TLR4、TLR9在肺癌中表達臨床意義的研究進展

靳雷濤　陳月　張益康　宗澤南　楊水仙　趙子怡

摘 要：Toll樣受體是近年來發現的Ⅰ型跨膜受體。多數學者研究表明，TLR4和TLR9通過激活不同的信號轉導途徑從而促進炎癥與腫瘤的發生和發展，而且在癌性疼痛與腫瘤的免疫逃逸中發揮著重要作用。TLR4和TLR9未來可能成為腫瘤靶向治療目標。本文綜述TLR4、TLR9在肺癌中表達臨床意義。

關鍵詞：TLR4；TLR9；肺癌；臨床意義

1 肺癌與Toll樣受體

1.1 概述

當前肺癌位居全世界癌癥死因的首位。雖然治療手段在不斷進步，但是肺癌患者預后依舊很差。Toll樣受體起初發現于果蠅的胚胎，此受體可作用于果蠅的抗真菌及感染控制相關領域研究。受體結構包括胞膜外區、胞漿區和跨膜區三部分。胞膜外區參與識別病原相關分子模式；胞漿區主要與信號傳導有關。當侵入機體的病原微生物與TLR特異結合后，細胞內與Toll樣受體相關的信號轉導通路即可被激活，活化細胞核內的多種促炎基因的表達增加，產生炎癥因子。胞內接頭蛋白與TLR相互作用后即可激活多條信號通路，產生炎癥反應。MyD88（Myeloid differentiation 88）是TLR信號通路中最重要的分子，常因接頭蛋白種類的不同，將信號通路分為MyD88依賴性和非MyD88依賴性途徑兩種。

1.2 肺癌與Toll樣受體關系

Toll 樣受體（ Toll-likereceptors，TLRs） 是十分重要的天然免疫分子。TLRs能夠特異性識別某些分子來調節適應性免疫應答，而且在TLRs激活免疫系統在發揮抗腫瘤作用的同時，由于其潛在的慢性炎癥而促進了肺癌的發展。近年來的大量研究發現TLRs在肺癌中的功能及其分子機制，這一定程度上揭示了TLRs在肺癌發生、發展中具有重要作用。有研究發現： TLR表達的上調可能促進了腫瘤的生長； 但另一方面也可能通過機體免疫系統中的旁路途徑，監控惡性腫瘤細胞的轉移[ 1-2 ]。

2 TLR4、TLR9與肺癌

2.1 TLR4與肺癌

TLR4是免疫系統的重要部分，主要在中性粒細胞、內皮細胞、樹突狀細胞等表達，其主要通過與相關內源性配體或PAMPs結合后，合成并釋放細胞因子和炎癥介質誘導免疫細胞分化。

癌癥的發生與長期慢性炎癥顯著相關，TLR4的主要配體為革蘭陰性桿菌的脂多糖LPS，TLR4在抑制慢性肺部炎癥和腫瘤的發生發展過程中起了重要作用。但對于某些重癥炎性疾病給予TLR4拮抗劑，也可能發揮治療作用，Eritoran（E5564）是人工合成的TLR4特異性拮抗劑，臨床Ⅱ期試驗發現將Eritoran給予敗血癥患者后，其毒性反應及病死率明顯降低。

也有學者研究發現，TLR4與腫瘤的免疫逃逸有關系，Kelly等[ 3 ]發現TLR4激活后可促進腫瘤生長和抵抗化學治療，阻止TLR4激活則能減緩腫瘤生長及延長動物的生存期。

2.2 TLR9與肺癌

TLR9作為一種內源TLR，主要識別細菌或病毒DNA 中的非甲基化胞苷酸鳥苷基序（CpG）或人工合成的寡脫氧核苷酸（CpG-ODN）。TLR9在對外源性CpG-DNA激活固有免疫反應過程中有重要的生物學意義。到目前為止，已有多種人工合成的TLR9激動劑應用于抗腫瘤治療之中。

研究表明，TLR9 除具有抗感染作用以外，還與自身免疫紊亂、惡性腫瘤的發生有關，包括肺癌在內的很多腫瘤均發現高表達 TLR9[ 4 ]。TLR9誘導的信號通路在腫瘤形成過程中起著重要作用，同癌旁組織和正常肺癌組織相比，肺癌組織中TLR9陽性表達率明顯升高。TLR9在組織中表達的高低與與腫瘤分化、TMN 分期、是否發生轉移等因素有關，而與患者的年齡、性別、腫瘤大小及腫瘤部位無關。

有學者研究認為，TLR9信號通路的激活與肺癌腫瘤大小以及發生淋巴結轉移關系密切，并且對肺癌術后放療的預后產生影響。TLR9的多態性與肺癌的發生有關，TLR9基因突變會使機體罹患肺癌的危險性增加。

3 結語

隨著對 TLRs家族在肺癌中的相關機制研究的深入，TLR4與TLR9在肺癌表達中的角色將更好地展現出來，可為肺癌等腫瘤疾病防治提供更好的依據。信號通路與免疫應答反應和腫瘤發生發展之間的關系進一步闡明，可在臨床工作中為肺癌的治療提供新的思路，也可能在肺癌的化療和免疫治療等到應用。

參考文獻：

[1] Green TL，Santos MF，Ejaeidi AA，et al.Toll-like receptor（TLR） expression of immune system cells from metastatic breast cancer patients with circulating tumor cells[J].Exp Mol Pathol，2014，97（1）：44-48.

[2] Ke M，Wang H，Zhang M，et al.The anti-lung cancer activity of SEP is mediated by the activation and cytotoxicity of NK cells via TLR2/4 in vivo[J].BiochemPharmacol，2014，89（1）：119-130.

[3] Kelly MG， Alvero AB， Chen R， et al. TLR-4 signaling promotes tumor growth and paclitaxel chemoresistance in ovarian cancer [J].Cancer Res，2006，66（7）：3859-3868.

[4] Fernandez-Garcia B，Eiro N，Gonzalez-Reyes S，et al.Clinical significance of Toll-like receptor 3，4 and 9 in gastric Cancer[J].J Immunother，2014，37（2）：77-83.

作者簡介：靳雷濤（1994-），男，河北大學醫學院在讀本科，臨床醫學專業。

通訊作者：陳月（1996-），女，河北大學護理學院。