7%），垂體受累4例（11.8%），其中發生尿崩癥3例（8.8%），多系統者18例（52.9%）。

2.2療效 34例患兒經6周誘導治療結束時28例病情好轉，4例穩定，2例進展，早期有效率（完全緩解+好轉）為82.4%（28/34）；化療結束時治愈8例，好轉22例，穩定2例，死亡2例，總的初治有效率為88.2%（30/34）。所有患兒均獲得有效隨訪，隨訪時間13～155個月，中位隨訪時間 48個月。Kaplan-Meier生存分析顯示，全組病例1、3、5年總體生存率（overall survival，OS）分別為100.0%、97.1%、93.7%，1、3、5年EFS分別為82.4%、70.3%、70.3%（圖1，圖2）。

圖1 34例LCH患兒總生存函數曲線

圖2 34例LCH患兒無事件生存曲線

全組共9例復發，復發率26.5%（9/34），中位復發或進展時間為8個月（1～72個月）。Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組復發率分別為11.1%（1/9）、36.8%（7/19）、16.7%（1/6）。8例為原發部位復發，6例在原發部位以外出現了新病灶，5例在原發部位及其以外均出現了病灶，新病灶包括包括新發骨損害、新發包塊、尿崩癥狀、外耳道流膿血、腦白質脫髓鞘變、下牙槽骨萎縮、皮疹。4例復發了1次，5例復發了2次。復發的9例中，3例予以再誘導、維持和強化治療，至隨訪截止期2例獲得好轉，1例病情穩定；4例誘導結束后出現進展，升級為Ⅲ組方案維持治療，治療結束后3例好轉，1例穩定；2例復發后繼續予以維持治療療程結束后均好轉；2例誘導無效因病情進展而死亡。隨訪截止，共發生后遺癥6例，腦白質脫髓鞘變1例，扁平椎1例，患側視力下降1例，尿崩癥3例，其中1例合并牙槽骨萎縮。本組隨訪無繼發腫瘤發生。

2.3預后相關因素分析 對納入的9個預后相關臨床因素進行單因素分析顯示：單系統受累組3年EFF為100.0%明顯高于多系統受累組的47.4%，差異有統計學意義（χ2=10.213，P=0.001）；誘導治療有效組3年EFS為82.1%明顯高于無效組的16.7%，差異有統計學意義（χ2=9.744，P=0.002）。發病年齡、性別、皮膚及淋巴結是否受累、多部位骨質是否受累、有無危險器官受累、有無中樞受累對EFS影響無統計學意義（表1）。采用COX逐步回歸模型對EFS單因素分析中有統計學意義的2個臨床因素進行多因素分析，結果顯示多系統受累是影響LCH患兒EFS的獨立危險因素[相對危險度（relative risk，RR）=9.933，P=0.037，表2]。

表1 34例LCH患兒3年EFS單因素分析

2.4安全性評價 32例存活患兒體重均在同齡兒童正常體重范圍內；血常規均發現0～4級的三系降低，經對癥治療或化療間期自行恢復正常；小兒生化及心電圖等檢查示肝、心功能損傷均為0～2級，腎功能損傷為0～1級，經保心、保肝、堿化、水化治療和隨著化療藥物的停用均恢復正常，為可逆性損傷。

表2 34例LCH患兒EFS多因素分析結果

3 討 論

LCH是一組以朗格漢斯細胞克隆性增生和聚集為特點的疾病，臨床表現多樣，病灶可呈孤立局限或彌漫增生，可僅限于單個器官，也可多臟器侵潤，治療后輕者自發消退，重者全身播散甚至危及生命。由于本病相對罕見，關于其究竟是免疫系統失調導致的反應性增生還是腫瘤性疾病尚未定論，目前國內外尚缺乏統一的診療指南，多藥聯合化療是目前本病的主要治療措施。

DAL-HX83/90方案和LCH-I方案均為早期治療LCH患兒的代表性方案。LCH-I方案6周誘導治療反應率為49.0%，復發率55.0%，5年存活率可達80.0%。DAL-HX83/90方案將誘導治療的反應率提高至80.0%，復發率降至30.0%，5年存活率為81.0%[11]，即DALHX83/90 方案的療效優于LCH-I方案。因此本研究從2003-07至2014-12對收治的34例LCH患兒采用改良DAL-HX83/90方案治療，發現改良方案的總體治療效果較好，甚至優于原方案。但治療分組方面，由于本方案較原方案稍作修改：將單部位骨質受損者者也納入Ⅰ組（原方案為多部位骨質受累）化療，可能對治療結果的改善產生一定的影響。

本研究中所有患兒總的初治有效率為88.2%，復發率26.5%，3年OS為97.1%，3年EFS為70.3%，與蔣俊曄等[12]研究結果相似。但本組患兒Ⅱ組、Ⅲ組復發率分別為36.8%、16.7%，Ⅲ組復發率明顯低于Ⅱ組，分析原因為Ⅲ組僅6例患兒，可能由于例數較少，造成了結果的偏差；而Ⅱ組復發率高，可能與該組患兒家屬的就診意識差、院外治療的依從性較差等有關。

目前關于LCH患兒預后影響因素的研究較多，本研究將納入對象的發病年齡、性別、受累部位（有無皮膚、淋巴結、多部位骨質、危險器官、中樞）、有無多系統受累、誘導治療療效等預后相關臨床因素進行單因素分析，并對其中有統計學意義的因素進行多因素分析。結果發現以2歲為分界點，≥2歲與＜2歲患兒3年EFS差異無統計學意義，即年齡不是影響LCH患兒EFS的因素，目前對于發病年齡是否為LCH的預后影響因素尚存在爭議[13,14]，需擴大樣本量進一步驗證；另外還發現性別、皮膚受累、淋巴結受累不是LCH患兒EFS的影響因素。既往研究對于多部位骨質是否影響LCH患兒EFS觀點尚未統一[15,16]，本研究結果顯示多部位骨質受累不是影響患兒EFS 的危險因素；同時無危險器官受累者3年EFS為75.9%高于危險器官受累患兒的40.0%，但差異無統計學意義，與Totadri等[17]的研究結論不一致，考慮與本研究為單中心研究，樣本量較少有關。另外發現中樞神經系統受累不是影響患兒預后的危險因素，與文獻[18]報道相一致。

多系統受累被證實是兒童LCH重要的預后不良因素。單器官系統病灶可自發消退，緩慢進展，而多系統病變具有侵襲性。本研究單因素分析顯示，多系統LCH患兒3年EFS顯著低于單系統LCH組，多因素分析進一步證實多系統受累是影響LCH患兒EFS的獨立危險因素，該結論與Kim等[14]的研究結果一致。誘導治療療效被認為是LCH患兒的重要預后因素。患兒對誘導治療療效的反應一定程度上反映了其對化療藥物的敏感性、耐藥性和疾病本身的嚴重程度。本研究中2例死亡患兒均為誘導結束反應為病情進展，且本組資料統計分析生存曲線顯示誘導治療有效組較無效組EFS更高，表明誘導治療療效是EFS的影響因素，這與吳方方等[19]的研究發現一致。然而多因素分析無統計學意義，可能與本研究樣本例數較少有關，差異未能顯現，也可能與人群的選擇偏倚有關。

另外，本組患兒最常見的不良反應包括不同程度的骨髓抑制、輕度的肝腎功能損傷、心臟毒性，經對癥治療后均恢復正常；且所有患兒體格生長發育均正常，未發生治療相關性死亡，隨訪時間最長為155個月無繼發腫瘤發生，提示本方案安全可行。

總之，本研究發現采用改良DAL- HX 83 /90方案治療兒童LCH患者，對于單系統、無臟器功能受損者療效較好，不良反應少可耐受，但對于多器官系統、臟器功能受損者復發率仍較高，療效有待提高。多系統受累是影響LCH患兒EFS的獨立危險因素。近年來，關于BRAF V600E基因突變與LCH患兒臨床相關性研究逐步受到重視。因此今后的研究中，將開展BRAF V600E基因的檢測，更合理化危險度分層，也期望有更多的多中心、大樣本研究進一步證實相關因素對LCH預后的影響意義。

[1]Bakry O A, Samaka R M, Kandil M A,et al. Indeterminate cell histiocytosis with naive cells [J]. Rare Tumors, 2013, 5（1）: e13. DOI: 10.4081/rt.2013.e13.

[2]Degar B A, Rollins B J. Langerhans cell histiocytosis: malignancy or inflammatory disorder doing a great job of imitating one?[J]. Dis Model Mech, 2009, 2（9-10）: 436-439. DOI: 10.1242/dmm.004010.

[3]Horibe K, Saito A M, Takimoto T,et al. Incidence and survival rates of hematological malignancies in Japanese children and adolescents（ 2006-2010）: based on registry data from the Japanese Society of Pediatric Hematology [J]. Int J Hematol, 2013, 98（1）: 74-88. DOI: 10.1007/ s12185-013-1364-2.

[4]胡亞美, 江載芳. 諸福棠實用兒科學[M]. 8版. 北京:人民衛生出版社, 2015: 1945-2893.

[5]Haupt R, Minkov M, Astigarraga I,et al. Langerhans cell histiocytosis（ LCH）: guidelines for diagnosis, clinical work-up,and treatment for patiems till the age of 18 years [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60（2）: 175-184. DOI: 10.1002/pbc.24367.

[6]Morimoto A, Ikushima S, Kinugawa N,et al. Improved outcome in the treatment of pediatric multifocal Langerhans cell histiocytosis: results from the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-96 protocol study [J]. Cancer, 2006,107（3）: 613-619. DOI:10.1002/cncr.21985.

[7]Wu S H. Introduction of guidelines on evaluation and treatment of langerhans cell histiocytosis [J]. Zhonghua Er Ke Za Zhi, 2012, 50（2）:155-158. DOI: 10.3760/cma. j.issn.0578-1310.2012.02.016.

[8]The Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children [J]. Lancet, 1987, 329（8526）: 208-209. DOI: 10.1016/S0140-6736（87）90016-X.

[9]Gadner H, Grois N, Arico M,et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis [J]. J Pediatr, 2001, 138（5）: 728-734. DOI: 10.1067/ mpd.2001.111331.

[10]Trotti A, Golevas A D, Setser A,et al. CTCAE v3.0: develoment of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment [J]. Semin Radiat Oncol, 2003, 13（3）: 176-181. DOI: 10.1016/S1053-4296（03） 00031-6.

[11]吳 鵬, 方擁軍, 何璐璐, 等. 兒童郎格罕斯細胞組織細胞增生癥83例臨床分析[J]. 南京醫科大學學報（自然科學版）, 2015, 35（1）: 86-89. DOI：10.7655/ NYDXBNS20150121.

[12]蔣俊曄, 高怡瑾, 王宏勝, 等. 82例朗格罕斯細胞組織細胞增生癥臨床分析[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜志, 2014, 19（1）: 21-25. DOI : 10.3969 /j.issn.1673-5323. 2014.01.006.

[13]Lee J W, Shin H Y, Kang H J,et al. Clinical characteristics and treatment outcome of Langerhans cell histiocytosis: 22 years' experience of 154 patients at a single center [J]. Pediatr Hematol Oncol, 2014, 31（3）: 293-302. DOI: 10.3109/08880018.2013.865095.

[14]Kim B E, Koh K N, Suh J K,et al. Clinical features and treatment outcomes of Langerhans cell histiocytosis: a nationwide survey from Korea histiocytosis working party [J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2014, 36（2）: 125-133. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000054.

[15]Jubran R F, Marachelian A, Dorey F,et al. Predictors of outcome in children with Langerhans cell histiocytosis [J]. Pediatr Blood Cancer, 2005, 45（1）: 37-42. DOI: 10.1002/pbc.20364.

[16]張 莉, 廉紅云, 馬宏浩, 等. 單器官受累朗格罕細胞組織細胞增生癥112例[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2016, 31（15）: 1172-1174. DOI: 10.3760/cma.j.issn. 2095-428X.2016.15.014.

[17]Totadri S, Bansal D, Trehan A,et al. The 5-Year EFS of multisystem LCH with risk-organ involvement is suboptimal: A single-center experience from India [J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2016, 38（1）: e1-e5. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000414.

[18]Chellapandian D, Shaikh F, van den Bos C,et al. Management and outcome of patients with Langerhans cell histiocytosis and single-bone CNS-risk lesions: A multiinstitutional retrospective study[J]. Pediatr Blood Cancer, 2015, 62（12）: 2162-2166. DOI: 10.1002/pbc.25645.

[19]吳方方, 高怡瑾, 潘 慈, 等. 兒童多臟器受累朗格漢斯細胞組織細胞增生癥131例臨床研究[J]. 中華兒科雜志, 2016, 54（5）: 349-353. DOI: 10.3760/cma.j.issn. 0578-1310.2016.05.008.

（2016-11-27收稿2017-03-12修回）

（本文編輯 付 輝）

Eff i cacy and prognostic factors of langerhans cell histocytosis in children treated with modif i ed DAL-HX 83/90 protocol

ZHOU Yun, MIAO Lixia, LI Yanshan, SUN Yanfeng, WANG Jun, ZHAO Yang, JIN Dekui, ZHANG Xianglan, and LIU Qiuling. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: LIU Qiuling, E-mail: wj670@vip.sina.com

ObjectiveThis study objective was to analyse the efficacy and prognostic factors of modified DAL-HX 83/90 protocol in treatment of langerhans cell histocytosis (LCH) in children.MethodsA retrospective analysis was conducted on the clinical records and follow-up data of 34 children with LCH treated with modified DAL-HX 83/90 protocol in a third-grade class-A hospital of PAP from July 2003 to December 2014. The Kaplan-Meier estimator was applied to calculate the overall survival (OS) and event free survival (EFS), log-rank test and multivariate Cox proportion hazard regression model were used for the analysis of the factors impacting on EFS.Results(1) The effective rate of inductive treatment was 82.4% (28/34), the effective rate of the initial treatment after chemotherapy was 88.2% (30/34). (2) All the children with LCH were followed up effectively, the median follow-up time was 48 months (13～155 months); among the 34 children with LCH, the 1-year OS, 3-year OS and 5-year OS were 100.0%, 97.1% and 93.7% and 1-year EFS, 3-year EFS and 5-year EFS were 82.4%, 70.3% and 70.3%, respectively. The recurrence rate was 26.5% (9/34), the median time to relapse was 8 months (1～72 months). (3) The univariate analysis showed that multisystem involvement (χ2=10.213,P=0.002) and ineffective inductive treatment (χ2=10.213,P=0.001) were the risk factors of EFS in children with LCH. The multivariate analysis revealed that multisystem involvement was the independent risk factor of EFS in children with LCH (RR=9.933,P=0.037).ConclusionsThe modified DAL-HX 83/90 protocol is an effective and tolerable therapy for LCH children without organ dysfunction and has less adverse reactions, while its curative effect on patients with multiple organ dysfunction needs to be improved. Multisystem involvement is the independent risk factor of EFS in children with LCH.

modified DAL-HX 83/90 protocol; langerhans cell histiocytosis; prognosis

R725.5

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.04.005

100039 北京，武警總醫院兒科

劉秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com