葡萄糖酸鈣聯合硫酸鎂預防奧沙利鉑在結直腸癌患者神經毒性治療中的應用

張利東　梁蔓逸

【摘要】 目的 探究葡萄糖酸鈣與硫酸鎂聯合用于預防奧沙利鉑在結直腸癌患者治療中神經毒性的作用。方法 100例結直腸癌患者作為研究對象， 根據治療方案的不同將患者分為觀察組和對照組， 各50例。對照組患者單一采用奧沙利鉑方案化療， 觀察組患者在對照組的化療方案治療基礎上加用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療， 對比分析兩組患者的神經毒性反應。結果 觀察組患者的神經毒性發生率10%明顯低于對照組的28%， 差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者在神經毒性反應分級程度優于對照組， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 對結直腸癌采用奧沙利鉑治療患者預防性采用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂能起到較好的預防神經毒性作用， 提高患者的生存質量， 值得臨床對其加強相關研究。

【關鍵詞】 葡萄糖酸鈣；硫酸鎂；奧沙利鉑；結直腸癌；神經毒性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.007

Application of calcium gluconate combined wtih magnesium sulfate in the treatment of neurotoxicity in colorectal cancer patients ZHANG Li-dong， LIANG Man-yi. Department of Medical Oncology， Guangdong Puning City Peoples Hospital， Puning 515300， China

【Abstract】 Objective To investigate effect by calcium gluconate combined wtih magnesium sulfate in the treatment of neurotoxicity in colorectal cancer patients. Methods A total of 100 patients with colorectal cancer as study subjects were divided by different treatment regimens into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group received single oxaliplatin regimen for chemotherapy， and the observation group received additional calcium gluconate and magnesium to chemotherapy regimen in the control group. Neurotoxic reactions were compared and analyzed between the two groups. Results The observation group had obviously lower incidence of neurotoxicity as 10% than 28% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. The observation group had better neurotoxic reactions classification degree than the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Preventive implement of calcium gluconate and magnesium sulfate for colorectal cancer patients in oxaliplatin treatment can provide excellent prevention effect of neurotoxicity and improvement in quality of life. This method is worth further clinical study.

【Key words】 Calcium gluconate； Magnesium sulfate； Oxaliplatin； Colorectal cancer； Neurotoxicity

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物， 其對多種腫瘤細胞均有較為顯著的抑制作用， 不少對順鉑、卡鉑耐藥的腫瘤細胞[1]， 奧沙利鉑也能起到抑制作用。目前， 奧沙利鉑已在肺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤治療中得到廣泛應用， 但是與其他化療藥物一樣， 奧沙利鉑也存在一定的毒副反應[2， 3]， 大大限制了其在臨床上的廣泛、持續性應用， 奧沙利鉑的毒副反應主要表現為外周神經病變， 目前臨床上尚無特效的預防神經毒性方法， 多數學者認為神經毒性的發生與鉑蓄積毒性和代謝產物毒性有關[4]， 在預防上， 鈣離子通道阻滯劑、中藥制劑等能取得一定效果。本院對50例采用奧沙利鉑化療的結直腸癌患者預防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂， 有效預防了神經毒性的發生， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年9月～2016年6月收治的100例結直腸癌患者， 全部患者均經組織病理學檢查診斷為結直腸癌， 預計生存期≥3個月， Karnofsky功能狀態評分標準（KPS）評分≥80分， 有可測量的病灶， 排除合并神經系統疾病、糖尿病、腦轉移患者， 排除有酗酒史患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組， 各50例。觀察組中男32例， 女18例， 年齡53～67歲， 平均年齡（59.3±3.2）歲， 結腸癌21例， 直腸癌29例。對照組中男35例， 女15例， 年齡55～65歲， 平均年齡（60.1±3.5）歲， 結腸癌18例， 直腸癌32例。兩組患者年齡、性別、病情等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組患者均采用奧沙利鉑化療方案治療， 具體為：第1天將135 mg/m2奧沙利鉑溶于250 ml 5%葡萄糖注射液中給予患者靜脈滴注， 在2～3 h滴注完；在第1～14天口服卡培他濱1000 mg/m2， 2次/d。21 d為1個治療周期， 連續治療8個周期。

觀察組患者在奧沙利鉑化療方案的基礎上采用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療， 在每個周期奧沙利鉑化療當天將250 g/L

硫酸鎂注射液10 ml和100 g/L葡萄糖酸鈣注射液10 ml溶入到50 g/L葡萄糖注射液100 ml中給予患者靜脈滴注。

1. 3 觀察指標及評價標準 觀察兩組患者的神經毒性發生率、神經毒性的分級情況。神經毒性的分級：1級：在遇冷時感覺異常或是感覺遲鈍， 在1周內完全消退。2級：患者感覺異常或者遲鈍， 在21 d內完全消退。3級：患者感覺異常或者遲鈍， 在21 d內無法完全消退。4級：患者感覺異常或遲鈍， 并且伴有部分神經功能障礙。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2 檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者的神經毒性發生率比較 觀察組患者的神經毒性發生率為10%， 對照組患者的神經毒性發生率為28%， 兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

見表2。

3 討論

奧沙利鉑與其他鉑類藥物引起的毒副反應存在一定的差異， 其主要可能誘發輕中度的惡心嘔吐反應， 在血液毒性反應上主要表現為輕度的白細胞減少和血小板減少， 一般不會對肝腎功能造成嚴重影響， 其主要毒副反應表現為外周神經病變， 其中感覺神經的病變是最為常見的[5]。奧沙利鉑引起的神經毒性反應可以分成兩種， 一種是急性的短暫性神經毒性， 另一種是慢性的延遲性、累積性神經毒性[6]。其中前者的主要誘因是冷刺激， 一般在用藥后數小時內疚出現癥狀， 持續的時間較短；后者則是在多周期用藥后出現的毒性蓄積反應， 表現出劑量依賴性， 與用藥劑量、輸注持續時間、累積劑量等密切相關， 一般在停藥后可得到緩解和控制。奧沙利鉑引起神經毒性反應的主要損傷部位為脊髓背根神經元， 由于奧沙利鉑的清除速度低于蓄積速度， 因而更容易出現神經毒性反應[7， 8]。由于奧沙利鉑的神經毒性反應存在劑量依賴性， 因而限制奧沙利鉑暴露能降低神經毒性反應。在早期的臨床研究中， 不少學者認為患者出現神經毒性反應后， 停止使用奧沙利鉑， 隨著病情的進展再次使用奧沙利鉑治療， 并不一定總是伴隨著神經毒性反應， 因此有學者提出在確定劑量誘導治療后， 有計劃性的停用奧沙利鉑能在一定程度上減低神經毒性風險[9-11]。

對結直腸癌患者采用奧沙利鉑化療治療中， 為預防神經毒性反應的發生， 本院對患者預防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療[12， 13]。由于奧沙利鉑誘發神經毒性反應的機制主要為：奧沙利鉑的代謝物草酸鹽會與鈣形成螯合物， 從而選擇性的作用于鈣依賴性Na+通道， 使得Na+內流幅度和動作電位減弱， 奧沙利鉑的反復使用可能會阻礙神經遞質釋放、基因表達等的Na+通道， 最終導致神經毒性反應的發生[14-16]。針對這一機制， 作者認為在采用奧沙利鉑治療過程中， 只要能直接控制草酸鹽就很可能預防神經毒性的發生。鈣和鎂離子可以與奧沙利鉑代謝物草酸鹽螯合形成螯合物， 對結直腸癌采用奧沙利鉑治療的患者， 預防性的使用鈣、鎂離子注射液能在一定程度上預防神經毒性反應發生。硫酸鎂在臨床上被廣泛用于妊高癥的治療中， 其能預防子癇的發生， 能控制中樞神經系統的突觸傳遞， 抑制神經纖維的應激性[17-19]， 故而將其與葡萄糖酸鈣聯合用于治療預防奧沙利鉑的神經毒性上， 能有效降低神經毒性發生率。本研究結果顯示：觀察組患者的神經毒性發生率明顯低于對照組， 差異有統計學意義（P<0.05）， 表明葡萄糖酸鈣和硫酸鎂的應用效果確切， 能有效降低神經毒性反應的發生率。另外， 觀察組出現神經毒性的患者在嚴重程度上明顯低于對照組， 差異有統計學意義（P<0.05）， 表明預防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂后， 即使出現神經毒性反應， 一般較為輕微， 經過對癥處理后即可得到緩解。關于慢性神經毒性反應上， 有學者認為其可能是急性神經毒性反應長期作用的結果， 而葡萄糖酸鈣和硫酸鎂聯合應用不僅能預防急性神經毒性反應， 也能預防慢性神經毒性反應。鄧偉婧等[20]的研究指出：在奧沙利鉑化療胃腸癌的神經毒性預防方案上， 葡萄糖酸鈣+硫酸鎂、神經節苷脂均能起到一定的預防作用， 而防治作用則與奧沙利鉑的用藥持續時間、給藥時間等有關。

綜上所述， 奧沙利鉑治療結直腸癌患者中， 采用葡萄糖酸鈣聯合硫酸鎂能起到一定的預防神經毒性反應效果， 減輕患者化療過程中的神經毒性反應， 促使患者能耐受化療， 提高患者的生存質量。為更好發揮奧沙利鉑的作用， 臨床上還應加強對其神經毒性發生機制等的研究， 以研究出更多有效的預防性方案， 提高患者的生存質量。

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[收稿日期：2016-12-19]