基于腫瘤微環境的納米靶向載體研究進展

陳 曦，祝星宇，馬博樂，陳雨晴，閻雪瑩（黑龍江中醫藥大學藥學院，哈爾濱 150000）

基于腫瘤微環境的納米靶向載體研究進展

陳 曦＊，祝星宇，馬博樂，陳雨晴，閻雪瑩#（黑龍江中醫藥大學藥學院，哈爾濱 150000）

目的：為納米靶向載體研制提供參考。方法：以“腫瘤微環境”“納米靶向載體”“靶向治療”“pH sensitive”“Enzyme responsive””Redox responsive”等為關鍵詞，組合查詢2005－2016年在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對腫瘤組織微環境的特點和腫瘤微環境響應性納米載藥系統研究進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻235篇，其中有效文獻39篇。腫瘤組織微環境主要特點包括微酸性、酶代謝異常、細胞內外存在還原性差異、存在影響腫瘤血管生成的因子和信號通路等。基于上述特點，分別研究出基于腫瘤滯留效應設計的納米載體、pH響應型納米載體、還原響應型納米載體、酶響應型納米載體、溫度響應型納米載體。與這些單響應載體比較，腫瘤微環境多重刺激響應型納米載體更能充分發揮不同腫瘤微環境響應性物質之間的特點，對實現藥物的特異性遞送更有意義，這也將是今后的主要研究熱點。

腫瘤微環境；納米載藥系統；靶向治療；環境響應性

近年來，隨著對腫瘤微環境的深入研究，人們發現腫瘤微環境是一個低pH值、缺氧并有多種免疫細胞組成的復雜結構[1]，對腫瘤的生成、增殖及轉移具有重要的調控作用。據此，針對不同的細胞和靶點來設計新型藥物載體來對抗腫瘤已經是一種新的策略。常用的腫瘤微環境刺激因子有pH、還原性物質、酶濃度、三磷酸腺苷（ATP）。利用腫瘤微環境的靶向治療，可以達到廣譜、低毒、耐藥性小的目的，并且能有效地切斷腫瘤細胞與其微環境的相互作用，更高效地抑制腫瘤細胞增殖。筆者以“腫瘤微環境”“納米靶向載體”“靶向治療”“pH sensitive”“Enzyme responsive””Redox responsive”等為關鍵詞，組合查詢2005－2016年在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻235篇，其中有效文獻39篇。現對腫瘤組織微環境的特點和腫瘤微環境響應性納米載藥系統研究進行綜述，以期為納米靶向載體研制提供參考。

1 腫瘤組織微環境的特點

1.1 腫瘤組織微酸環境

正常組織細胞通過線粒體的氧化分解提供細胞所需要的能量，而腫瘤細胞則通過糖酵解途徑供能，這個過程稱之為“Warburg效應”[2]。腫瘤細胞糖酵解途徑產生大量的乳酸，為了維持pH穩定，細胞將乳酸外排，從而產生微酸環境[3-4]。相對于正常組織和細胞外的pH值（7.4），腫瘤組織細胞外環境pH值（6.5～6.8）要低一些，而腫瘤細胞內pH值更低。這種微酸環境為納米載體研制提供了新的策略[5]。

1.2 腫瘤組織中的酶

腫瘤微環境中包含參與腫瘤發生和發展的酶，根據酶的特點為腫瘤微環境酶響應型藥物載體設計提供了新的方法。例如，基質金屬蛋白酶（MMP）在腫瘤組織中特異性表達，與腫瘤的侵潤和轉移有著密切聯系。Zhu L等[6]用MMP-2可剪切的短肽（序列為Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln）與聚乙二醇（PEG）連接，使靶向基團避免網狀內皮系統的吞噬，到達腫瘤組織，極大地提高了藥物在腫瘤細胞內的積累量。腫瘤藥物載體中另一個常用的連接鍵是可以被溶酶體中組織蛋白酶B（Cat-B）剪切的四肽（Gly-Phe-Leu-Gly）。正常組織中Cat-B在溶酶體中被6-磷酸甘露糖受體識別并活化，而腫瘤組織中Cat-B由于無法進入溶酶體，以酶原形式存在于細胞質或外排至細胞外。處在微酸環境中的Cat-B被激活，從而參與胞外基質的降解和腫瘤細胞的轉移。在多種腫瘤模型中均發現，Cat-B的表達量和活性是正常組織中的3～9倍[7]。

1.3 還原環境

由于腫瘤細胞內、外環境具有電位差異，導致腫瘤組織存在一定的還原性，這也為納米靶向藥物載體響應釋放提供了另一種方式。細胞內外還原環境的差異主要是因為細胞內某些巰基物質的存在，例如NADPH/ NADP+、硫蛋白和谷胱甘肽等。細胞內多種細胞器，例如胞質溶膠、線粒體和細胞核等，均含濃度非常高的谷胱甘肽（GSH，2～10mmol/L），是細胞外液體和血液中（約2～20 nmol/L）的100～1 000倍[8]。因此，GSH已經被確認為是一種理想的引發藥物載體解離和藥物快速釋放的細胞內刺激元素。在藥物載體的中引入“二硫鍵”是建立GSH響應型藥物載體的一種最為常用的方法。將基于雙硒鍵的氧化還原敏感的高分子材料作為載體，該載體在細胞外保持相對穩定，然而在腫瘤細胞內的還原環境的存在下，雙硒鍵發生斷裂，導致高分子材料的快速降解和負荷物質的快速釋放[9]。

1.4 腫瘤血管生成

腫瘤組織中有許多因子和信號通路，其對血管生成有重要的影響[10]。腫瘤細胞通過在細胞質中生成腫瘤微血管，通過這些微血管，腫瘤細胞與腫瘤微環境之間進行信號傳遞[11]。殷香保等[12]以PEG-聚乳酸（PLA）為載體包載三氧化二砷（As2O3），并偶聯腫瘤血管抑制因子血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2），研究荷瘤裸鼠不同組織中藥物濃度及腫瘤抑制率。結果發現，藥物在不同組織中的分布具有明顯差異，腫瘤組織中藥物濃度明顯高于其他組織；VEGFR-2/As2O3-PEG-PLA組的腫瘤抑制率分別為對照組的2.7倍及As2O3組的2倍。可以看出腫瘤血管的生成是腫瘤微環境的重要特征，探究腫瘤微血管生成誘導和抑制因子，能夠為新型納米靶向載體研究提供新的策略。

2 腫瘤微環境響應性納米載藥系統

2.1 基于腫瘤EPR效應設計的納米載體

由于正常組織與腫瘤組織血管內皮細胞排列致密程度不同，腫瘤組織的血管內皮細胞間隙大于正常組織，結構完整性差并且淋巴回流缺失，會造成大分子物質在腫瘤組織具有選擇性的高通透性和滯留性，這種現象稱為EPR效應。EPR效應，即實體瘤的高通透性和滯留效應，指的是相對于正常組織，某些尺寸的分子或顆粒更趨向于聚集在腫瘤組織的性質。腫瘤組織存在EPR效應見圖1。

圖1 腫瘤組織的EPR效應

大多數人類腫瘤組織環境均存在EPR效應。需要指出的是，基于EPR效應設計的藥物載體在腫瘤組織中的被動靶向性依賴于腫瘤血管的孔徑。因此，設計的藥物載體的尺寸通常應該小于400 nm，大于此尺寸的顆粒不易穿透腫瘤血管，達不到在腫瘤部位富集的目的[13-14]；而小于10 nm的粒子在體內循環中容易被腎捕獲而清除，同樣也不利于藥物載體在腫瘤部位的富集。這是基于EPR效應設計藥物載體時必須注意的。

目前上市的脂質體藥物Doxil?和Myocet?即是采用實體瘤的EPR效應設計的藥物載體。Myocet?是非PEG脂質體，平均尺寸在180 nm，臨床上主要聯合其他化療試劑使用治療乳腺癌[15]；Doxil?是PEG化脂質體，較普通脂質體在體內有更長的滯留時間，其平均粒徑在100 nm左右，臨床上主要用于治療轉移性乳腺癌、晚期卵巢癌、卡波西氏肉瘤等[16]。Abraxane?-白蛋白結合型紫杉醇類藥物，借助EPR效應治療聯合化療失敗后的轉移性乳腺癌或輔助化療6個月內復發的乳腺癌、轉移性非小細胞肺癌和胰腺癌等[17]。以上這些基于EPR效應設計的藥物載體，既可以使藥物更多地集中在腫瘤組織，也可以改善患者生活質量。

2.2 pH響應型納米載藥系統

利用腫瘤組織相對于正常組織具有較低pH值的這個特點，可將藥物運送到目標位置，使在血液中處于“沉默”狀態的藥物在腫瘤部位蓄積，受到腫瘤微酸環境的影響，使pH響應性化學鍵斷裂或使電荷解離等，暴露出“激活”狀態的藥物載體或者藥物分子，可增強腫瘤細胞對抗癌藥物的攝取，從而提高抗腫瘤效果和降低毒性。目前設計響應型載體一般有2種方法：一種方法是利用一些不穩定化學鍵的特點制備載體，其在生理條件下穩定，然而在腫瘤微酸環境下，化學鍵可發生斷裂，使藥物得到釋放或促進載體與腫瘤細胞的相互作用，提高藥物攝取率[18-19]。另一種方法是借助含有質子的基團來合成載體，在不同pH環境下載體帶電的情況不同，使藥物可在微酸環境下釋放。

Zhu Q等[20]為了降低阿霉素（DOX）的心臟毒性，研究出DOX自組裝的腫瘤pH響應型載體。研究者將DOX插入DNA雙鏈中，再將其進一步與陽離子明膠（C-gel）進行偶聯，形成復雜的載體結構（GDD）。帶正電的載體進入血液后與帶負電的人血清蛋白（HSA）之間發生靜電相互作用，載體表面吸附的血清蛋白可以使載體避開吞噬，被動積累到腫瘤部位。到達腫瘤組織后，表面的白蛋白在環境pH小于7時被迅速分解，載體與腫瘤特異性MMP相互作用，釋放出內部的DOX/ DNA，組織中的DNA酶可以消化DNA分子釋放DOX進入微環境。結果表明，這種新合成的載體有更好的腫瘤靶向能力以及比游離DOX更低的心臟毒性。

Zuo TT等[21]成功制備精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（RGD）介導的載多烯紫杉醇（DTX）pH敏感脂質體（RGD/DTX-PSL），可以有選擇地在低pH水平環境釋放藥物，并通過表面的RGD定位到腫瘤組織。研究者通過薄膜水化法，以磷脂酰乙醇胺、膽固醇、亞油酸（LA）及精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸-PEG2000-LA為材料制備敏感載體，藥物平均裝載率為81.9%，平均粒徑為146.4 nm。亞油酸在弱酸性環境中，其結構中羧基發生質子化，親水的頭部縮小，使整體結構由圓錐形變為圓柱形，最終載體破裂并釋放其中的藥物。體外藥物釋放結果顯示，DTX在pH值為5.0的條件下，較pH值為7.0條件下釋放更快，表明了其pH敏感特性。

2.3 還原響應型納米載藥系統

腫瘤細胞內除了有GSH，還存在硫蛋白、Fe2+、半胱氨酸等還原性物質。利用腫瘤細胞內外存在的GSH濃度差異（100～1 000倍），以及腫瘤細胞與正常細胞之間的濃度差[8]，可有針對性地設計腫瘤細胞內外還原響應型藥物載體。

ShiCL等[22]用PEG和聚己內酯，由二硫鍵連接，以季戊四醇為核，形成星形的兩親嵌段共聚物膠束。通過體外模擬人體內生理環境，在pH值為7.4且未加入GSH的條件下，72 h時只有大約10%的DOX釋放；在pH值為5.0且未加入GSH條件下，DOX的累積釋放量有顯著增加，表明DOX在偏酸環境更容易釋放；當pH值為5.0同時含有10mmol/LGSH條件下，因模擬腫瘤細胞內部的弱酸性和還原性，DOX的累積釋放量急劇增加，24 h可達到85.9%，說明了該膠束載體在酸性和高GSH環境下可快速釋放藥物。Yu SJ等[23]設計并制備了酸響應和還原雙敏感的聚氨酯交聯的膠束載體，以PEG鏈為親水殼，鏈中插入的哌啶和二硫鍵分別具有酸響應和還原性響應。通過動態光散射試驗發現，在較高濃度還原劑的條件下，膠束會發生解離。將DOX作為模型藥物，通過體外細胞試驗表明載藥交聯膠束能夠在酸性和還原環境下實現藥物的釋放；交聯后的載藥膠束較游離DOX和未交聯的聚氨酯載藥膠束具有更低的細胞毒性，這說明交聯膠束具有更高的載藥穩定性。串星星等[24]在普朗尼克F127疏水段引入甲基丙烯酸叔丁酯和半胱胺，合成強疏水性的巰基化衍生物F127-SH，利用F127-SH制備了載紫杉醇（PTX）還原響應型聚合物膠束（F127-SS/PTX）。結果顯示，在無二硫蘇糖醇（DTT）條件下，F127-SS/PTX膠束在前6 h釋藥較快，之后緩慢釋藥，24 h時釋放量為50.15%；而在有DTT條件下，釋藥速率則大大加快，24 h時釋放量達到74.21%，明顯高于無DTT作用下藥物的釋放。這說明載體在二硫鍵交聯作用下能夠保持穩定，而在還原劑存在時二硫鍵斷裂，藥物可快速釋放。

2.4 酶響應型納米載藥系統

腫瘤組織酶濃度和活性都顯著高于正常組織，其對腫瘤的生長、增殖及轉移都有重要影響。由于酶具有高度選擇性，用特異性酶作為靶向腫瘤的底物，是納米載體研究的一個新的方向。蛋白酶和一些脂肪酶已被證實在腫瘤組織過度表達[24]。MMP是一類基質中分解細胞組分的蛋白酶，其在腫瘤微環境過度表達，對癌細胞的轉移有重要影響[25]。特別是MMP-2和MMP-9，在胃癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤組織中都過度表達[26-27]。除此之外，糖苷酶、組織蛋白酶、酯酶等也被設計應用于酶敏感的納米靶向載體。

Liu J等[28]構建了酶響應的多級釋放納米粒子載體（ESMSV），將MMP-2與聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）-PEG交聯成納米粒子，模型藥物香豆素6被封裝在聚合物納米粒子內，之后將納米粒子綴合到介孔二氧化硅表面。在MMP-2的存在下，聚合物納米顆粒被釋放到腫瘤細胞間質，實現了藥物釋放，同時促進了藥物的細胞內化。此外，黑色素瘤肺轉移的小鼠模型實驗結果顯示，相比于非刺激響應納米粒子，ESMSV的全身遞送在癌細胞中藥物聚集的量顯著增加。

因為癌細胞通常過度表達Cat-B[29]，Lee SJ等[30]將Gly-Phe-Leu-Gly通過羧基基團共軛締和為樹枝狀大分子，然后甲氧基聚乙二醇（MPEG）與DOX通過二亞胺反應相連接，合成結構為MPEG-DOX的大分子，隨后分子表面經Cat-B的修飾，利用酶特異性將抗癌藥物靶向腫瘤組織。通過對荷瘤小鼠的體內實驗，結果顯示所合成的樹枝狀大分子組小鼠腫瘤體積明顯減小。

2.5 溫度響應型納米載藥系統

機體正常組織在體溫升高時（40～43℃），通過增大血流量、加快流速以提高散熱，減少對機體的損傷。然而，由于腫瘤組織內細胞快速增殖，密度過高，新生血管畸形，導致散熱困難，從而比正常組織溫度要高4～8℃[31]。根據這一特點，可以對腫瘤局部進行加熱來誘導溫敏載體向腫瘤靶向。目前，常用的溫敏材料是聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）。因為PNIPAM的低臨界溶解溫度（LSCT）更接近于人體生理溫度[32]，通過引入親水單體，會提高聚合物的LCST，可使聚合物有更好的溫度敏感性。聚甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯（PDMAEMA）是另一種重要的溫敏材料，可同時對酸和溫度產生響應。其結構含烷基、羰基和叔氨基團，溫度或pH值變化時，其中的氫鍵形成或破壞，從而產生了高分子相態的變化。Ta T等[33]制備了表面經PNIPAM-丙基丙烯酸修飾的溫敏脂質體，通過局部加熱使溫度高于LCST，這時脂質體膜的完整性被破壞，藥物進而釋放。

2.6 能量響應型納米載藥系統

腫瘤細胞內的ATP濃度（1～10mmol/L）遠高于細胞外的濃度（＜5mmol/L），此現象在代謝旺盛的腫瘤細胞中尤為明顯[34]。ATP作為一個新的響應觸發器，其優點是：（1）細胞內外存在的ATP濃度差異，可以使提前釋放的藥物不過早被細胞攝取，從而提高藥物在細胞內的積累量；（2）ATP參與體內很多生化反應，使得基于ATP響應策略的載體，不需要任何特殊的設備（如超聲或光），就能觸發藥物釋放；（3）ATP的水平可以通過其他代謝元素（如葡萄糖）來調節響應的寬度范圍。藥物與ATP響應納米載體之間相互作用的范圍不同，可用于不同藥物的負載，所以基于ATP響應設計的納米載體具有更大的研究價值。到目前為止，生物大分子特異性識別ATP有2種類型：（1）單鏈DNA（ssDNA）核酸配體能夠特異性與ATP位點結合[34]；（2）通過代謝ATP提供能量[35]。

Qian CG等[36]合成了5′-ATP響應型-近紅外光控制釋放抗癌藥的納米聚合物載體，并可以實時成像。研究者將甲酰基苯硼酸與PEG結合成共聚物（PFFP），將DOX封裝于內，以疏水內核噻吩吡啶部分作為成像劑。納米載體表面上接枝3-氟-4-羧基苯基硼酸，被設計成ATP特異結合位點。由于癌細胞內高濃度的ATP，使載體表面水解進而釋放藥物。靜脈注射結果顯示，DOX/ PFFP在腫瘤細胞有更好的滲透性和滯留性，同時硼酸部分的水解能使藥物更好運送到腫瘤細胞。

Mo R等[37]研究發現，在納米聚合物載體內，用ssDNA與互補核苷酸形成DNA雙分子鏈，其中一個“GC”對中裝載了DOX。在沒有ATP存在的環境下，DNA雙鏈能夠穩定地保持DOX的裝載；而在高濃度ATP的條件下，ATP將與互補DNA競爭ATP受體，結果使雙分子鏈解離，藥物也會隨之釋放。

2.7 復合型多重響應型納米載藥系統

Loh XJ等[38]制備了雙親水性嵌段共聚物，其能在體內自組裝為膠束，PNIPAM為溫敏材料，PDMAEMA為pH響應材料。結果顯示，裝載DOX的共聚物膠束具有pH/溫度雙響應性釋放的特點，可顯著殺傷HeLa細胞。Yang P等[39]合成了超聲/pH/還原三重響應的納米載體，用全氟己烷作為載體內殼，使其具有超聲敏感性。以超聲誘發液滴氣化，進而提高超聲的成像性，同時可以增加血管的滲透性，可使納米載體更多地蓄積在腫瘤部位。聚甲基丙烯酸與二硫鍵締和成為載體外殼，載體包封DOX，可同時具有溫敏和還原敏感的雙重特點，具有診斷和治療意義。

3 結語

近年來，通過研究腫瘤微環境，利用其獨特的響應因素有效地解決了載體轉運穩定性、靶向性、藥物定位釋放等難題，有效地增加了抗腫瘤藥的作用效果，并減輕了藥物的毒副作用。目前，腫瘤微環境多重響應型納米載體正受到越來越多學者的關注，如pH/溫度、pH/還原、還原/酶、溫度/酶、溫度/磁場、pH/溫度/磁場等將成為主要研究熱點。多重刺激響應體系能充分發揮不同環境響應性物質之間的特點，對實現藥物的特異性遞送具有重要意義。多重刺激響應型藥物載體較單響應載體存在載體結構修飾、合成更加復雜，質量控制更難等問題，但隨著高分子材料學、腫瘤分子學等學科的不斷發展和相互滲透，此類問題將會得到有效解決，未來微環境響應型納米載藥系統將會為抗腫瘤研究提供新的策略。

[1] Gentles AJ，Gallahan D.Systems biology：confronting the complexity of cancer[J].Cancer Res，2011，71（18）：5961-5964.

[2]Heiden MGV，Cantley LC，Thompson CB.Understanding thewarburg effect：themetabolic requirementsof cell proliferation[J].Science，2009，doi：10.1126/science.1160809.

[3] De IRR，AiliD，Stevens MM.Enzyme-responsive nanoparticles for drug release and diagnostics[J].Adv Drug Deliv Rev，2012，64（11）：967-978.

[4] Feron O.Pyruvate into lactate and back：from thewarburg effect to symbiotic energy fuel exchange in cancer cells [J].Radiother Oncol，2009，doi：10.1016/j.radonc.2009. 06.025.

[5]Vander Heiden MG，Cantley LC，Thompson CB.Understanding thewarburg effect：themetabolic requirements of cell proliferation[J].Science，2009，doi：10.1126/science. 1160809.

[6] Zhu L，Kate P，Torchilin VP.Matrixmetalloprotease 2-responsive multifunctional liposomal nanocarrier for enhanced tumor targeting[J].ACSNano，2012，doi：10.1021/ nn300524f.

[7] Zhong YJ，Shao LH，LiY.Cathepsin B-cleavable doxorubicin prodrugs for targeted cancer therapy：review[J].Int J Oncol，2013，doi：10.3892/ijo.2012.1754.

[8] Zhu CL，Wang XW，Lin ZZ，etal.Cellm icroenvironment stimuli-responsive controlled-release delivery systems based onmesoporous silica nanoparticles[J].JFood Drug Anal，2014，22（1）：18-28.

[9] Tang LY，Wang YC，LiY，etal.Shell-detachablemicelles based on disulfide-linked block copolymer as potential carrier for intracellular drug delivery[J].Bioconjug Chem，2009，20（6）：1095-1099.

[10] Weis SM，Cheresh DA.Tumor angiogenesis：molecular pathways and therapeutic targets[J].Nat Med，2011，17（11）：1359-1370.

[11] Camussi G，Deregibus MC，Tetta C.Tumor-derived m icrovesicles and the cancer m icroenvironment[J].Curr MolMed，2013，13（1）：58-67.

[12] 殷香保，鄔林泉，黃躍英，等.三氧化二砷聚乙二醇-聚乳酸偶聯人源抗血管內皮細胞生長因子受體2隱形納米粒的抗肝癌機制探討[J].中國全科醫學，2015，18（23）：2805-2809.

[13]Maeda H，Nakamura H，Fang J.The EPR effect formacromolecular drug delivery to solid tumors：improvement of tumor uptake，lowering of system ic toxicity，and distinct tumor imaging in vivo[J].Adv Drug Deliv Rev，2013，doi：10.1016/j.addr.2012.10.002.

[14] Fang J，Nakamura H，Maeda H.The EPR effect：unique features of tumor blood vessels for drug delivery，factors involved，and lim itations and augmentation of the effect [J].Adv Drug Deliv Rev，2011，doi：10.1016/j.addr.2010. 04.009.

[15] Rabanel JM，Hildgen P，Banquy X.Assessment of PEG on polymeric particles surface，a key step in drug carrier translation[J].JControlRelease，2014，185（1）：71-87.

[16] M iele E，SpinelliGP，M iele E，et al.Albumin-bound formulation of paclitaxel（Abraxane?ABI-007）in the treatmentof breastcancer[J].Int JNanomedicine，2009，4（1）：99-105.

[17] Lee JL，Ahn JH，Park SH，et al.PhaseⅡstudy of a cremophor-free，polymeric m icelle formulation of paclitaxel for patients w ith advanced urothelial cancer previously treated w ith gemcitabine and platinum[J].Invest New Drugs，2012，doi：10.1007/s10637-011-9757-7.

[18]Wu Y，ChenW，Meng F，etal.Core-crosslinked pH-sensitive degradablem icelles：a promising approach to resolve the extracellular stability versus intracellular drug release dilemma[J].JControlRelease，2012，164（3）：338-345.

[19] Gao GH，LiY，Lee DS.Environmental pH-sensitive polymeric micelles for cancer diagnosis and targeted therapy [J].JControlRelease，2013，169（3）：180-184.

[20] Zhu Q，Jia L，Gao Z，et al.A tumor environment responsive doxorubicin-loaded nanoparticle for targeted cancer therapy[J].Mol Pharmaceutics，2014，11（10）：3269-3278.

[21]Zuo TT，Guan YY，Chang ML，etal.RGD（Arg-Gly-Asp）internalized docetaxel-loaded pH sensitive liposomes：preparation，characterization and antitumor efficacy in vivo and in vitro[J].Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2016，doi：10.1016/j.colsurfb.2016.07.056.

[22] Shi CL，Guo X，Qu QQ，et al.Actively targeted delivery of anticancer drug to tumor cells by redox-responsive star-shaped micelles[J].Biomaterials，2014，35（30）：8711-8722.

[23] Yu SJ，He CL，Lv Q，et al.pH and reduction-sensitive disulfide cross-linked polyurethane m icelles for bio-triggered anti-tumor drug delivery[J].J Control Release，2015，doi：10.1016/j.jconrel.2015.05.166.

[24] 串星星，印亞雙，王學清.還原響應型高載藥量普朗尼克F127聚合物膠束的制備[J].中國藥房，2016，27（19）：2693-2696.

[25] Kessenbrock K，Plaks V，Werb Z.Matrixmetalloproteinases：regulators of the tumorm icroenvironment[J].Cell，2010，doi：10.1016/j.cell.2010.03.015.

[26] Jezierska A，Motyl T.Matrixmetalloproteinase-2 involvement in breast cancer progression：am ini-review[J].Med SciMonit，2009，15（2）：32-40.

[27] Chen WH，Luo GF，LeiQ，etal.MMP-2 responsive polymericm icelles for cancer-targeted intracellular drug delivery[J].Chem Comm，2014，51（3）：465-468.

[28] Liu J，Zhang B，Luo Z，etal.Enzyme responsivemesoporous silica nanoparticles for targeted tumor therapy in vitro and in vivo[J].Nanoscale，2015，7（8）：3614-3626.

[29]M iY，Wolfram J，Mu CF，etal.Enzyme-responsivemultistage vector for drug delivery to tumor tissue[J].PharmacolRes，2016，113（PtA）：92-99.

[30] Lee SJ，Jeong YI，Park HK，et al.Enzyme-responsive doxorubicin release from dendrimer nanoparticles for anticancer drug delivery[J].Int J Nanomed，2015，10（14）：5489-5503.

[31] Kumar CS，Mohammad F.Magnetic nanomaterials for hypertherm ia-based therapy and controlled drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev，2011，63（9）：789-808.

[32] StuartMAC，Huck WTS，Genzer J，etal.Emerging applications of stimuli-responsive polymer materials[J].Nat Mater，2010，9（2）：101-113.

[33] Ta T，Convertine AJ，Reyes CR，etal.Thermosensitive liposomes modified w ith poly（N-isopropylacrylamide-copropylacrylic acid）copolymers for triggered release of doxorubicin[J].Biomacromolecules，2010，11（8）：1915-1920.

[34] Mo R，Jiang T，DiSanto R，etal.ATP-triggered anticancer drug delivery[J].Nat Commun，2014，doi：10.1038/ncomms4364.

[35] Biswas S，Kinbara K，Niwa T，et al.Biomolecular robotics for chemomechanically driven guest delivery fuelled by intracellularATP[J].NatChem，2013，5（7）：613-620.

[36] Qian CG，Chen YL，Zhu S，et al.ATP-responsive and near-infrared-em issive nanocarriers for anticancer drug delivery and real-time imaging[J].Theranostics，2016，6（7）：1053-1064.

[37] Mo R，Jiang T，Gu Z.Enhanced anticancer efficacy by ATP-mediated liposomal drug delivery[J].Angew Chem IntEd，2014，doi：10.1002/anie.201400268.

[38] Loh XJ，Del BJ，Toh PP，etal.Triply triggered doxorubicin release from supramolecular nanocontainers[J].Biomacromolecules，2012，13（1）：84-91.

[39] Yang P，LiD，Jin S，etal.Stimuli-responsive biodegradable poly（methacrylic acid）based nanocapsules for ultrasound traced and triggered drug delivery system[J].Biomaterials，2014，35（6）：2079-2088.

（編輯：余慶華）

R944.9

A

1001-0408（2017）13-1864-06

2016-10-17

2017-03-01）

＊碩士研究生。研究方向：緩控釋靶向制劑、中藥新藥研發。電話：0451-87266907。E-mail：qiaofu351@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：緩控釋靶向制劑、中藥新藥研發。電話：0451-87266988。E-mail：15159267@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.13.38