食管靜脈曲張破裂出血內鏡下套扎、硬化劑注射及序貫聯合治療的對比研究

蔡升 周建波 桑建忠 宋奇峰 黃戩 施煜燕 孫曉暉 楊倩倩

食管靜脈曲張破裂出血內鏡下套扎、硬化劑注射及序貫聯合治療的對比研究

蔡升 周建波 桑建忠 宋奇峰 黃戩 施煜燕 孫曉暉 楊倩倩

目的 比較曲張靜脈套扎術（EVL）、硬化劑注射（EVS）及套扎序貫硬化劑注射（EVLS）治療食管靜脈曲張破裂出血的臨床療效。方法 回顧性研究208例診斷為肝硬化伴食管靜脈曲張破裂出血的患者，分為EVL組68例、EVS組67例及EVLS組73例，術后隨訪1年，觀察食管靜脈曲張急診止血率、近遠期再出血率、復發率及其并發癥發生率（包括嚴重吞咽困難、食管狹窄、食管潰瘍出血、持續性胸骨后痛疼等）。 結果 3組患者急診止血率及近期再出血率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。食管靜脈曲張遠期再出血EVLS組4例（5.5%）、EVL組21例（30.9%）及EVS組12例（17.9%），遠期再出血率EVLS組最低（P＜0.05），而EVL組與EVS組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；食管靜脈曲張復發EVLS組14例（19.2%）、EVL組32例（47.1%）及EVS組22例（32.8%），EVLS組較EVL組低（P＜0.01），而EVLS組與EVS組及EVL組與EVS組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；發生并發癥EVS組29例（43.3%），EVLS組19例（26.0%），EVL組18例（26.5%），EVS組并發癥發生率最高（P＜0.05），EVLS組與EVL組差異無統計學意義（P＞0.05）。 結論 治療EVB，EVLS與EVL或EVS相比更具優勢，保證了較高的急診止血率，有效降低復發率及遠期再出血率，同時避免了較高的并發癥發生率，值得臨床進一步推廣。

食管靜脈曲張破裂出血 肝硬化 曲張靜脈套扎術 硬化劑注射 套扎序貫硬化治療

【Key words】 Esophageal varices bleeding Cirrhosis Endoscopic variceal ligation Endoscopic variceal sclerotherapy Endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy

食管胃底靜脈曲張破裂出血是由于各種原因導致門脈高壓、血流阻力增加而形成的門體側支循環開放并破裂出血，是肝硬化晚期患者常見的死亡原因之一[1]。目前治療肝硬化食管靜脈曲張的方法主要有藥物、外科手術及內鏡下治療術等，但因出血量大、病情兇險藥物無法控制，而患者肝功能差及術后并發癥又限制了外科手術治療，因此內鏡下治療常作為最佳治療選擇。目前臨床上有3種主要治療方法[2]：曲張靜脈套扎術（endoscopic variceal ligation，EVL）、硬化劑注射（endoscopic variceal sclerotherapy，EVS）及套扎序貫硬化劑注射（endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy, EVLS）。近年來，雖然內鏡下治療取得了較好的臨床效果[3]，但上述3種治療方法各有優缺點，如在靜脈曲張復發、出血及術后并發癥上各有差異，何種方法為治療的最佳選擇，目前相關研究鮮有報道，本研究通過對采用上述3種方法治療食管靜脈曲張破裂出血的患者療效進行對比，探討何種方法能夠起到最佳治療效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性研究2012年1月至2014年1月本院收治肝硬化伴食管靜脈曲張破裂出血（esophageal varices bleeding，EVB）患者208例，其中男123例，女85例，年齡38～70（56.3±3.2）歲；中度靜脈曲張150例，重度靜脈曲張58例；紅色征陽性120例，紅色征陰性88例；肝功能Child-Pugh分級：A級38例，B級78例，C級92例；病程為1～17（13.5±0.7）年。入選標準：（1）以黑便和（或）嘔血為臨床表現；（2）實驗室及影像學檢查證實為肝硬化，經電子胃鏡檢查見食管靜脈曲張活動性出血或曲張靜脈表面有凝血塊伴滲血；（3）既往未行內鏡下治療及外科分流術或斷流術；（4）無嚴重內科慢性疾病史；（5）未服用β受體阻滯劑或其他影響門靜脈壓力的藥物；（6）自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性好，可隨訪。排除標準：（1）常規胃鏡檢查排除其他胃或十二指腸疾病導致的出血，排除食管狹窄等禁忌證；（2）懷疑有其他系統惡性病變者；（3）已應用與治療本病療效有關的其他藥物或療法者；（4）合并心腦血管、肺、腎、造血系統等嚴重原發疾病或病史者；（5）精神病患者和智力、語言障礙者；（6）妊娠或哺乳期或準備妊娠婦女；（7）螺旋CT門脈血管成像顯示曲張靜脈存在胃腎分流者。根據治療方法不同將患者分為EVL組68例，EVS組67例，EVLS組73例，3組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 術前準備 （1）告知患者本研究目的及治療原理、并發癥及預后，自愿參加，并簽署知情同意書。（2）術前常規禁食6h、補充血容量、止血等，在患者血壓穩定及一般情況和生命體征允許的條件下進行手術，患者取左側臥位，予鹽酸哌替啶注射液25～50mg靜脈內緩慢注射，口服西甲硅油祛泡劑10ml（術前5～10min給藥），口咽部行黏膜局部麻醉。（3）做好心電監測，開通靜脈通道，備2～3U同型血，以備手術急用。

1.2.2 EVL 置入Olympus CV-260電子胃鏡常規檢查，觀察食管靜脈曲張程度、出血部位，以了解嚴重程度，檢查完畢后退出內鏡。安裝美國Wiliso-Cook公司6連發曲張靜脈皮圈套扎器，再次進鏡，從距食管齒狀線2～3cm處開始向近端螺旋式套扎，內鏡對準曲張靜脈吸引，當視野呈“一片紅”后即釋放套扎環，套扎后曲張靜脈呈紫色，相鄰套扎點距離約2cm，觀察無出血后進行下一點的套扎，套扎點不要選擇在同一水平面上，以避免多個被套扎的息肉樣曲張靜脈阻塞食管腔引起吞咽困難，每次套扎6～12個環，以后每1～2周行1次套扎治療，直至曲張靜脈消失或基本消失（內鏡下觀察未見曲張靜脈或曲張靜脈呈直線形或略有迂曲）。

1.2.3 EVS 置入胃鏡常規檢查，步驟同1.2.2。自活檢孔道送入Olympus NM-3K內鏡硬化注射針，在賁門齒狀線上2～3cm處進行硬化劑（陜西天宇制藥有限公司生產，商品名：聚桂醇注射液：1%乙氧硬化醇）注射，每點注射量約5～10ml，每次注射1～4個點，注射硬化劑總量不超過40ml，硬化劑注射完畢后沖洗食管壁，觀察是否仍有出血，必要時用0.9%氯化鈉溶液+去甲腎上腺素沖洗食管腔，并用內鏡壓迫，觀察無活動性出血即退鏡，以后每1～2周1次硬化劑注射，直至曲張靜脈消失或基本消失。

1.2.4 EVLS 置入胃鏡常規檢查，行曲張靜脈套扎術，步驟同1.2.2。1周后復查并再次行硬化劑治療，以聚桂醇注射液作為硬化劑，采用靜脈內注射,起始部位同套扎，在其上靜脈曲張明顯處注射硬化劑，1～6處，每處約4～10ml，1處最多不超過15ml，1次總量不超過40ml，以后每1～2周重復1次硬化劑注射，直至曲張靜脈消失或基本消失。

1.2.5 隨訪 每組患者療程結束，曲張靜脈消失或基本消失后1個月復查胃鏡，后每隔3個月復查第2次、第3次胃鏡，再6個月復查第4次胃鏡，主要觀察食管靜脈曲張復發及再出血情況，并觀察有無紅色征、食管黏膜有無狹窄及潰瘍等。并根據需要決定是否需再次給予上述內鏡下治療，追蹤隨訪1年。

1.2.6 觀察指標 （1）急診靜脈曲張出血止血率：治療后72h內無活動性出血，血壓、脈搏穩定，無嘔血、黑便及血紅蛋白無改變；（2）食管靜脈曲張復發率：食管曲張靜脈消失或基本消失后重新出現F1曲張靜脈（直線形曲張或略有迂曲）或F2曲張靜脈（蛇形迂曲隆起）或F3曲張靜脈（串珠狀曲張、結節狀曲張或血管瘤樣）；（3）再出血：指內鏡治療后，表現為再次嘔血、嘔咖啡色物、便血或黑便，并伴24h內血紅蛋白下降20g/L，行內鏡檢查確定為曲張靜脈出血者。包括近期和遠期再出血，分別指治療后72h至曲張靜脈消失或基本消失前的再出血和曲張靜脈消失或基本消失后的再出血；（4）并發癥發生率：指內鏡治療導致的任何需要處理、補充治療或延長住院時間的病情變化（包括嚴重吞咽困難、食管狹窄、食管潰瘍出血、持續性胸骨后痛疼等）。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者食管靜脈曲張急診止血率及近、遠期再出血率比較 見表2。

表2 3組患者食管靜脈曲張急診止血率及近、遠期再出血率比較[例（%）]

由表2可見，3組患者食管靜脈曲張破裂出血急診止血率及近期再出血率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。遠期再出血率EVLS較EVL組、EVS組低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而EVL組遠期再出血率與EVS組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者隨訪期間食管靜脈曲張復發率比較 見表3。

表3 3組患者隨訪期間食管靜脈曲張復發率比較[例（%）]

由表3可見，隨訪12個月后，食管靜脈曲張復發率EVLS組較EVL組低，差異有統計學意義（P＜0.01），而EVLS組與EVS組及EVL組與EVS組食管靜脈曲張復發率差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 3組患者隨訪期間食管曲張靜脈并發癥發生率比較 見表4。

表4 3組患者食管曲張靜脈并發癥發生率比較[例（%）]

由表4可見，隨訪12個月后，EVS組治療后發生并發癥29例（43.3%），其中持續性胸骨后痛疼5例，食管狹窄10例，食管潰瘍出血9例，其他需處理的5例；EVLS組發生并發癥19例（26.0%），其中食管潰瘍出血6例，持續性胸骨后痛疼9例，食管狹窄3例，吞咽困難1例；EVL組發生并發癥18例（26.5%），其中食管潰瘍出血4例，持續性胸骨后痛疼8例，食管狹窄3例，其他需處理的3例，并發癥發生率EVS組較EVL組、EVLS組高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），EVLS組與EVL組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者常見的并發癥及死亡原因，其突出的特點為出血量大、來勢迅猛、病死率高，若不及時治療，患者常因急性大出血發生休克而導致嚴重后果。研究顯示，肝硬化伴食管靜脈曲張首次破裂出血的病死率約25%～50%[4-5]。因此BavenoⅢ共識推薦對有高度出血危險的中重度食管靜脈曲張均應積極進行預防性治療[6]。內鏡下治療是目前國內外公認的食管靜脈曲張破裂出血的一線治療手段，主要包括EVL、EVS及EVLS等治療。

1986年美國Stiegmann發明了EVL術，90年代初臨床應用技術成熟，是一種簡單、有效的止血方法，通過套扎曲張靜脈來完全阻斷靜脈血流，使其缺血缺氧，肉芽組織和血栓形成而閉塞曲張靜脈。EVS術在1939年由Crafoord和Frenekuer首先開展，是通過硬化劑的硬化和栓塞作用，使靜脈周圍發生炎癥反應，血管內形成血栓、結締組織增生、血管硬化使此靜脈硬化閉塞，從而達到治療目的。然而單純硬化劑注射，由于出血期視野模糊，難以準確定位，注射部位難于確立，使得止血效果受到影響，靜脈重度曲張可能出現常規劑量硬化劑治療效果不佳引起再出血，甚至可能產生拔針后噴血，大劑量硬化劑安全性目前還不能確定，單純套扎為機械性阻斷血管，不能充分閉塞食管曲張靜脈與食管壁靜脈交通支，導致治療效果不理想。以上兩種治療方法各有優缺點，單純套扎治療的患者靜脈曲張復發的可能性較高，而對于單純硬化劑治療的患者并發癥發生率較高[7]，近年來，國內外學者對EVL+EVS聯合治療食管靜脈曲張進行了大量的研究，聯合治療可以發揮兩種治療各自的優勢：EVL能使嚴重曲張、官腔粗大的血管迅速閉塞，為硬化劑發揮作用創造有利條件，但EVL的作用僅限于套扎點的局部，而EVS可使硬化劑在曲張靜脈內和食管壁靜脈交通支內流動，在較大范圍內發揮作用，從而提高療效[8]。聯合治療分為同步和非同步治療，據相關分析資料顯示，同步EVL+EVS聯合治療并不優于單獨EVL治療，兩者在食管靜脈曲張消除率、再出血率及病死亡率上并無差別，而并發癥發生率上EVL+EVS高于EVL[9]。因此，本研究主要探討非同步聯合治療中的套扎序貫聯合硬化治療食管靜脈曲張破裂出血的療效。

本研究結果顯示，3組患者食管曲張靜脈破裂出血急診止血率比較差異無統計學意義，治療效果相當，3種方法內鏡下治療食管曲張靜脈破裂出血的急診止血效果令人滿意，止血率都達到了90%以上，而在食管靜脈曲張再出血率上，3組患者近期再出血率比較差異無統計學意義，EVLS組在治療食管靜脈曲張遠期再出血率上效果最佳，而EVL組遠期再出血率與EVS組比較，差異無統計學意義；食管靜脈曲張復發率EVLS組較EVL組低，而EVLS組與EVS組及EVL組與EVS組比較無明顯差別；并發癥發生率方面，EVLS無明顯優勢，但EVS組較EVB并發癥發生率高。因此，可以認為，在治療EVB上，EVLS與EVL或EVS相比更具優勢，既保證了較高的急診止血率，又有效降低了復發率及遠期再出血率，同時避免了較高的并發癥發生率，值得臨床進一步推廣。

[1]Rios E,Seron P,Lanas F,et al.Evaluation of the quality of clinical practice guidelines for the management of esophageal or gastric varicealbleeding[J].EurJ GastroenterolHepatol,2014,2:422-431.

[2]Somsouk M,To′o K,Ali M,et al.Esophageal varices on computed tomography and subsequent variceal hemorrhage[J].Abdom Imaging,2013,12:3133-3139.

[3]Luz G O,Maluf-Filho F,Matuguma S E,et al.Comparison between endoscopic sclerotherapyand band ligation for hemostasis ofacute variceal bleeding[J].World J Gastrointest Endosc,2011, 3(5):95-100.

[4]YamazakiS,Takayama T.Replyto correlation between indocyanine green retention test and esophageal varices among patients with hepatocellularcarcinoma[J].J Gastroenterol,2014,49:956-957.

[5]RahimiR S,GuntipalliP,Rockey D C.Worldwide practices for pharmacologic therapy in esophageal variceal hemorrhage[J].Scand J Gastroerol,2014,2:131-137.

[6]Sarin S K,Lamba G S,Kumar M,et al.Comparison of endoscopic ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bieeding[J].N EnglJ Med,1999,340:988-993.

[7]Zenouzi R,Weismüller T J,Hübener P,et al.Low risk of hepatocellular carcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis with cirrhosis[J].Clin GastroenterolHepatol,2014,11:321-325.

[8]Sugimoto N,Watanabe K,Ogata S,et al.Endoscopic hemostasis for bleeding gastric varices treated by combination of variceal ligation and sclerotherapy with N-butyl-2-cyanoacrylate[J].J Gastroenterpl,2007,42:528-532.

[9]Karsan H A,Morton S C,Shekelle P G,et al．Combination endoscopic band ligation and sclerotherapy compared with endoscopic band ligation alone for the secondary prophylaxis of esophageal variceahemorrhage:a meta-analysis[J].Dig Dis Sci, 2005,50:399-406.

Comparison of endoscopic variceal ligation,endoscopic variceal sclerotherapy and sequential therapy in treatment of esophageal varices bleeding

CAI Sheng,ZHOU Jianbo,SANG Jianzhong,et al.Department of Gastroeuterology,Yuyao People's Hospital,Yuyao 315400,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of endoscopic variceal ligation (EVL),endoscopic variceal sclerotherapy(EVS)and endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy(EVLS)in treatment esophageal varices bleeding(EVB). Methods Total 208 cirrhotic patients with esophageal varices bleeding were divided into EVL group(n=68),EVS group(n=67)and EVLS group(n=73).Patients were followed-up for 1 year,the emergency hemostatic rate,recent and long-term rebleeding rate,recurrence rate and the incidence rate of complications(including serious dysphagia,esophageal stenosis, esophageal ulcer bleeding,continuous substernal pain)were compared among three groups. Results There was no significant difference in emergency hemostatic rate and recent rebleeding rate among three groups(P＞0.05).The long-term rebleeding occurred in 4 cases(5.5%)of EVLS group,21 cases(30.9%)of EVL group and 12 cases(17.9%)of EVS group(P＜0.05),while there was no significant difference between EVL and EVS groups(P＞0.05).The recurrence of esophageal varices occurred in 14 cases(19.2%)of EVLS group,32 cases(47.1%)of EVL group and 22 cases(32.8%)of EVS group,the recurrence rate of EVLS group was lower than that of EVL group(P＜0.01),while there was no significant difference between EVLS and EVS groups,EVL and EVS groups(P＞0.05).The incidence rate of complications in EVS,EVLS and EVL groups were 43.3%,26.0%and 26.5%, respectively;the complication rate of EVS group was higher than that of other two groups(P＜0.05),while there was no significant difference between EVLS and EVL groups(P＞0.05). Conclusion The endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy can ensure emergency hemostasis,effectively reduce the recurrence and long-term rebleeding with low incidence of complications in treatment of esophageal varieces.

2016-07-12）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.7.2016-1073

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2014ZHA008）

315400 余姚市人民醫院消化內科

周建波，E-mail：cszlm2010@163.com