我院華法林與抗腫瘤藥物及輔助用藥相互作用的醫囑分析

范麗萍，焦園園，王睿晴，2，張艷華#（.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 0042；2.北京大學醫學部臨床藥學與藥事管理系，北京 009）

我院華法林與抗腫瘤藥物及輔助用藥相互作用的醫囑分析

范麗萍1，2＊，焦園園1，王睿晴1，2，張艷華1#（1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.北京大學醫學部臨床藥學與藥事管理系，北京 100191）

目的：分析和總結華法林與抗腫瘤藥物和相關輔助藥物的相互作用，為臨床安全用藥提供參考。方法：采用回顧性分析的方法，通過醫院信息管理系統調取2006年1月－2015年12月我院住院患者使用華法林的醫囑，提取患者基本信息、適應證、華法林用法用量、國際標準化比值（INR）等，并依據MICROMEDEX 2.0數據庫中的藥物相互作用評價標準予以總結，并查閱相關文獻予以確證。結果：共納入72條醫囑，合計56例患者，其中14條醫囑在抗腫瘤治療過程中華法林的用藥劑量有調整，推斷可能發生了相互作用。MICROMEDEX 2.0評價共有17種藥物與華法林存在相互作用，等級為“嚴重”的有厄洛替尼、氟尿嘧啶、卡培他濱、依托泊苷、卡鉑、長春新堿、布洛芬。結論：華法林與多種抗腫瘤藥物和相關輔助藥物存在相互作用。臨床在華法林與腫瘤化療藥物和相關輔助藥物聯用時，應嚴密監測患者INR值，做好預防措施，保障患者的用藥安全。

華法林；抗腫瘤藥物；輔助用藥；相互作用

早在19世紀60年代，人們就認識到惡性腫瘤易并發靜脈血栓性疾病。據報道，15%左右的惡性腫瘤患者會出現靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE），約為非腫瘤患者的4～7倍，進而導致腫瘤患者的死亡風險增加2～6倍[1]。華法林為一種香豆素類口服抗凝藥，可用于預防和治療VTE，包括深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）及心臟瓣膜置換術、人工血管移植術、心房顫動導致的血栓形成。國內相關指南指出，治療靜脈血栓的方案為低分子肝素聯合華法林至國際標準化比值（International normalized ratio，INR）維持在2～3時停用低分子肝素，華法林維持治療1年以上或至腫瘤穩定[2]。然而在臨床實踐過程中發現，華法林的治療窗窄（用藥劑量不足易發生血栓栓塞，使抗凝治療失敗；用藥過量則導致出血，嚴重者將危及生命），治療時個體差異大，易受基因、代謝過程及其他藥物等多種因素的影響，因此需嚴格控制用藥劑量，定期監測INR值，避免發生藥物相互作用。近年來國內也有研究報道，惡性腫瘤患者在同時服用華法林與抗腫瘤藥物和相關輔助藥物時會發生相互作用，進而影響華法林的抗凝作用[3-6]。因此，本研究通過回顧性分析的方法總結了華法林與抗腫瘤藥物和相關輔助藥物聯用的醫囑，依據美國Thomson Healthcare按臨床應用需求制作的綜述型事實數據庫（MICROMEDEX 2.0）制定的“藥物相互作用”判定標準，并查閱相關文獻確定這些藥物之間是否可能發生相互作用，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從醫院信息管理系統（HIS）調取我院2006年1月－2015年12月住院患者使用華法林的醫囑，提取患者的基本信息、適應證、華法林用法用量、INR檢查結果、其他用藥情況（包括抗腫瘤藥物及抑酸、保肝、止吐、鎮痛等輔助藥物）等信息，采用Excel軟件對數據進行統計分析。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理診斷確診為惡性腫瘤，性別與年齡不限，腫瘤類型和分期不限；②患者在住院期間服用華法林的同時也使用了抗腫瘤藥物（包括腫瘤化療藥物和靶向藥物）治療；③抗腫瘤藥物的給藥方式為靜脈注射或口服。排除標準：①非腫瘤患者；②華法林用藥期間未進行腫瘤化療藥物或靶向藥物治療的患者；③胸、腹腔灌注等進行局部抗腫瘤治療的患者；④僅采用中藥注射劑治療的患者。

1.3 評價指標

根據美國國立綜合癌癥網絡（National comprehensive cancer network，NCCN）腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥指南[7]，應用華法林最佳的抗凝強度為INR 2.0～3.0。因此，在查閱病歷期間，若發現患者化療或靶向治療過程中INR值不在上述范圍（INR＜2.0或者INR＞3.0），且華法林用藥劑量進行了相應的調整，則懷疑此患者應用華法林期間發生了藥物相互作用。

MICROMEDEX 2.0中對藥物相互作用有明確的評價標準，包括對藥物相互作用相關文獻證據等級的評價以及對藥物相互作用嚴重性的評價，詳見表1。

2 結果

2.1 患者基本信息

本次調取的全院使用華法林的醫囑共計263條，通過篩選，符合納入標準的醫囑有72條，合計56例患者。患者的年齡分布主要為60～69歲（35.71%），腫瘤類型以肺癌多見（33.93%），腫瘤患者服用華法林的原因不同，多以靜脈血栓和PE為主，詳見表2、表3、表4。

2.2 與華法林存在相互作用的藥物

72條醫囑中，有14條醫囑在抗腫瘤治療過程中華法林的用藥劑量有調整記錄，且患者INR＜2.0或INR＞3.0。提取有效信息并分類整理，懷疑與華法林存在相互作用的藥物有靶向藥物、化療藥物、抗酸藥和鎮痛藥，詳見表5。

2.3 華法林與抗腫瘤藥物和相關輔助藥物的相互作用

表1 MICROMEDEX 2.0中對藥物相互作用的評價標準Tab 1 Evaluation standard of drug interactions in MICROMEDEX 2.0

表2 患者年齡分布Tab 2 Age distribution of patients

表3 患者腫瘤類型Tab 3 Types of patients

表4 華法林用藥原因Tab 4 Reasons for using warfarin

表5 與華法林存在相互作用的藥物Tab 5 Drugs interacted with warfarin

將72條醫囑中與華法林同時使用的抗腫瘤藥物和相關輔助藥物歸納整理，輸入MICROMEDEX 2.0中，查看這些藥物是否與華法林存在相互作用，以及相互作用的嚴重程度。結果發現，共有17種藥物與華法林理論上存在相互作用，其中7種抗腫瘤藥物和1種輔助藥物（布洛芬）與華法林存在嚴重的相互作用，詳見表6、表7。（23.22%），二者是由腫瘤高凝狀態引起的；其他應用華法林的原因可能與患者的其他疾病相關。

3.2 華法林與抗腫瘤藥物和相關輔助藥物的相互作用分析

華法林有R型和S型兩種異構體，其中S型是消旋華法林片劑的主要成分，85%的S型通過肝藥酶CYP2C9代謝，而R型經過肝藥酶CYP1A2和CYP3A4代謝。因此，能夠影響上述酶活性的藥物均可影響華法林的代謝進而影響其抗凝作用，導致出血風險或血栓栓塞風險增高。另外，與華法林競爭結合血漿蛋白也是其他藥物影響華法林作用的途徑之一，華法林與血漿蛋白的結合率高達98%～99%。因此，與血漿蛋白結合率高的藥物，可以競爭性地抑制華法林與血漿蛋白結合，從而使血漿中游離的華法林增加，進而凝血作用增強，甚至引起出血風險。

MICROMEDEX 2.0中藥物相互作用評價結果顯示，大部分抗腫瘤藥物與華法林理論上存在相互作用，尤其是厄洛替尼、氟尿嘧啶、卡培他濱、依托泊苷、環磷酰胺、卡鉑、長春新堿等，這類藥物與華法林存在嚴重的相互作用；而相關輔助藥物中除了布洛芬為嚴重相互作用外，其余藥物（包括西咪替丁、奧美拉唑、泮托拉唑、曲馬多）的相互作用程度均為中等。文獻證據等級分類多為良好或卓越，可見這些藥物的相互作用證據較為可靠。藥物相互作用的評價結果顯示，大部分為INR值升高和/或出血風險增加，因此在用藥過程中應密切監測患者的INR值以及出血相關癥狀。

查閱相關文獻發現，文獻中早有關于腫瘤患者應用華法林的過程中分別與卡培他濱[8]、厄洛替尼[9]、依托泊苷[10]、卡鉑[11]、非甾體抗炎藥[12]等藥物發生相互作用導致INR值異常升高甚至出現皮疹和出血的報道。分析華法林與上述藥物發生相互作用的機制發現，目前各類藥物相互作用機制均尚未明確：Camidge R等[8]認為，華法林與卡培他濱發生相互作用，可能與卡培他濱在肝臟代謝的過程中可抑制華法林的代謝酶CYP2C9的活性有關；而對于華法林和厄洛替尼，可能是由于二者的血漿蛋白結合率都很高，分別為99%、92%～95%，厄洛替尼競爭華法林的蛋白結合位點，使血漿中游離的華法林濃度增加，進而使抗凝作用增強，發生出血等不良反應[9]；而鉑類藥物可能是由于與華法林競爭蛋白質的結合位點，引起INR值升高有關[11]；Juel J等[12]認為，非甾體抗炎藥本身具有抑制血小板凝集的作用，加之布洛芬和華法林都是通過CYP2C9代謝，因此加劇了患者的出血

表6 華法林與抗腫瘤藥物的相互作用關系Tab 6 Drug interaction between warfarin and antitumor drugs

表7 華法林與抗腫瘤相關輔助藥物的相互作用關系Tab 7 Drug interaction between warfarin and antitumor adjunctive drugs

3 討論

3.1 患者基本信息分析

從患者的基本信息可以看出，年齡40～79歲的伴有惡性腫瘤的患者應用華法林進行抗凝治療的較多，在這種情況下往往需要聯合多種藥物治療，從而增加了藥物發生相互作用的機會，因此臨床需要嚴密監測患者情況。另外，此次研究的患者中肺癌患者居首位，其次是腸癌、腎癌患者，這可能與腫瘤本身的發病率有關。華法林的用藥原因主要為靜脈血栓（60.71%）和PE風險。

盡管MICROMEDEX 2.0和相關文獻都指出某些抗腫瘤藥物與華法林存在相互作用，但在本研究的部分醫囑中這些藥物同時使用時并沒有發生理論上的相互作用。72條醫囑中共有14條醫囑（19.44%）INR值出現異常升高，可能出現相互作用，而調整華法林劑量后并沒有發生威脅生命的不良反應，可見這些相互作用的發生還受其他因素的影響，尚需進一步研究。

由于華法林用藥后個體差異較大，與其他藥物的相互作用較多，加之腫瘤患者的化療藥物本身毒副作用大，使患者身體虛弱、免疫力降低，且腫瘤患者化療過程中往往合用多種藥物（包括腫瘤化療藥物、腫瘤輔助藥物、基礎疾病用藥等），最終導致腫瘤患者發生藥物相互作用的風險更高。因此，在化療前臨床藥師應該查閱相關資料對多種藥物可能存在的相互作用及不良反應進行預判：華法林若與厄洛替尼、氟尿嘧啶、卡培他濱、依托泊苷、環磷酰胺、卡鉑、長春新堿、布洛芬等藥物合用時，發生嚴重相互作用的可能性較大，需及時與醫師溝通，必要時協助醫師對用藥方案進行調整。同時，在華法林用藥過程中，也應密切監測患者的INR值，避免嚴重不良反應的發生。

此外，本研究還存在以下不足：（1）本研究為回顧性分析，提取的數據和信息全都來自醫囑，有一定的局限性，可能因為種種原因導致這些信息與實際情況略有出入；（2）本研究只分析了納入的醫囑中存在的抗腫瘤藥物，可能有其他抗腫瘤藥物未涉及到。

綜上所述，華法林與多種抗腫瘤藥物和相關輔助藥物存在相互作用。臨床在華法林與腫瘤化療藥物和相關輔助藥物聯用時，應嚴密監測患者INR值，做好預防措施，保障患者的用藥安全。

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（編輯：申琳琳）

Medical Orders’Analysis of Drug Interaction of Warfarin with Antitumor Drugs and Adjunctive Medication in Our Hospital

FAN Liping1，2，JIAO Yuanyuan1，WANG Ruiqing1，2，ZHANG Yanhua1[1.Dept.of Pharmacy，Peking University Cancer Hospital&Beijing Institute for Cancer Research/Key Lab of Carcinogenesis and Translational Research （Ministry of Education），Beijing 100142，China；2.Dept.of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China]

OBJECTIVE：To analyze and summarize the drug interaction of warfarin with antitumor drugs and adjunctive drugs，and to provide reference for safety of clinical drug use.METHODS：By retrospective analysis，medical orders of inpatient receiving warfarin were collected from hospital information system during Jan.2006－Dec.2015.General information of patients，indications，usage and dosage of warfarin，INR values were extracted and summarizcd according to drug interacien evaluation criteria of MICROMEDEX 2.0 database，and then confirmed by reviewing related literatures.RESULTS：Totally 72 medical orders were included，involving 56 patients.Dosage of warfarin in 14 medical orders had adjusted in antitumor treatment.MICROMEDEX 2.0 evaluation involved drug interaction of 17 drugs with warfarin.Among them，erlotinib，fluorouracil，capecitabine，etoposide，carboplatin，vincristine and ibuprofen would seriously interact with warfarin.CONCLUSIONS：Warfarin interacts with a variety of antitumor drugs and adjunctive drugs.When warfarin combine with antitumor drugs and adjunctive drugs，medical workers should closely monitor INR values，and complete the prevention measures to ensure the safety of drug use.

Warfarin；Antitumor drug；Adjunctive medication；Drug interaction

R979.1

A

1001-0408（2017）12-1616-04

2016-06-17

2017-02-13）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學、腫瘤藥物。電話：010-88196338。E-mail：fanliping28@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：010-88196206。E-mail：zyh8812@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.10