輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與急性腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展

任青青，錢偉東

·前沿進(jìn)展·

輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與急性腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展

任青青，錢偉東

免疫反應(yīng)在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，而免疫反應(yīng)涉及多種免疫細(xì)胞和免疫因子，其中輔助性T細(xì)胞17(Th17)的促炎作用和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的抑炎作用與急性腦梗死患者梗死面積、復(fù)發(fā)及治療等密切相關(guān)。本文對Th17/Treg與急性腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腦梗死；免疫調(diào)節(jié)；T淋巴細(xì)胞，輔助誘導(dǎo)；T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)性；綜述

1 急性腦梗死發(fā)病的免疫炎癥機(jī)制

腦血管閉塞可導(dǎo)致腦組織缺氧、腦血流剪切力改變及活性氧簇(ROS)活化，繼而引起“凝血瀑布反應(yīng)”及補(bǔ)體、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞活化等[3]，最終導(dǎo)致纖維素包裹血小板和白細(xì)胞，造成微血管閉塞及腦梗死。腦缺血后數(shù)分鐘內(nèi)，急性腦梗死患者體內(nèi)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜表面接收到被轉(zhuǎn)運(yùn)的黏附分子和P選擇素，繼而迅速產(chǎn)生促炎信號[4]，免疫系統(tǒng)針對自身抗原而發(fā)生非感染性免疫排斥反應(yīng)[5]，其中T細(xì)胞是參與非感染性免疫排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞[6]。研究表明，Th17主要通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-17和顆粒酶B而參與腦缺血區(qū)的細(xì)胞凋亡[7]；神經(jīng)元及巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)可促進(jìn)Treg產(chǎn)生IL-10，具有較強(qiáng)的腦保護(hù)作用[8]，提示由Th17/Treg參與的免疫炎癥機(jī)制在急性腦梗死的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。

2 Th17/Treg對急性腦梗死的獨(dú)立效應(yīng)

YAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈閉塞小鼠外周血IL-17水平升高；GELDERBLOM等[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過IL-17mAb阻斷腦卒中小鼠IL-17A后，其對中性粒細(xì)胞的募集作用明顯減弱，有利于縮小腦梗死面積。研究表明，動脈粥樣硬化患者頸動脈斑塊處可檢測出IL-17，且其表達(dá)水平與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[15]；頸動脈斑塊形成患者外周血Th17比例及IL-17水平明顯高于健康對照者，且外周血Th17比例及IL-17水平與頸動脈斑塊大小呈正相關(guān)，提示Th17可能與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[16]，而動脈粥樣硬化是急性腦梗死最主要的病理基礎(chǔ)。由此可見，Th17參與了急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展，但急性腦梗死的具體炎性損傷機(jī)制及Th17是否參與了腦梗死后組織細(xì)胞水腫的形成等尚有待于進(jìn)一步研究。

研究表明，Treg通過影響輔助性T細(xì)胞分化而決定炎性反應(yīng)的結(jié)局，在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用[18]。LIESZ等[19]研究發(fā)現(xiàn)，主要由Treg分泌的抗炎因子IL-10可減輕腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能損傷，提示Treg具有抑制腦缺血再灌注損傷所致免疫炎性反應(yīng)的作用，具有一定腦保護(hù)作用。NA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，卒中大鼠輸注CD28拮抗劑后，Treg快速分泌高水平IL-10，有利于縮小腦梗死體積、減輕神經(jīng)功能缺損癥狀及改善預(yù)后。KLEINSCHNITZ等[21]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性減少卒中小鼠體內(nèi)Foxp3+Treg有利于縮小梗死面積、改善神經(jīng)功能。總之，越來越多的證據(jù)表明急性腦梗死患者Treg存在異常表達(dá)，且Treg與急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但急性腦梗死患者Treg表達(dá)水平及具體的功能改變等目前尚無定論，仍需進(jìn)一步深入研究。

3 Th17/Treg對急性腦梗死的特殊效應(yīng)

Th17與Treg是初始T細(xì)胞在不同細(xì)胞因子作用下分化出的不同亞型，兩者在功能上相互拮抗，在分化上互相排斥[22]，而TGF-β既能影響Th17分化又能調(diào)節(jié)Treg的作用，因此其在維持Th17/Treg平衡中發(fā)揮著重要作用。初始T細(xì)胞在TGF-β的單獨(dú)作用下可分化為具有抗炎作用的Treg，而在TGF-β與IL-6同時作用下可分化為具有促炎作用的Th17；同時，缺乏外源性TGF-β但存在IL-6時Treg也可轉(zhuǎn)化為Th17。陳瑞林等[23]通過研究TGF-β/Smad通路及TNF-α拮抗劑對Th17/Treg平衡的調(diào)控作用發(fā)現(xiàn)，低水平轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)與IL-6的協(xié)同作用能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt(RORγt)表達(dá)并促進(jìn)Th17的分化，而高水平的TGF-β1則能夠上調(diào)Foxp3的表達(dá)并促進(jìn)Treg的分化。HSIAO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，白介素(IL-2)可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5通路降低過表達(dá)的IL-17，促進(jìn)Treg分化。此外，IL-21作為自分泌細(xì)胞因子之一，其作用與IL-6相似，可促進(jìn)Th17分化并抑制Treg的作用。

大量臨床研究證實(shí)，正常狀態(tài)下，機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，Th17與Treg保持著動態(tài)平衡，兩者表達(dá)水平和/或作用發(fā)生改變時則可引起局部或全身免疫應(yīng)答異常，在哮喘、腫瘤、慢性感染、重癥肌無力等疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[25-27]。近年研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者缺血區(qū)會出現(xiàn)局部炎性反應(yīng)[28]，其中Th17的促炎作用與Treg的抑炎作用發(fā)揮著重要作用。LI等[29]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者外周血Th17比例明顯高于健康對照者，外周血 Treg比例明顯低于健康對照者，提示Th17/Treg失衡在急性腦梗死患者的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。莊獻(xiàn)博等[6]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者外周血Th17比例及Th17/Treg比值明顯高于體檢健康者，而外周血Treg比例明顯低于體檢健康者，而外周血Th17及Treg比例與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分均無關(guān)，Th17/Treg比值與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分相關(guān)，提示急性腦梗死患者Th17/Treg異常，但兩者并不是單純的一高一低，而是Th17/Treg失衡導(dǎo)致缺血腦組織炎性反應(yīng)加重。

4 調(diào)節(jié)Th17/Treg對急性腦梗死的治療作用

目前，溶栓療法是急性腦梗死的主要有效治療方法，但其應(yīng)用條件限制較多、不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較高，因此只有少數(shù)急性腦梗死患者能夠得到及時的溶栓治療。炎性反應(yīng)作為急性腦梗死的關(guān)鍵致病因素之一，一直是研究者們尋找急性腦梗死有效治療方案的方向，因此，明確Th17、Treg的作用并抑制Th17對急性腦梗死的致病作用、提高Treg對急性腦梗死的保護(hù)作用、調(diào)節(jié)Th17/Treg成為急性腦梗死治療方案相關(guān)研究的新方向。LI等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Treg回輸可有效改善大腦中動脈閉塞大鼠細(xì)胞免疫功能、提高大鼠免疫力、及早打破免疫低下困局。近期研究表明，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理有利于縮小昆明小鼠缺血72 h時腦梗死面積、減輕神經(jīng)功能障礙程度、促進(jìn)脾臟表達(dá)Treg并降低腦組織干擾素γ(IFN-γ)的表達(dá)[31]。Foxp3是與Treg調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)的特異性轉(zhuǎn)錄因子，高表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞可能成為Treg治療的新靶點(diǎn)。IL-17是Th17的特異性細(xì)胞因子，抑制IL-17的活性或拮抗IL-17可能有利于控制免疫病理反應(yīng)，降低炎性反應(yīng)程度。李凝等[32]研究表明，青藤堿可有效降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血Th17比例，升高外周血Treg比例，維持Th17/Treg平衡，這可能成為減輕急性腦梗死患者免疫炎癥反應(yīng)的一種新方法。

5 小結(jié)與展望

急性腦梗死嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量且至今尚無確切有效的治療方案，近年研究表明，Th17/Treg失衡在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，因此維持Th17/Treg平衡成為探索急性腦梗死新治療方案的方向之一，但目前仍有待更多的動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證調(diào)節(jié)Th17/Treg對急性腦梗死的治療作用，相信隨著研究的進(jìn)一步深入及Th17/Treg具體作用機(jī)制的闡明，以調(diào)節(jié)Th17/Treg為導(dǎo)向的急性腦梗死治療方案會有廣闊的應(yīng)用前景。

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(本文編輯：鹿飛飛)

·論著·

【編者按】 美國心臟協(xié)會發(fā)布的《2015心力衰竭轉(zhuǎn)移管理科學(xué)聲明》指出，最佳過渡方案是減少心力衰竭患者出院后再入院、降低臨床不良事件發(fā)生風(fēng)險及改善患者滿意度的重要保證，在心力衰竭轉(zhuǎn)移期間具有重要臨床意義。張燕妮以心力衰竭患者出院后再入院為切入點(diǎn)，分析了心力衰竭患者出院后6個月內(nèi)再入院情況及其影響因素，具有一定指導(dǎo)價值及參考價值。敬請關(guān)注！

Progress on Relationship Between Th17/Treg and Acute Cerebral Infarction

RENQing-qing，QIANWei-dong

DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，ChinaCorrespondingauthor：QIANWei-dong，E-mail：13505523288@163.com

Immune response plays an important role in the onset and progression of acute cerebral infarction，which involves a variety of immune cells and immune factors.Helper T cells 17(Th17)and regulatory T cells(Treg)are important cells involved in the immune response.Proinflammation of Th17 and anti-inflammation of Treg are closely related with infarction volume，recurrence and treatment of acute cerebral infarction.This paper reviewed the progress on relationship between Th17/Treg and acute cerebral infarction.

Brain infarction；Immunomodulation；T-lymphocytes，helper-inducer；T-lymphocytes，regulatory；Review

蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(Byycx1520)

錢偉東，E-mail：13505523288@163.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.002

2016-10-25；

2017-02-16)

任青青，錢偉東.輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與急性腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(2)：5-7，12.[www.syxnf.net]

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233000安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科