鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的制備及體外釋放研究Δ

朱蘭瓊，劉 輝，廖詩琴，段 婷（1.南方醫科大學藥學院，廣州 510515；2.廣州軍區武漢總醫院藥劑科，武漢 430070；3.湖北中醫藥大學藥學院，武漢 430065）

鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的制備及體外釋放研究Δ

朱蘭瓊1，2＊，劉 輝1，2#，廖詩琴1，2，段 婷2，3（1.南方醫科大學藥學院，廣州 510515；2.廣州軍區武漢總醫院藥劑科，武漢 430070；3.湖北中醫藥大學藥學院，武漢 430065）

目的：制備鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片并研究其體外釋放特性。方法：采用雙層壓片技術和薄膜包衣工藝制備鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片，比較其與市售鹽酸地芬尼多普通片、自制鹽酸地芬尼多單層滲透泵片的體外釋放度。結果：鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片處方為鹽酸地芬尼多75mg、氯化鈉10mg、低分子量聚氧乙烯15mg、5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液適量；助推層為高分子量聚氧乙烯60mg、氯化鈉20mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 6mg、硬脂酸鎂適量。所制雙層滲透泵片12 h累積釋放度（Q）達80%，且釋放符合零級動力學方程；鹽酸地芬尼多普通片的Q15min達90%，鹽酸地芬尼多單層滲透泵片的Q12h僅為51.14%。結論：所制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片具有緩釋作用，且較單層滲透泵片12 h內釋藥更完全。

鹽酸地芬尼多；雙層滲透泵片；制備；處方；累積釋放度

鹽酸地芬尼多（Diphenidol hydrochloride，DPN）是近年來發現的一個非吩噻嗪類藥物，具有減弱前庭刺激、抑制迷路功能、抑制惡心和嘔吐等藥理作用[1]，另外還有較弱的抗膽堿作用；臨床主要用于治療運動病、中耳及內耳手術、內耳眩暈病所致眩暈和嘔吐[2-3]，也適用于治療抗腫瘤藥及麻醉、外科手術等引起的惡心嘔吐。目前上市銷售的僅有鹽酸地芬尼多片（商品名：眩暈停），需日服3次，存在用藥次數多、血藥濃度波動大、峰谷效應顯著等缺點。相比其他口服制劑，滲透泵制劑由于其獨特的釋藥機制，具有不受介質環境等因素影響和零級恒速釋藥的優勢，不僅可以使藥物濃度較長時間維持在有效濃度范圍內，減少用藥頻率，改善依從性，而且能夠最大限度地削平“峰谷現象”，減少不良反應[4-5]。本文采用雙層壓片技術和薄膜包衣工藝制備鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片，并研究其體外釋放特性，以期提高該藥物的臨床治療優勢。

1 材料

1.1 儀器

Agilent1220高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；DP-1.5型單沖壓片機（上海天駒制藥機械有限公司）；RC806型溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；DELTA-320型pH計（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸地芬尼多對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100841-201303，純度：100%）；鹽酸地芬尼多片（湖南千金湘江藥業股份有限公司，批號：20150113，規格：每片25mg）；聚氧乙烯（PEO，上海卡樂康包衣技術有限公司）；氯化鈉（天津民祥藥業有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30，美國Basf公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）；醋酸纖維素（CA，美國Eastman公司）；聚乙二醇（PEG，遼寧華興集團化工股份公司）；丙酮為分析純，甲醇、三乙胺、磷酸均為色譜純。

2 方法與結果

2.1 鹽酸地芬尼多滲透泵片的制備

2.1.1 鹽酸地芬尼多單層滲透泵片 稱取處方量鹽酸地芬尼多、低分子量PEO（相對分子質量1×105）、氯化鈉、微晶纖維素、PVPK30，過80目篩，按等量遞加法混勻，加入5%PVPK30乙醇溶液，采用濕法制粒壓片制成單層片芯。另稱取處方量的CA，溶于丙酮中，加入PEG水溶液，持續攪拌4 h至混合均勻，制得包衣液。用包衣液對單層片芯進行包衣后，干燥，用激光打孔機在一側打一個釋藥孔，即得鹽酸地芬尼多單層滲透泵片。

2.1.2 鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片 參考文獻[6-7]進行制備。稱取鹽酸地芬尼多75mg、低分子量PEO 15 mg、氯化鈉10mg，過80目篩，混勻，加入5%PVPK30乙醇溶液，濕法制得含藥層顆粒A；另取處方量助推層輔料[高分子量PEO 60mg（相對分子質量7×106）、氯化鈉20mg、PVPK30 6mg、硬脂酸鎂適量]過80目篩，混勻后加入95%的乙醇溶液，濕法制得助推層顆粒B。取含藥層顆粒A和助推層顆粒B，采用雙層壓片技術制成片徑9mm（淺凹）、硬度60～80 N的雙層片芯。按“2.1.1”項下方法制備包衣液并對雙層片芯進行包衣、打孔，即得鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片。

2.2 釋放度測定方法的建立

[8]方法建立鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片釋放度的測定方法。

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（150mm×4.6 mm，5μm）；流動相：0.5%三乙胺溶液（用磷酸調節pH至4.0）-甲醇（45∶55）；檢測波長：210 nm；流速：0.8 m L/m in；柱溫：30℃；進樣量：20μL。理論板數按鹽酸地芬尼多峰計不低于3 000。

2.2.2 溶液制備 （1）對照品溶液：稱取鹽酸地芬尼多對照品12.5mg，加水制成500μg/m L的對照品母液；取母液5m L稀釋制成50μg/m L的對照品溶液。（2）供試品溶液：取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片，按“2.2.4”項下方法進行釋放度試驗，取續濾液20μL作為供試品溶液。（3）陰性樣品溶液：按處方組成制備不含鹽酸地芬尼多的空白片，同供試品溶液制備方法制成陰性樣品溶液。2.2.3 方法學考察 按相關方法學要求進行考察。結果，其他成分對鹽酸地芬尼多的測定無干擾；鹽酸地芬尼多質量濃度（c）與峰面積（A）的回歸方程為A＝35.449c－17.241（r＝0.999 8），檢測質量濃度的線性范圍為5～100μg/m L；平均回收率為99.74%（RSD＝1.2%，n＝5）；精密度試驗的RSD＝0.02%（n＝5）。色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chrom atogram s

2.3 釋放度試驗

取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片6片，照溶出度測定法[9]，在900m L適宜釋放介質中，介質溫度為（37± 0.5）℃，以適宜轉速依法操作。分別于2、4、6、8、10、12 h時取液4m L，過濾，取續濾液20μL進樣測定，取樣同時補充等溫等量的釋放介質。另精密稱取鹽酸地芬尼多對照品5mg，用上述釋放介質制成50μg/m L對照品溶液，同法測定。按外標法計算累積釋放度（Q）。

2.4 體外釋放條件的單因素考察

參考文獻[10]設計單因素試驗篩選體外釋放條件。2.4.1 釋放介質 （1）溶解度。取過量鹽酸地芬尼多對照品，分別置于25m L量瓶中，分別加入水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0磷酸鹽緩沖液（PBS）、pH 6.8PBS，各5m L，于（37±0.5）℃、100 r/min下恒溫振蕩，始終保持藥物溶液為過飽和狀態。取出樣品溶液，4 000 r/m in（離心半徑：13.5min）離心10min，取上清液過濾，續濾液以相應介質稀釋適當倍數后，進樣測定，計算溶解度。結果顯示，鹽酸地芬尼多在水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0 PBS、pH 6.8 PBS中的溶解度分別為85.28、61.16、43.73、33.53 mg/m L，表明鹽酸地芬尼多在水中的溶解度最大。（2）穩定性。取鹽酸地芬尼多對照品適量，分別加入水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0 PBS、pH 6.8 PBS，制成75μg/m L的供試品溶液，25℃下放置0、4、8、12、24 h后測定其中鹽酸地芬尼多的峰面積。結果顯示，在水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0PBS、pH 6.8 PBS中，鹽酸地芬尼多峰面積的RSD分別為2.10%、2.09%、7.03%、2.47%（n＝5），表明鹽酸地芬尼多在水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 6.8PBS中的穩定性較好。（3）釋放度。按“2.3”項下方法分別檢測鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片在水、pH 1.2鹽酸緩沖液、pH 6.8 PBS中的Q，繪制釋放曲線，結果見圖2。

圖2 各因素對鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片釋放度的影響Fig 2 Effect of different factorson release of Diphenidol hydrochloride double-layer osmotic pum p tablets

結果顯示，鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片在3種介質中的釋放曲線相似，且Q12h無明顯差異，表明不同介質對其體外釋藥行為無明顯影響。由于國家藥品標準中該藥普通片的釋放介質為純化水，結合本試驗結果，確定水為釋放介質。

2.4.2 轉速 按“2.3”項下方法分別檢測鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片在轉速分別為50、75、100 r/m in下的Q，繪制釋放曲線，結果見圖2。

結果顯示，在3種不同轉速下，鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片均有較好的緩釋效果，且50 r/m in與75 r/m in下的Q12h相當，其與100 r/m in下的Q12h差異亦較小，說明轉速對鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的體外釋藥行為無明顯影響。由于50 r/m in的轉速被看作與中老年人體胃腸蠕動強度等同，100 r/m in的轉速被看作與身體機能強壯者胃腸蠕動強度等同，故本試驗選擇轉速為50 r/m in。

2.4.3 溶出方法 按溶出度測定法[9]，分別考察槳法和籃法測定鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的Q，繪制釋放曲線，結果見圖2。

結果顯示，2種溶出方法對鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的釋藥行為無顯著影響。但由于處方中輔料遇水黏度大，釋放出的藥物容易黏附在轉籃內壁，因此選用槳法進行釋放度的測定。

2.5 體外釋放度比較

參照文獻[11]中方法，取自制的鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片、鹽酸地芬尼多單層滲透泵片和市售鹽酸地芬尼多片，采用“2.3”項下方法檢測Q，繪制釋放曲線，結果見圖3。

圖3 3種樣品的體外釋放曲線Fig 3 in vitro release curvesof3 kindsof sam p les

由圖3可見，市售鹽酸地芬尼多片Q15min達90%，15 m in內基本釋放完全；自制鹽酸地芬尼多單層滲透泵片Q12h僅為51.14%（Q＝4.668 5t－3.097 3，r＝0.987 9），釋放緩慢不完全；自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片Q12h達80%。結果表明，自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片具有更好的控釋效果。

2.6 釋放均一性試驗

取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片（批號：20160229）6片，按“2.3”項下方法檢測Q，釋藥方程為：Q＝6.757 3t－2.386（r＝0.990 2），釋藥行為符合零級釋放。各時間點的RSD分別為18.6%、6.7%、3.6%、2.4%、1.9%、1.5%（n＝6），符合相關規定。

2.7 釋放重復性試驗

取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片3批（批號為20160224、20160226、20160229）各6片，按“2.3”項下方法檢測Q。結果顯示，批間各時間點對應的RSD分別為13.26%、9.13%、5.77%、2.52%、2.63%、1.32%（n＝6），符合相關規定。

3 討論

雙層滲透泵又稱推拉式滲透泵（PPOP），是一種以滲透壓作為釋藥動力，符合零級釋藥特征的劑型，片芯由含藥層和助推層組成，制備時在含藥層進行激光打孔。由本文結果可知，介質pH、轉速和溶出方法均不影響其體外釋藥行為。自制鹽酸地芬尼多單層滲透泵片Q12h僅為51.14%，釋放不達標。這是由于單層滲透泵片釋藥動力主要來自于單層片芯內高分子滲透壓活性物質迅速水解產生的滲透壓，藥物的溶解度對釋藥動力影響極大，藥物溶解度低，在單層片芯內較難形成適宜的溶液，難以達到預期釋放效果。而筆者制備的鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片能恒速釋放出藥物，Q12h為80%。

由于處方中高分子輔料遇水膨脹黏度增大，試驗過程中極易黏附于溶出杯內壁上而阻礙藥物釋放，導致藥物溶出均一性較差，因此本研究在釋放過程中加入沉降籃。加入沉降籃后，將保證樣品始終處于溶出杯底，不會隨意漂浮或黏附于溶出杯內某部位，可改善藥物溶出的均一性。

釋放曲線可反映制劑體外釋藥行為，并且通常與制劑體內釋藥行為密切相關。本文研究了體外釋放條件對制劑體外釋藥行為的影響，建立了鹽酸地芬尼多控釋片的體外釋放度測定方法（以水為溶出介質，轉速50 r/m in，采用槳法加沉降籃為裝置測定），可為其處方篩選和制劑評價提供參考。

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Preparation and in vitro Release Study of Diphenidol Hydrochloride Double-layer Osmotic Pum p Tablets

ZHU Lanqiong1，2，LIU Hui1，2，LIAO Shiqin1，2，DUAN Ting2，3（1.School of Pharmacy，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China；2.Dept.of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou M ilitary Command，Wuhan 430070，China；3.College of Pharmacy，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

OBJECTIVE：To prepare Diphenidol hydrochloride double-layer osmotic pump tablets，and study its in vitro release characteristics.METHODS：Double-layer compressing technique and film coating technology were conducted to prepare Diphenidol hydrochloride double-layer osmotic pump tablets.The in vitro releases of it，Difenidol hydrochloride tablets in market，self-made Difenidol hydrochloride single-layer osmotic pump tablets were compared.RESULTS：The formulation was as follow as diphenidol hydrochloride 75 mg，sodium chloride 10 mg，low-molecular-weight polyoxyethylene 15 mg and right amounts of 5%PVP K30 ethanol solution.Booster layer was high-molecular-weight polyoxyethylene 60 mg，sodium chloride 20 mg，PVP K30 6 mg，right amounts ofmagnesium stearate.12 h cumulative release（Q）of prepared double-layer osmotic pump tablets reached 80%，and the release was in line w ith zero-order kinetic equation.Q15minof Difenidol hydrochloride tablets had reached 90%；Q12hof Difenidol hydrochloride single-layer osmotic pump tablets was only 51.14%.CONCLUSIONS：The prepared Difenidol hydrochloride double-layer osmotic pump tablets have sustained release effect，w ithmore complete drug releasew ithin 12 h than single-layer one.

Diphenidol hydrochloride；Double-layer osmotic pump tablets；Preparation；Formulation；Cumulative release

R943

A

1001-0408（2017）13-1823-04

2016-08-30

2016-11-17）

（編輯：鄒麗娟）

國家“十二五”重大新藥創制科技重大專項經費資助課題（No.2013ZX09J13109-05C）

＊碩士研究生。研究方向：藥劑學。電話：027-50772889。E-mail：florence527@126.com

#通信作者：副主任藥師，碩士生導師，博士。研究方向：藥物新劑型與新技術。電話：027-50772871。E-mail：pharmacyman@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.13.27