攝氧效率斜率預測特發性肺動脈高壓預后

唐毅， 羅勤，柳志紅，安辰鴻，馬秀平，趙智慧，黃智偉，趙青，張洪亮，王勇，高柳，禹雪，金旗，熊長明，倪新海

攝氧效率斜率預測特發性肺動脈高壓預后

唐毅， 羅勤，柳志紅，安辰鴻，馬秀平，趙智慧，黃智偉，趙青，張洪亮，王勇，高柳，禹雪，金旗，熊長明，倪新海

目的：評價攝氧效率斜率能否獨立預測特發性肺動脈高壓預后。

方法：前瞻性連續入組2010-11到2015-06阜外醫院新診斷特發性肺動脈高壓患者，對患者進行定期隨訪，記錄患者心血管事件（死亡和肺移植）。采用Kaplan-Meier曲線、單因素和多因素Cox比例風險回歸模型進行生存分析。

結果：210例特發性肺動脈高壓患者完成了心肺運動試驗并接受了定期隨訪，女性159例（75.7%）。在平均隨訪41個月后，31例患者出現死亡，1例患者接受肺移植。攝氧效率斜率與峰值攝氧量/體重呈明顯正相關（r=0.71，P＜0.0001）。多因素分析表明攝氧效率斜率指數和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）可以獨立預測患者預后。攝氧效率斜率指數≤0.52 L/（min·m2）患者5年生存率明顯低于攝氧效率斜率指數＞0.52 L/（min·m2）的患者（41.9% vs89.8%，P＜0.0001）。

結論：攝氧效率斜率作為一個亞極量心肺運動試驗指標，可以很好的預測特發性肺動脈高壓患者預后。

攝氧效率斜率；運動試驗；高血壓,肺性

1 資料與方法

研究對象： 前瞻性連續入組2010-11至2015-06于 我院新診斷的特發性肺動脈高壓患者 213例。特發性肺動脈高壓診斷是依據2009年歐洲心臟病協會制定的《肺動脈高壓的診斷和治療指南》[8]。排除標準：患者存在心肺運動試驗的相對或絕對禁忌證。收集患者臨床資料，患者出院后每3個月隨訪1次，隨訪1年后每6個月隨訪1次，最后一次隨訪時間為2016-05。心血管事件定義為：全因死亡或肺移植。本研究經阜外醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

心肺運動試驗：所有患者均在未接受靶向藥物之前行心肺運動試驗（Cosmed，意大利）。心肺運動的操作標準首先是3 min靜息，然后是3 min空踏，接著以5～20 W功率遞增直至患者達到最大運動狀態。OUES 和slope的計算均采用從運動開始到運動終止的所有數據。正常人peak預計值采用公認的Hansen等[9]的預測公式（Wasserman and Hansen公式），而OUES預計值采用Hollenberg 等[10]的預測公式（Hollenberg and Tager公式）。心率恢復定義為運動最大心率減去運動停止后2 min的心率（HRR=HRRmax－HRR2min）。

統計分析：數據分析采用 SPSS 19.0 軟件處理。連續變量采用均數±標準差表示，分類變量以數量和（或）百分比表示。兩組間連續變量比較采用獨立樣本t 檢驗或非參數U檢驗，兩組間分類變量比較采用卡方檢驗。多元線性回歸確定OUES與年齡、性別、體表面積和體重指數的關系。相關性研究采用Pearson 或Spearman相關分析。受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析確定最大曲線下面積（AUC）和最佳截點值。生存分析采用Kaplan-Meier曲線和Cox比例風險回歸模型（逐步回歸法）。以P＜0.05定義為差異有統計學意義。ROC曲線分析采用MedCalc 軟件處理。

2 結果

213例患者被診斷為特發性肺動脈高壓并完成心肺運動試驗，其中3例患者因為失訪而未被納入研究之中。210例患者平均年齡為（32 ±10）歲 ，159例（75.7%）的患者為女性，112例（53.3%）患者為世界衛生組織（WHO）心功能為Ⅰ 和Ⅱ級， 98例（46.7%）患者WHO心功能為Ⅲ和Ⅳ 級 ，平均肺血管阻力（12.5±6.3） woods ， 平均心指數 （ 2.8±0.9）L/（min·m2）， 203例（96.7%）患者服用單藥治療，7例（3.3%）患者采用聯合靶向藥物治療。

患者在平均隨訪41個月后，31例患者出現死亡，1例患者接受肺移植，此32例為事件組（全因死亡和肺移植），其余178例為無事件組。兩組患者在性別、年齡、 體表面積 和 體重指數等方面差異無統計學意義（P均＞0.05）， 與無事件組患者WHO相比，事件組患者心功能分級、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、 血流動力學更差，OUES、峰值血壓和峰值心率更低， 而slope更高，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。表1

表1 兩組患者一般情況、血流動力學及心肺運動試驗的比較

表1 兩組患者一般情況、血流動力學及心肺運動試驗的比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

項目 事件組(n=32)無事件組(n=178) P值年齡 (歲) 33.9±14.4 32.0±9.6 ＞0.05女性[例 (%)] 21 (65.6) 138 (77.5) ＞0.05體表面積 (m2) 1.64±0.14 1.64±0.17 ＞0.05體重指數 (kg/m2) 22.0±3.3 22.6±3.5 ＞0.05世界衛生組織心功能分級[例 (%)] ＜0.01 I～II級 10 (31.3) 102 (57.3) III～IV級 22 (68.8) 76 (42.7) N末端B型利鈉肽原 (pg/ml) 1172.1±821.42026.0±1301.7 ＜0.01單藥/聯合治療 (例) 30/2 173/5 ＞0.05血流動力學右心房壓 (mmHg) 7.7±5.4 4.8±4.1 ＜0.01平均壓 (mmHg) 65.4±16.2 57.0±16.1 ＜0.01心指數[L/ (min·m2)] 2.4±0.7 2.9±0.9 ＜0.05肺血管阻力 (woods) 15.8±8.2 12.0±5.7 ＜0.01心肺運動試驗峰值攝氧量 (L/min) 647.0 ±166.7 785.1±245.0 ＜0.01峰值攝氧量/體重[ml/ (kg·min)] 11.0±2.5 13.1±3.6 ＜0.01峰值攝氧量/預計值 (%) 31.8±9.4 38.8±11.7 ＜0.01無氧閾值 [ml/(kg·min)] 9.1±2.4 9.9±2.5 ＞0.05攝氧效率斜率 (L/min) 0.78±0.19 0.97±0.32 ＜0.01攝氧效率斜率指數[L/ (min·m2)] 0.46 ±0.10 0.59±0.18 ＜0.01攝氧效率斜率/預計值 (%) 34.7±9.5 44.3±14.5 ＜0.01分鐘通氣量與二氧化碳排出量斜率 58.1±19.1 46.7±16.8 ＜0.01呼氣末二氧化碳分壓 (mmHg) 25.9±5.1 29.3±5.4 ＜0.01峰值氧脈搏[ml/ (min·beat) ] 5.0±1.6 5.6±1.6 ＜0.05峰值功率 (w) 63.4±26.6 72.9±24.7 ＞0.05峰值氣體交換率 1.16±0.37 1.10±0.11 ＞0.05峰值心率 (次/min) 134.1±26.4 143.7±19.3 ＞0.05心率恢復 (次 /min) 15.2±12.6 22.6±13.7 ＜0.01峰值收縮壓 (mmHg) 110.5±18.3 131.1±34.8 ＜0.01峰值舒張壓 (mmHg) 77.7±12.7 86.2±21.9 ＜0.05

多元線性回歸結果顯示：OUES 與體表面積成線性相關（r=0.40，P＜0.0001），因此我們定義OUES指數（OUESI）為OUES除以體表面積，即用體表面積校正OUES。平均OUES為（0.94±0.3）L/min，平均OUESI為（0.57±0.17）L/（min·m2）。 隨心功能逐步惡化，OUES和OUESI逐漸下降，差異具有統計學意義（P均＜0.0001，圖1、圖2）。 我們按照Hollenberg and Tager方程 對OUES進行校正，其預計值為（2.23±0.49 ）L/min，實際值占預計值（42.8±14.2）%。 男性患者的OUES值高于女 性 患 者[L/min ，（1.04±0.39） vs （0.90±0.28），P＜0.02 ]。相關性研究表明OUES與peakV·O2/kg、V·E/ V·CO2slope、 心指數、 肺血管阻力具有明顯相關性（r=0.71、-0.67、 0.36、-0.55，P均＜0.0001） 。

圖1 攝氧效率斜率隨世界衛生組織心功能增加而降低

圖2 攝氧效率斜率指數隨世界衛生組織心功能增加而降低

單因素分析表明 ：除年齡、性別和峰值氣體交換率外，心功能、NT-proBNP、血流動力學各指標和 心肺運動試驗各指標均可以預測特發性肺動脈高壓患者預后（P均＜0.05）。考慮到只有32例有事件發生，根據各指標的單因分析卡方值和臨床意義，我們 納入了肺血管阻力、NT-proBNP、kg、OUESI、進入多因素分析模型中，結果表明NT-proBNP（χ2:9.88，HR=1.001，95%CI: 1.000～1.001，P＜0.002）和OUESI （χ2: 8.66，HR=0.99，95%CI: 0.99～0.99，P＜0.003） 是預測特發性肺動脈高壓患者的獨立指標，向前逐步法和向后逐步法結果是一致的。

ROC分析結果顯示， OUESI的AUC值最大（0.73，P＜0.0001）， 優 于 peakslope和OUES/預計值的AUC值（分別為0.68，P＜0.0001；0.70，P＜0.0001；0.70，P＜0.0001）。Kaplan-Meier生存曲線如圖3～5所示，盡管OUESI、均可以很好的預測預后，但是OUESI的Log-rank 值最大，提示其預測預后的能力優于進一步研究發現 OUESI＞0.52 L/（min·m2）的患者其生存率明顯優于OUESI≤0.52 L/（min·m2）的患者（89.8% vs 41.9%，P＜0.0001），而且13.87 ml/（kg·min） 以 及＞ 57.36 的患者生存率明顯優于peak≤13.87 ml/（kg·min）以及≤57.36 的患者（P均＜0.0001）。

圖3 攝氧效率斜率指數（OUESI）在＞和≤0.52 L/(min·m2) 時兩部分患者的生存曲線

圖4 峰值攝氧量/和≤13.87 ml/（kg·min） 兩部分患者的生存曲線

圖5 分鐘通氣量/二氧化碳排出量斜率slope) ＞和≤57.36兩部分患者的生存曲線

3 討論

本研究我們評價了心肺運動試驗主要變量，血流動力學主要變量以及心功能，NT-proBNP在預測特發性肺動脈高壓患者的預后意義。研究結果發現OUES和OUESI 隨著心功能的惡化而逐漸下降，且與成明顯正相關，進一步研究發現OUESI優于可以獨立預測特發性肺動脈高壓患者的預后。

什么叫回歸分析？它研究的是什么問題？選修2-3對回歸的來歷做了簡單介紹，但對于第二個問題的本質語焉不詳，教師在課堂上最好做適當的補充．

綜上所述，心肺運動試驗在評價特發性肺動脈高壓患者預后方面提供了重要的信息，OUES作為心肺運動試驗的一個亞極量指標，可以很好的預測特發性肺動脈高壓患者的預后。

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Oxygen Uptake Efficiency Slope Predicting the Prognosis in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

TANG Yi, LUO Qin, LIU Zhi-hong, AN Chen-hong, MA Xiu-ping, ZHAO Zhi-hui, HUANG Zhi-wei, ZHAO Qing, ZHANG Hong-liang, WANG Yong, GAO Liu, YU Xue, JIN Qi, XIONG Chang-ming, NI Xin-hai.
Center for Pulmonary Vascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LIU Zhi-hong, Email: zhihongliufuwai@163.com

Objectives: To explore weather oxygen uptake efficiency slope (OUES) may predict the prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).

Methods: The consecutive newly diagnosed IPAH patients in our hospital from 2010-11 to 2015-06 were prospectively enrolled and regular follow-up study was conducted to record cardiovascular events (death and lung transplantation). Kaplan–Meier curve, uni- and multivariate Cox regression analysis were performed to assess the survival rate in relevant patients.

Results: A total of 210 IPAH patients at the mean age of (32±10) years were finished cardiopulmonary exercise test (CPET) and received regular follow-up study including 159 female. There were 31 patients died and 1 received lung transplantation over 41 months follow-up period. OUES was positively related to peak oxygen uptake (V?O2)/body weight (r=0.71, P＜0.0001). Multivariate analysis demonstrated that OUESI and NT-proBNP could independently predict the prognosis of IPAH patients. The 5-year survival rate in patients with OUESI≤0.52 L/(min?m2) was lower than those with OUESI＞0.52 L/(min?m2) (41.9% vs 89.8%), P＜0.0001.

Conclusion: OUES as a submaximal CPET parameter may well predict the prognosis in IPAH patients.

Oxygen uptake efficiency slope; Exercise test; Hypertension, pulmonary

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:367.)

2016-12-14)

（編輯：常文靜）

中央級公益性科研院所（編號：2015-F06）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 肺血管病中心

唐毅 博士研究生 主要研究方向為肺血管疾病 Email: da123zhiruoyu@163.com 通訊作者： 柳志紅 Email： zhihongliufuwai@163.com

R541

A

1000-3614（2017）04-0367-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.014