小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖在低流速低壓差伴心功能不全的主動脈瓣狹窄患者中的初步應用分析

趙振燕，宋光遠，張文佳，裴漢軍，王建德，肖明虎，楊躍進，吳永健

小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖在低流速低壓差伴心功能不全的主動脈瓣狹窄患者中的初步應用分析

趙振燕，宋光遠，張文佳，裴漢軍，王建德，肖明虎，楊躍進，吳永健

目的：探討小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖（LDDSE）檢查在主動脈瓣狹窄伴左心室功能不全、低流速低壓差患者行經皮主動脈瓣置換術（TAVR）的應用價值和安全性。

方法：2013-10至2016-07，在我院連續入選列為常規外科換瓣手術禁忌，且準備行TAVR適應證評估的重度主動脈瓣狹窄患者，同時合并嚴重左心室功能不全伴低流速低壓差者，共納入有效病例5例。記錄LDDSE檢查前、過程中的平均跨瓣壓差、最大流速、每搏輸出量、射血分數，對判定為真性重度主動脈瓣狹窄且具有左心收縮儲備功能患者行TAVR治療，無左心收縮儲備功能者采取藥物治療或酌情行TAVR治療。觀察TAVR治療后心功能和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）變化。

結果：5例患者均表現為LDDSE檢查陽性，平均跨瓣壓差均≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），每搏輸出量增加≥20%，提示患者為真性重度主動脈瓣狹窄且有心臟收縮儲備功能。LDDSE過程中、結束后無明顯不良反應。其中4例行經TAVR治療，1例因暫無瓣膜等待TAVR或球囊擴張術。TAVR術后患者心功能逐漸好轉或恢復至正常，NT- proBNP持續下降。

結論：低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動脈瓣狹窄患者，可考慮行LDDSE檢查明確心功能儲備情況和主動脈瓣狹窄程度；如有心臟收縮功能儲備，建議行TAVR治療。TAVR是此類患者的有效治療手段。

超聲心動描記術,壓力；主動脈瓣狹窄；心臟瓣膜假體植入

在重度主動脈瓣狹窄患者中，大約5%～10%的患者伴有嚴重左心室功能不全（左心室射血分數＜40%）、低流速低壓差，平均跨瓣壓差＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為低流速低壓差，雖然比例小，但治療方面最有爭議[1,2]。此類患者心功能差，如藥物保守治療，預期壽命小于2年；即使行外科換瓣手術治療，與正常射血分數的重度主動脈瓣狹窄患者相比，具有極高的死亡率，但經外科換瓣手術后存活的患者卻有著良好的遠期生存率。如何從心功能差的患者中識別行換瓣手術獲益的患者具有重大意義。國際上推薦采用小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖（LDDSE）檢查指導此類患者的治療[2,3]。尤其是隨著經皮主動脈瓣置換術（TAVR）的發展，此檢查越來越引起重視，但國內尚少見相關研究報道。本研究對5例重度主動脈瓣狹窄患者伴左心室功能不全伴低流速低壓差的臨床資料進行分析，初步探討LDDSE在此類患者應用的安全性及指導TAVR治療的價值。

1 資料與方法

研究對象：2013-10至2016-07在我院連續入選列為外科換瓣手術禁忌，且準備行TAVR適應證評估的重度主動脈瓣狹窄患者，其中合并嚴重左心室功能不全伴低流速低壓差者，共8例，有3例因心功能左心室射血分數＜20 %且合并中大量返流排除。其中男性3例，女性2例，年齡范圍74歲～85歲，平均年齡（76.2±6.1）歲，左心室射血分數平均（34.0±3.5）%，NHYA分級Ⅲ級4例，Ⅳ級1例。心力衰竭病史平均（10.8±8.9）個月，體重指數（21.5±0.9）kg/m2，其中勞力性呼吸困難2例，心絞痛2例，冠心病史2例（無心肌梗死病史），高血壓病史3例，慢性阻塞性肺疾病2例，慢性腎功能不全1例，腦卒中2例，吸煙史1例，均無黑朦史、暈厥史，胸骨左緣第2、3肋間均可聞及2/6級以上收縮期雜音，STS積分均大于8分。LDDSE試驗陽性的患者均進行TAVR治療。

主動脈瓣重度狹窄診斷標準[4]：主動脈瓣最大血流速度（Vmax）＞4.0 m/s,平均跨瓣壓差≥40 mmHg，一般情況下主動脈瓣口面積（AVA）≤1.0 cm2。入選條件需符合以下超聲心動圖診斷標準：（1）主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2；（2）伴左心室射血分數＜40%；（3）伴Vmax＜4 m/s或靜息平均跨瓣壓差＜40 mmHg。排除標準：（1）超聲心動圖測得主動脈瓣瓣口面積＞1 cm2；（2）超聲心動圖靜息平均跨瓣壓差＞40 mmHg。（3）主動脈瓣中大量返流。（4） 左心室射血分數＜20%。

測試方法：由具備豐富經驗的超聲科醫師、心臟病醫生和護士共同完成。（1）超聲心動圖檢查：靜息狀態：使用Philips iE 33型彩色多普勒超聲診斷儀,配備經胸探頭S5-1，于TAVR術前及術后1、6、12個月分別行超聲心動圖檢查，探頭頻率2.5～3.5 MHz。于心尖五腔心切面以連續多普勒測量主動脈瓣最大血流速度、平均壓差；二維Simpson法測量左心室射血分數。（2）LDDSE檢查方法和操作流程：檢查前通知病房，護士配好多巴酚丁胺液體備用，即50mg多巴酚丁胺與0.9%的生理鹽水50ml配液在50ml注射器上，然后裝載至微量輸液泵上。檢查期間全程行血壓、心電監測，除顫器備用，同時備好搶救物品。LDDSE具體流程[5]：先記錄用藥前靜息狀態下的心率、血壓、瓣口面積、平均跨瓣壓差、最大流速、每搏輸出量、射血分數等。然后靜脈泵入多巴酚丁胺，以5 μg/（min·kg）為起始劑量，之后每隔5 min根據患者耐受情況或超聲結果增加5 μg/（min·kg），最大劑量20 μg/（min·kg）。每一劑量泵入3 min后進行超聲心動圖檢查，檢查內容同上。如LDDSE達到陽性，則停止下一劑量檢查。檢查結束后觀察5 min，患者如無明顯不適則返回病房。（3）LDDSE陽性標準：心臟每搏輸出量增加≥20%或主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2且任何流量下Vmax≥4 m/s或平均跨瓣壓差≥40 mmHg。心臟每搏輸出量增加≥20%提示心臟有收縮儲備功能；主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2且任何流量下Vmax≥4 m/s或平均跨瓣壓差≥40 mmHg提示主動脈瓣為重度主動脈瓣狹窄。如達多巴酚丁胺最大劑量20 μg/（min·kg），心臟每搏輸出量增加＜20%，提示心臟無收縮儲備功能；如結果為心臟每搏輸出量增加≥20%，平均跨瓣壓差＜40 mmHg同時Vmax＜4 m/s，則認為心臟有收縮儲備功能，主動脈瓣狹窄為非重度狹窄；心臟每搏輸出量增加＜20%，平均跨瓣壓差＜40 mmHg同時Vmax＜4 m/s，則進一步行主動脈瓣CT檢查鈣化積分判定狹窄程度。如鈣化積分女性＞1200分或男性＞2000分則為重度主動脈瓣狹窄，否則為非重度主動脈瓣狹窄[2,6]。檢查終止指標：（1）出現陽性標準；（2）心率增加≥10次/min或心率＞140次/min；（3）左心室射血分數增加到50%；（4）患者無法耐受或出現嚴重副反應如嚴重心律失常。對于判定為重度主動脈瓣狹窄且具有左心收縮儲備功能患者采取TAVR治療，如無左心收縮儲備功能酌情行TAVR治療或僅采取抗心力衰竭治療。

術后觀察和隨訪：對確定能行TAVR的患者術后1、6、12個月時返回我院行超聲心動圖檢查，測定平均跨瓣壓差、最大流速、射血分數等，同時行生化全套、血常規、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）化驗等。

統計學處理：所有數據用統計學軟件包SPSS20.0處理，計量資料以均數±標準差表示，計數資料采用頻數（百分比）表示。本分析因納入樣本例數少，不進行統計檢驗。所有比較為絕對數值的直接比較。

2 結果

LDDSE結果及安全性分析：5例患者均表現為LDDSE檢查陽性。多巴酚丁胺以5 μg/（min·kg）、10 μg/（min·kg）劑量激發時患者平均跨瓣壓、最大跨瓣流速、血壓、心率較靜息狀態變化不明顯，見圖1。多巴酚丁胺10 μg/（min·kg）劑量激發時每搏輸出量較靜息狀態稍有增加，但增量小于20%。多巴酚丁胺以15 μg/（min·kg）激發時5例患者心臟每搏輸出量增加分別為24%、25%、21%、27%、28%，平均跨瓣壓差增加至40 mmHg以上，提示患者為真性主動脈瓣狹窄且具備收縮儲備功能；5例患者最大跨瓣流速較靜息狀態增加15.7%～61.7%（絕對值增加0.6～2.1 m/s）；左心室射血分數較靜息狀態增加12.5%～31.8%（絕對值增加4%～12%）；1例患者血壓稍有下降，無不適；心率較靜息狀態增加3～13次/min。LDDSE過程中、結束后患者均無明顯胸痛、胸悶氣短不適，無室性期前收縮、室性心動過速及其他心律失常。其中4例進行了TAVR，1例因暫無瓣膜等待行TAVR或球囊擴張術。

圖1 5例患者在不同劑量多巴酚丁胺泵入時變量變化情況

表1 4例經皮主動脈瓣置換術前后LVEF、NT-proBNP變化情況

圖2 經皮主動脈瓣置換術前后左心室射血分數變化

圖3 經皮主動脈瓣置換術前后N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP） 變化

TAVR治療前后左心室射血分數、NT-proBNP結果分析（表1）：4例患者行TAVR治療，其中1例隨訪尚未滿6個月。左心室射血分數方面：術后1個月時2例患者由嚴重降低恢復正常，1例患者較術前有好轉但未恢復正常（34%→37%），1例患者改善不明顯；術后6個月時左心室射血分數繼續好轉，恢復正常者增加1例；術后12個月時左心室射血分數較術后6個月時繼續改善，變化趨勢（圖2）。NT-proBNP方面，術后持續下降，術后1個月時下降最明顯（圖3）。

3 討論

臨床上對于重度主動脈瓣狹窄患者伴嚴重心功能不全、低流速低壓差的治療策略一直存有爭議。國外指南中，LDDSE被推薦為判斷低流速低壓差伴左心室功能不全患者的瓣膜狹窄嚴重性和評估左心室收縮功能儲備的工具[2]。本次分析顯示，低流速低壓差伴左心功能不全的重度主動脈瓣狹窄患者，即使屬于外科換瓣高危風險或外科換瓣手術禁忌證，可考慮行多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢查，了解主動脈瓣狹窄真實程度，明確心功能儲備情況；如重度主動脈瓣狹窄患者有心臟收縮功能儲備，建議積極行TAVR治療。如無心臟收縮儲備功能，可酌情行TAVR或單純藥物保守治療。

由于多巴酚丁胺具有起效快、體內代謝時間短、靜脈給藥容易控制劑量、價格低及小劑量無明顯副作用等優點，LDDSE廣泛在臨床開展。本次分析顯示LDDSE是一種較為安全的篩查手段，亦有指導遠期治療的作用。研究報道，左心室功能和主動脈瓣口平均跨瓣壓差是影響外科換瓣手術結局的獨立預測因子[7,8]。心功能愈差，外科手術風險愈高，遠期預后不佳。主動脈瓣狹窄患者左心功能不全通常是因為后負荷長期過大所致，另一部分是因為合并心肌梗死或心肌病變所致。在左心功能不全患者評估主動脈瓣狹窄有時比較困難，因為瓣口面積與每搏輸出量相關[9,10]，并且在低流量狀態和正常流量狀態使用Gorlin’s方程有差異[5,11]。此外，跨瓣壓差與流量高度相關，因此在左心功能不全的患者有可能低估瓣膜真實狹窄程度。LDDSE可用來鑒別是固定性的重度狹窄還是流量依賴性的狹窄（相對性的）。如主動脈瓣口有固定性狹窄，行LDDSE時，患者會表現出每搏輸出量增加，但瓣口的固定壓差無變化。對于相對性狹窄，會表現出瓣口面積增加但跨瓣壓差無明顯增加。最終，無收縮儲備功能的主動脈瓣狹窄患者因多巴酚丁胺不能增加每搏輸出量就無法確定主動脈瓣狹窄程度。對于這部分患者需行主動脈瓣的CT檢查鈣化積分情況來判斷瓣口狹窄嚴重程度[7]。正確鑒別主動脈瓣狹窄伴左心功能不全、低流速低壓差患者有重要治療和預后意義，有左心收縮儲備功能的重度主動瓣狹窄患者換瓣手術后心功能可有良好恢復；無左心收縮功能儲備的患者多由于長期心肌纖維化造成心肌不可逆性病變所致，行外科換瓣或TAVR治療，效果改善不佳，故建議保守抗心力衰竭治療。在本分析中，5例高齡重度主動脈瓣狹窄患者合并嚴重左心功能不全，被列為外科換瓣手術禁忌，行LDDSE檢查提示有心臟收縮儲備功能，建議積極行TAVR治療。在LDDSE檢查過程中和結束后，無明顯不良反應，提示嚴重左心功能不全者可考慮行LDDSE檢查明確心臟收縮儲備功能情況。

由于高齡、合并其他系統疾患、左心室功能嚴重減低等多個原因導致約30%～40%的重度主動脈瓣狹窄患者無法耐受外科換瓣手術。而TAVR對于這些無法進行主動脈瓣置換的患者提供了一種全新的治療方案。PARTNER、CorVlave等研究證實，TAVR已成為存在外科手術禁忌或STS評分高危患者的有效替代治療手段[12,13]。在本分析中，5例患者無外科換瓣手術機會，如單純藥物保守治療，預后極差。經LDDSE檢查后，提示有心臟收縮儲備功能，其中4例患者成功行TAVR治療，術后心功能有明顯好轉甚至恢復正常，NT-proBNP持續下降，術后1個月時下降最明顯。本次分析亦提示TAVR是重度主動脈瓣狹窄伴嚴重左心功能不全患者的有效替代治療手段。

低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動脈瓣狹窄患者，如有心功能儲備，行TAVR較藥物保守治療心功能恢復明顯，預后良好。本次分析描述了LDDSE檢查在高齡、低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動脈瓣狹窄患者的安全性及指導TAVR治療的應用，希望能對臨床工作給予提示和指導。

本研究尚存在一些不足，納入例數稀少，因目前國內TAVR尚處于起步階段，且只能適用于高齡、衰弱、心功能差或合并其他系統異常而不宜行外科手術治療的患者，需行TAVR評估和治療的例數目前非常有限。其次，缺乏對照研究，未設立藥物保守治療組和外科手術組，僅TAVR治療前后行對比觀察。第三，缺乏因心功能極差而未行LDDSE檢查的患者行TAVR治療的資料，無法完全明確LDDSE的應用價值。相信隨著TAVR的發展和適應證的推廣，會有更多的患者行LDDSE檢查，可為臨床決策提供大量的循證依據。

總之，低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動脈瓣狹窄患者，可考慮行LDDSE檢查明確有無心功能儲備；如有心功能儲備，在無外科換瓣的條件下建議積極行TAVR治療改善心功能和預后。

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Preliminary Study of Low-dose Dobutamine Stress Echocardiogram in Patients With Low-flow/Low-gradient Aortic Stenosis Combining Ventricular Dysfunction

ZHAO Zhen-yan, SONG Guang-yuan, ZHANG Wen-jia, PEI Han-jun, WANG Jian-de, XIAO Ming-hu, YANG Yue-jin, WU Yong-jian.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: WU Yong-jian, Email: fuwaiwyj@163.com

Objective: To explore the application value and safety of low-dose dobutamine stress echocardiogram (LDDSE) in patients of low-flow/low-gradient aortic stenosis combining left ventricular dysfunction with transcatheter aortic valve replacement (TAVR).

Methods: A total of 5 eligible consecutive patients with contradiction of routine surgical valve replacement and going to receive TAVR in our hospital from 2013-10 to 2016-07 were enrolled. The mean aortic valvegradient, maximum flow velocity, each stroke volume and ejection fraction were recorded before and during LDDSE examination. The patients having confirmed diagnosis of true severe aortic stenosis with left ventricular contractile reserve received TAVR, for those without left ventricular contractile reserve received drug therapy or TAVR conditionally. The changes of cardiac function and NT-proBNP level were observed after TAVR.

Results: All 5 patients showed positive finding in LDDSE; the mean aortic valve gradient ≥40mmHg and stroke volume≥20% implied that the patients had true severe aortic stenosis with left ventricular contractile reserve. No adverse reaction occurred during and after LDDSE. TAVR was performed in 4 patients and 1 was waiting for TAVR or balloon dilatationsince temporary lacking of valve. The post-operative cardiac function was improved in all patients and NT-proBNP level was declined continuously.

Conclusion: LDDSE examination could be considered in patients of aortic stenosis combining left ventricular dysfunction, low-flow and low-gradient to clarify ventricular contractile reserve and the severity of aortic stenosis. If the patients with ventricular contractile reserve, TAVR was recommended which was the effective treatment for relevant patients.

Echo cardiography, pressure; Aortic valve stenosis; Heart valve prosthesis implantaion

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:372.)

2016-12-16)

(編輯:汪碧蓉)

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 冠心病診治中心（趙振燕、宋光遠、張文佳、裴漢軍、楊躍進、吳永健），心臟超聲診治中心（王建德、肖明虎）

趙振燕 主治醫師 博士研究生 主要從事冠心病和TAVR臨床研究 Email: zhaozhenyan-82@163.com 通訊作者：吳永健 Email: fuwaiwyj@163.com

R541

A

1000-3614（2017）04-0372-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.015