2016年度“中國生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展”揭曉

為推動(dòng)生命科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新性發(fā)展，充分展示和宣傳我國生命科學(xué)領(lǐng)域的重大科研成果，3月16日，中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體向社會(huì)公布了2016年度“中國生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展”評(píng)選結(jié)果。

據(jù)記者了解，這十大進(jìn)展經(jīng)該學(xué)會(huì)聯(lián)合體的18個(gè)成員學(xué)會(huì)推薦，并且各自在《科學(xué)》《自然》等國際知名期刊上發(fā)表相關(guān)論文，由生命科學(xué)領(lǐng)域同行專家審核與評(píng)選，是我國2016年在這一領(lǐng)域所取得的具有世界影響力的研究成果的集中展示。其中既有“植物雌雄配子體識(shí)別的分子機(jī)制”“線粒體呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能”等基礎(chǔ)研究的成果，也不乏“內(nèi)源性干細(xì)胞介導(dǎo)功能性晶狀體再生治療嬰幼兒白內(nèi)障”等可治療疾病的臨床應(yīng)用成果。

中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體發(fā)布十大進(jìn)展（排名不分先后）內(nèi)容如下。

植物分枝激素獨(dú)腳金內(nèi)酯的感知機(jī)制

植物激素調(diào)控植物的繁衍生息，與人類生存環(huán)境和糧食安全息息相關(guān)。獨(dú)腳金內(nèi)酯作為新型植物激素，調(diào)控植物分枝、決定植物株型、影響作物產(chǎn)量。清華大學(xué)謝道昕、饒子和及婁智勇等合作發(fā)現(xiàn)了獨(dú)腳金內(nèi)酯的受體感知機(jī)制，揭示了“受體-配體”不可逆識(shí)別的新規(guī)律，發(fā)現(xiàn)受體D14參與激素活性分子的合成和不可逆結(jié)合，進(jìn)而觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)鏈，調(diào)控植物分枝。這一發(fā)現(xiàn)豐富了生物學(xué)領(lǐng)域過去百年建立的配體可逆地結(jié)合受體并循環(huán)地觸發(fā)傳導(dǎo)鏈的“配體-受體”識(shí)別理論，為創(chuàng)立生物受體與配體不可逆識(shí)別的新理論奠定了重要基礎(chǔ)，并對植物株型遺傳改良和寄生雜草防治具有重要指導(dǎo)作用。該成果發(fā)表于《自然》雜志（Nature，2016 ，536：469-474）。

組蛋白甲基化修飾在早期胚胎發(fā)育中的建立與調(diào)控

組蛋白修飾對基因表達(dá)與沉默發(fā)揮重要調(diào)控作用，在早期胚胎發(fā)育過程中， 異常的組蛋白修飾會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯。哺乳動(dòng)物植入前胚胎全基因組水平組蛋白修飾的建立與調(diào)控是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域一個(gè)亟待解決的科學(xué)問題。同濟(jì)大學(xué)高紹榮團(tuán)隊(duì)首次利用微量細(xì)胞染色體免疫共沉淀技術(shù)揭示了H3K4me3和H3K27me3兩種重要組蛋白修飾在早期胚胎中的分布特點(diǎn)以及對早期胚胎發(fā)育獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)寬的H3K4me3修飾在早期胚胎大量存在并在基因表達(dá)調(diào)控和胚胎發(fā)育第一次細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮重要作用。該成果發(fā)表在《自然》（Nature，2016，537：558-562）雜志上，其意義為揭示了組蛋白修飾在植入前胚胎發(fā)育以及早期細(xì)胞分化過程中的特異性調(diào)控模式，對研究胚胎發(fā)育異常、提高輔助生殖技術(shù)的成功率具有重要意義。

基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療新方法

T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療是治療腫瘤的重要武器，在臨床上已取得了巨大的成功。但現(xiàn)有的基于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的腫瘤免疫治療手段只對部分病人有效，因此急需發(fā)展新的方法讓更多的病人受益。中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所許琛琦、李伯良與合作者從代謝調(diào)控這一全新的角度去研究T細(xì)胞腫瘤免疫反應(yīng)。鑒定了膽固醇酯化酶ACAT1是調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答的代謝檢查點(diǎn)，抑制其活性可以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。同時(shí)發(fā)現(xiàn)ACAT1抑制劑Avasimibe（輝瑞公司開發(fā)的用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，進(jìn)行了III期臨床試驗(yàn)），具有很好的抗腫瘤效應(yīng)，并且能與現(xiàn)有的臨床藥物PD-1抗體進(jìn)行聯(lián)合治療。該項(xiàng)研究開辟腫瘤免疫治療研究的一個(gè)全新領(lǐng)域；同時(shí)發(fā)現(xiàn)ACAT1這一藥物靶點(diǎn)及其小分子抑制劑的應(yīng)用前景，發(fā)展了新的腫瘤免疫治療方法。該研究論文發(fā)表在《自然》（Nature，2016，531：651-655）雜志上。

內(nèi)源性干細(xì)胞介導(dǎo)功能性晶狀體再生治療嬰幼兒白內(nèi)障

中山大學(xué)中山眼科中心劉奕志教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)18年研究，發(fā)現(xiàn)了晶狀體上皮干細(xì)胞；為了利用干細(xì)胞的再生潛能實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)，設(shè)計(jì)并創(chuàng)建了一種新的微創(chuàng)白內(nèi)障手術(shù)方法，保留了自體晶狀體干細(xì)胞及其再生的微環(huán)境，長出了功能性的晶狀體，已用于臨床治療嬰幼兒白內(nèi)障，提高了患兒視力，降低了并發(fā)癥。該研究不僅為白內(nèi)障治療提供了全新的策略，也首次實(shí)現(xiàn)了自體干細(xì)胞介導(dǎo)的實(shí)體組織器官的再生，開辟了組織再生及干細(xì)胞臨床應(yīng)用的新方向。論文發(fā)表在《Nature》雜志（Nature， 2016，531：323-328）。

MECP2轉(zhuǎn)基因猴的類自閉癥行為表征與種系傳遞

中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所仇子龍研究員等通過構(gòu)建攜帶人類自閉癥基因MECP2的轉(zhuǎn)基因猴模型及對MECP2轉(zhuǎn)基因猴進(jìn)行分子遺傳學(xué)與行為學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MECP2轉(zhuǎn)基因猴表現(xiàn)出類人類自閉癥的刻板行為與社交障礙等行為。此研究首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動(dòng)物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預(yù)方法提供了重要基礎(chǔ)。

在該研究中，研究人員通過精巢異種移植，將幼年食蟹猴的精巢移植到裸鼠的背部，實(shí)現(xiàn)了食蟹猴精巢提早成熟，并利用移植精巢組織內(nèi)生成的精子成功獲得了健康的F1代MECP2轉(zhuǎn)基因食蟹猴后代。該工作加速了食蟹猴的精子生成速度，縮短了食蟹猴的繁殖周期，對于推動(dòng)非人靈長類動(dòng)物模型的應(yīng)用具有重大意義。該研究成果發(fā)表于《自然》（Nature， 2016，530：98–102）雜志上。

線粒體呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能

呼吸作用是生命體最基礎(chǔ)的生命活動(dòng)之一，由位于線粒體內(nèi)膜的氧化磷酸化系統(tǒng)完成，為細(xì)胞提供能量。人類線粒體呼吸鏈氧化磷酸化系統(tǒng)異常會(huì)導(dǎo)致多種疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、少年脊髓型共濟(jì)失調(diào)以及肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等。哺乳動(dòng)物呼吸體是由包括44個(gè)膜蛋白在內(nèi)的81個(gè)蛋白亞基（69種不同蛋白分子）所構(gòu)成的分子量高達(dá)1.7兆道爾頓的超級(jí)膜蛋白分子機(jī)器。清華大學(xué)楊茂君研究組先后在《自然》（Nature， 2016， 537： 639–643）和《細(xì)胞》（Cell， 2016，167：1598–1609）雜志發(fā)文，報(bào)道了呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)是目前所解析的最復(fù)雜的非對稱性膜蛋白超級(jí)分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)（圖A，B），為進(jìn)一步理解哺乳動(dòng)物呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的組織形式、分子機(jī)理，以及治療細(xì)胞呼吸相關(guān)的疾病提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

活性RAG型轉(zhuǎn)座子的發(fā)現(xiàn)揭示抗體V（D）J重組的起源

以免疫記憶與疫苗產(chǎn)生為核心的人類適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵機(jī)制就是RAG介導(dǎo)的抗體重排，所以，RAG基因的起源一直是免疫形成揭秘的關(guān)鍵問題。為此，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者利根川進(jìn)（Tonegawa）1979年提出了轉(zhuǎn)座子起源假說，此后圍繞RAG的起源與功能，展開了激烈的學(xué)術(shù)爭論，直到該成果發(fā)表前， 轉(zhuǎn)座子起源假說并未得到證實(shí)，成為免疫學(xué)一個(gè)經(jīng)典謎題。

北京中醫(yī)藥大學(xué)徐安龍研究組以有活化石之稱的文昌魚為研究對象，發(fā)現(xiàn)了具有介導(dǎo)V（D）J重排功能的原始RAG轉(zhuǎn)座子，證實(shí)了利根川進(jìn)的假說。該發(fā)現(xiàn)不僅改寫免疫教科書中關(guān)于適應(yīng)性免疫起源的觀點(diǎn)：將適應(yīng)性免疫的起源由脊椎動(dòng)物推前近1億年到無脊椎動(dòng)物，而且可能為未來利用重排機(jī)制設(shè)計(jì)新的免疫抗體/基因提供嶄新的基因編輯思路和技術(shù)。相關(guān)研究論文發(fā)表在《細(xì)胞》 [Cell166（1）：102—114，2016]上。

植物雌雄配子體識(shí)別的分子機(jī)制

受精需要精子和卵細(xì)胞的結(jié)合，而精子能否被及時(shí)傳遞到卵子是受精的關(guān)鍵。在被子植物中，精子是通過花粉管來傳遞的，但花粉管是如何將精子傳遞到卵子的呢？這一問題是植物生殖生物學(xué)幾十年來關(guān)注的主要問題之一，這個(gè)過程也是植物生殖隔離及物種多樣性維持的重要因素之一。中科院遺傳發(fā)育所楊維才研究組首次分離了擬南芥中花粉管識(shí)別雌性吸引信號(hào)的受體蛋白復(fù)合體，并揭示了信號(hào)識(shí)別和激活的分子機(jī)制。通過轉(zhuǎn)基因手段將其中一個(gè)信號(hào)受體導(dǎo)入薺菜中，并與擬南芥進(jìn)行雜交，轉(zhuǎn)基因薺菜的花粉管識(shí)別擬南芥胚囊的效率得到明顯提高。該研究通過基因工程手段建立了利用關(guān)鍵基因打破生殖隔離的方法，為克服雜交育種中雜交不親和性提供了重要理論依據(jù)。

該研究成果發(fā)表在《自然》雜志上（Nature， 2016，531：241-4）。

精子tsRNAs可作為記憶載體介導(dǎo)獲得性性狀跨代遺傳

研究發(fā)現(xiàn)父親的某些獲得性性狀，如飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂，可通過表觀遺傳的方式“記憶”在精子中并遺傳給下一代，這對人類健康和繁衍具有深遠(yuǎn)的影響。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪、段恩奎與上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所翟琦巍研究員合作團(tuán)隊(duì)基于父系高脂飲食小鼠模型，發(fā)現(xiàn)精子中一類來源于tRNA的小RNA （tsRNAs） 在高脂飲食下表達(dá)譜和RNA修飾譜均發(fā)生顯著改變，且將高脂小鼠精子中的tsRNAs片段注射到正常受精卵內(nèi)可誘導(dǎo)F1代產(chǎn)生代謝性疾病。tsRNAs進(jìn)入受精卵后可導(dǎo)致早期胚胎及后代小鼠胰島中代謝通路基因發(fā)生顯著改變。本研究從精子RNA角度，為研究獲得性性狀跨代遺傳開拓了全新的視角，提出精子tsRNAs是一類新的父本表觀遺傳因子，可介導(dǎo)獲得性代謝疾病的跨代遺傳。文章發(fā)表后被國際重要刊物廣泛引用和評(píng)價(jià)，也引起國際各大媒體的關(guān)注。該論文發(fā)表在《科學(xué)》（Science，2016，351（6271）： 397—400 ）上。

埃博拉病毒入侵機(jī)制研究

2014—2015年暴發(fā)的埃博拉病毒疫情在西非國家造成了1萬余人死亡，引起了全人類社會(huì)的高度關(guān)注。此前，埃博拉病毒入侵宿主細(xì)胞的分子機(jī)制并不清楚。中國科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊(duì)在國際上率先解析出埃博拉病毒表面激活態(tài)糖蛋白與宿主細(xì)胞內(nèi)吞體膜受體NPC1腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，闡明兩者如同“鎖鑰”的相互作用模式，從分子水平闡釋了一種新的囊膜病毒膜融合激發(fā)機(jī)制（第五種機(jī)制），成為近年來國際病毒學(xué)領(lǐng)域的一大突破。該研究為抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供了新靶點(diǎn)，加深了人們對埃博拉病毒入侵機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為應(yīng)對埃博拉病毒疫情及防控提供重要的理論基礎(chǔ)。研究成果在《細(xì)胞》（Cell，2016， 167：1511–1524）雜志上發(fā)表。