載藥微氣泡聯合超聲用于血栓和惡性腫瘤的治療進展

陳俊芳+鹿愛娟+宋千會+陳傳品

（中南大學湘雅藥學院，湖南 長沙 410013）

摘要：微氣泡可以增強超聲背向散射強度，用于疾病診斷，將藥物與微氣泡結合，制備成載藥微氣泡，通過在病灶部位超聲釋藥，可以用于血栓和腫瘤的治療，本文主要介紹載藥微氣泡聯合超聲在治療血栓和惡性腫瘤方面的研究進展。

關鍵詞：載藥微氣泡；超聲；血栓治療；腫瘤治療

中圖分類號：R4 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2017）21-0089-02

一、前言

微氣泡由外膜和被包裹的氣體組成，直徑小于10μm的微氣泡能通過肺部循環，顯著增強超聲造影，可以用于疾病診斷。疏水性藥物如阿霉素（DOX），紫杉醇（PTX），多西紫杉醇等可以結合在微氣泡上用于藥物傳遞和疾病治療。微氣泡可以降低超聲的空化閾值，載藥微氣泡到達目標區域后，經超聲輻照破壞微氣泡劑，產生空化效應和聲孔效應，使微氣泡破裂釋放藥物。與傳統的治療藥物相比，載藥微氣泡聯合超聲，可以在病灶部位釋放藥物，增加了局部藥物濃度，降低了藥物的毒副作用。本文綜述載藥微氣泡聯合超聲用于血栓和惡性腫瘤的治療進展。

二、載藥微氣泡聯合超聲用于血栓的治療

心腦血栓嚴重危及人類健康與生命安全，血栓最終引發急性心肌梗死、腦卒中，導致的死亡已占到全球總死亡人數的一半以上，遠超過腫瘤、傳染性疾病、呼吸系統疾病等造成的死亡。目前臨床應用的溶血栓藥物如鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑（tPA）等易導致溶栓效果不佳以及引起出血等不良反應。

超聲輻射可以直接溶解血栓或者提高血栓溶解效果。2006年，Molina證明了載tPA的微氣泡聯合超聲溶栓的臨床效果。為達到靶向溶栓效果，Hua將特異性配體精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸（RGDS）共價結合于微氣泡表面，制備載tPA和RGDS的微氣泡，可以與血栓特異性結合并通過超聲局部釋藥，體內溶栓實驗研究結果顯示靶向載藥微氣泡聯合脈沖超聲有比較好的溶栓效果，但是該載藥微氣泡聯合診斷超聲，其溶栓效果不佳，所以監測和治療無法同時進行。Hagisawa也將RGDS共價結合于微氣泡表面，實現微氣泡對血栓的主動靶向富集功能，提高了成像效果。體內外溶栓實驗證明靶向載藥微氣泡聯合高頻超聲，血管再通率可以達到90%。

三、載藥微氣泡聯合超聲用于惡性腫瘤的治療

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，和傳統的化療相比，化療藥物與微氣泡相結合，經靜脈注射，通過血液循環到達腫瘤區域時，經超聲輻照，微氣泡在腫瘤組織破裂，微氣泡所攜帶的藥物在腫瘤組織釋放，可以更好地治療惡性腫瘤。

1.腦腫瘤。腦膠質瘤是最常見的大腦惡性腫瘤，盡管大腦腫瘤毛細血管的通透性增加，但是由于血腦屏障（blood—brain barrier，BBB）的存在，傳統的通過化療方式治療腦膠質瘤的方法受到限制。研究發現，超聲可以瞬間可逆地打開BBB，對神經細胞無損傷，制備載化療藥物的微氣泡，通過超聲打開BBB，擊破微氣泡，可以使藥物穿過BBB傳遞到腫瘤部位。Ting制備載卡莫司汀的微氣泡，該微氣泡具有較高的載藥量，并且藥物封裝在微氣泡里，其循環半衰期延長5倍。由于網狀內皮系統攝取該微氣泡時比較緩慢，所以藥物在肝臟的積累量減少5倍。

2.肝癌。目前，臨床上用于治療肝癌的大多數化療藥物的有效率較低，而且，許多肝癌患者伴有肝功能不全，限制了化療藥物的使用。載藥微氣泡聯合超聲，可以靶向釋放藥物，為肝癌的治療提供了一種新的手段。Ren通過冷凍干燥法制備載多西紫杉醇的脂質微氣泡，并初步進行體外抗腫瘤效果研究。微氣泡以冷凍干燥粉形式保存，儲存較為方便，但是作者未進行體內抗腫瘤研究，對于該微氣泡的抗腫瘤效果還有待評估。Eisenbrey用聚合物作為藥物載體，制備了載DOX的聚合物超聲造影劑，在超聲作用下尺寸縮減至小于350nm，可以穿過腫瘤血管間隙，在腫瘤間質中，聚合物降解而持續釋藥。但是，藥物粒子的滲透機制和持續釋藥能力尚不清楚。

3.其他癌癥。載藥微氣泡聯合超聲治療乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌，黑色素瘤等惡性腫瘤也有報道。Tinkov制備載DOX脂質微氣泡，并研究其在胰臟癌老鼠模型中的適用性和治療效果。Yan研究了紫杉醇-脂質體-微氣泡復合物作為超聲介導藥物傳遞治療乳腺癌的可能性。載藥微氣泡循環時間較短，且微氣泡直徑是微米級，無法通過腫瘤組織，Rapoport提出先制備微氣泡前體藥物，然后在腫瘤部位超聲將其轉換成微氣泡，進而實現治療作用。

四、總結與展望

雖然關于載藥微氣泡聯合超聲用于血栓和腫瘤的治療研究有很多，但是該技術要用于臨床，還存在許多問題。（1）載藥量低。由于藥物是粘附在微泡表面或結合在磷脂層上，而微氣泡殼膜較薄，所以載藥量受到限制。（2）穩定性差，體內循環時間短。靜脈注射后，通過循環，只有少數的藥物到達腫瘤部位。經過多次循環，局部藥物濃度才會增加。所以，氣泡需要足夠長的循環時間才能將藥物傳遞到靶向區域。（3）治療的安全性和有效性有待考察。載藥微氣泡要用于腫瘤的治療，還需要再進一步研究其治療的安全性和有效性。雖然載藥微氣泡聯合超聲的治療應用還存在一些問題，但是，該技術為血栓和腫瘤的治療提供了新的參考。

參考文獻：

[1]Molina C A，Ribo M，Rubiera M，et al.Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].Stroke，2006，37（2）：425-429.

[2]Hua X，Liu P，Gao Y H，et al.Construction of thrombus-targeted microbubbles carrying tissue plasminogen activator and their in vitro thrombolysis efficacy：a primary research[J].J Thromb Thrombolysis，2010，30（1）：29-35.

[3]Hagisawa K，Nishioka T，Suzuki R，et al.Enhancement of ultrasonic thrombus imaging using novel liposomal bubbles targeting activated platelet glycoprotein IIb/IIIa complex--in vitro and in vivo study[J].Int J Cardiol，2011，152（2）：202-206.

[4]Ting C Y，Fan C H，Liu H L，et al.Concurrent blood-brain barrier opening and local drug delivery using drug-carrying microbubbles and focused ultrasound for brain glioma treatment[J].Biomaterials，2012，33（2）：704-712.

[5]Ren S T，Liao Y R，Kang X N，et al.The antitumor effect of a new docetaxel-loaded microbubble combined with low-frequency ultrasound in vitro：preparation and parameter analysis[J].Pharm Res，2013，30（6）：1574-1585.

[6]Eisenbrey J R，Soulen M C，Wheatley M A.Delivery of encapsulated Doxorubicin by ultrasound-mediated size reduction of drug-loaded polymer contrast agents[J].IEEE Trans Biomed Eng，2010，57（1）：24-28.

[7]Tinkov S，Coester C，Serba S，et al.New doxorubicin-loaded phospholipid microbubbles for targeted tumor therapy：in-vivo characterization[J].J Control Release，2010，148（3）：368-372.

收稿日期：2016-11-28

基金項目：中南大學貴重儀器設備開放共享基金；國家自然科學基金 81202378

通訊作者：陳傳品。