維吾爾醫(yī)治療冠心病方劑的“藥-效-量”配伍理論及新方數(shù)據(jù)挖掘研究?

買買提依力·努爾買提，吐爾洪·阿西木，阿布都熱依木·阿不都克里木，艾尼瓦爾·塔力甫

(新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院，烏魯木齊 830049)

【方藥研究】

維吾爾醫(yī)治療冠心病方劑的“藥-效-量”配伍理論及新方數(shù)據(jù)挖掘研究?

買買提依力·努爾買提，吐爾洪·阿西木，阿布都熱依木·阿不都克里木，艾尼瓦爾·塔力甫△

(新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院，烏魯木齊 830049)

目的：采用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析方法，對治療冠心病維吾爾醫(yī)方劑的組方配伍理論進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。方法：以古方為線索，借助于現(xiàn)代統(tǒng)計軟件，建立冠心病方劑的Microsoft Excel數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的Apriori算法和樣本聚類方法，分析處方中高頻藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則及其劑量關(guān)系，挖掘核心藥物組合和候選新方劑。結(jié)果：符合標(biāo)準(zhǔn)的127首方劑進(jìn)行統(tǒng)計，藥物之間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度≥17%、置信度≥75%)的藥物組合21組，挖掘出10個核心藥物組合，得到6首候選新方劑。討論：挖掘的核心組合和候選方劑所謂“木棑日亞提”的加減方，從結(jié)構(gòu)可推斷以強(qiáng)心為主藥，配伍強(qiáng)筋、補(bǔ)腦、補(bǔ)腎以及相應(yīng)成熟藥的基本組方及其劑量配伍理論，繼而為新藥研發(fā)提供新方劑線索。

維吾爾醫(yī)藥；冠心病；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類分析；劑量配伍

冠心病(CHD)是指冠脈粥樣硬化使血管腔狹窄和閉塞，或冠脈功能性痙攣導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的以左胸痛、衍射到頸、咽喉、左肩背部、上臂內(nèi)側(cè)及手指為主要表現(xiàn)的一種病癥[1-2]。維吾爾醫(yī)認(rèn)為，心臟是支配器官，是生命力的源泉，是精神力及自然力的原動力，內(nèi)外因素的長期影響，正常生理功能的4種體液發(fā)生質(zhì)和量的變化，分別產(chǎn)生各自的異常體液病理產(chǎn)物，其所含營養(yǎng)物質(zhì)的運用及“神”的生產(chǎn)和運輸減少，同時其物理(分量、溫度、黏稠度等)性質(zhì)改變，從而引起體液流速變慢，在血管壁產(chǎn)生沉積，血管增厚及彈性減弱，通透性降低，血管腔狹窄導(dǎo)致血運不暢、滯脈心痛[3]。歷代醫(yī)家針對疾病辨證異常體液分型和病因病機(jī)，將2味或2味以上的藥物相配調(diào)其偏性制其毒性，增強(qiáng)或改變其原有功效，總結(jié)出豐富的有效方藥[4]。筆者采用數(shù)據(jù)挖掘中的關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析方法，對治療冠心病方劑組方配伍規(guī)律進(jìn)行分析，期望能夠發(fā)現(xiàn)治療冠心病遣藥組方基礎(chǔ)理論及新的方劑。

1 資料及方法

1.1 方劑篩選與錄入

以《買赫孜努力木非爾達(dá)提》《賈米依拉基》《卡拉巴丁·卡地日》《伊克斯熱艾再木(1)、(2)》《提比艾克拜爾》《艾里卡農(nóng)非提比(1)、(3)》《依合提亞拉提拜地依》《提比阿孜克》《中國醫(yī)學(xué)百科全書·維吾爾醫(yī)分卷(第3、4、6冊)維、漢卷》《維吾爾成藥寶庫》《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·維吾爾分冊》《維吾爾醫(yī)學(xué)制劑學(xué)與復(fù)方學(xué)》《維吾爾醫(yī)處方遺產(chǎn)》和《維吾爾醫(yī)成藥學(xué)》等30余部維吾爾醫(yī)藥古籍為方劑來源[5-16]。篩選方名、功效、主治中具有明確的“外吉歐力開力比(穩(wěn)定性心絞痛)、卡伏紺(心悸)、卡自負(fù)里開力比(心慌)、塔卡吸入開力比(心痛、胸痛)、扎合塔凸里開力比(胸悶)”字樣者及其方源、藥物組成、用法用量無誤,給藥途徑均為內(nèi)服，剔除相關(guān)資料不全、單味、外用、組分相同者。最終收集符合標(biāo)準(zhǔn)的127張有效方劑，隨后方名、功效、組成藥物、藥性、劑量、劑型等信息錄入Mcirosotf excel電子表格，建立數(shù)據(jù)管理庫。

1.2 規(guī)范資料

納入方劑藥材中存在同藥異名、同藥異類、異藥譯同、同藥譯異等現(xiàn)象，根據(jù)《中華人民共和國藥典》( 2010 版)、《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·維吾爾藥分冊》以及維吾爾醫(yī)教材《生藥學(xué)》第2版依次進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，其中同一種藥材的提取成分、入藥部位及炮制方法不同，但功能相同者計為1味藥，如 “絲蠶”“絲蟲”規(guī)范為“蠶繭”，“蘋果汁”規(guī)范為“蘋果”，“琉璃苣”規(guī)范為“牛舌草”等[17-19]。

1.3 數(shù)據(jù)處理

方劑、藥物、功效代用相關(guān)編碼和代碼來表達(dá)，有助于相關(guān)數(shù)據(jù)的深入分析和運算，即對方劑代用Pr1、Pr2、Pr3……藥物及其功效用1、2、3……數(shù)字編碼，第1列方劑代碼,第1行輸藥物編號,方中有該藥物,編碼下輸1,無該藥則輸0，建立方-藥-效列聯(lián)量化表，方劑用量調(diào)為1 d用量，制定藥材-劑量管理表。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

通過excel數(shù)據(jù)庫高級篩選功能，統(tǒng)計藥物頻數(shù)，因涉及方劑組成藥物繁多，故選取頻數(shù)≥10次的藥物，篩選出高頻藥對和高頻配伍組合，采用Apriori算法，設(shè)定最小支持度為15%，最小置信度為75%，進(jìn)行強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及其劑量配伍關(guān)系，繼而采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物和高頻藥物組合所組成的方劑進(jìn)行樣品聚類分析,選用離均差平方和法作為樣品間的距離,聚類數(shù)設(shè)定為10，歐氏(Ward)法設(shè)定為類與類間的距離。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表1圖1顯示，通過計算藥物之間關(guān)聯(lián)度系數(shù)，作為方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)性度量，并通過關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度和置信度，得出組方配伍中依賴程度較深的藥組[20]。按藥物組合出現(xiàn)的頻次將藥對由高到低排序，對所得出的高頻藥對(藥對頻次≥10次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并選取強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度≥17%，置信度≥75%)的21組藥物組合及其分析結(jié)果列入表1，并作藥物之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

表1 強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計表(%)

圖1 治療冠心病藥組網(wǎng)絡(luò)圖(支持度≥17%，置信度≥75%)

2.2 高頻藥物及其功效的聚類分析

表2、3顯示，在關(guān)聯(lián)規(guī)則的基礎(chǔ)上，對42味高頻藥物(出現(xiàn)頻次在平均值及以上，頻次≥12次)所含57首方劑的方藥和方劑結(jié)構(gòu)應(yīng)用系統(tǒng)聚類分層樣本聚類進(jìn)行分析，結(jié)合專業(yè)知識選取10聚類，演化出冠心病核心藥物組合10組及其功效配伍，得到6個候選新方劑。

表 2 高頻方藥樣本聚類表

表3 方劑結(jié)構(gòu)樣本聚類表

2.3 方劑藥物用量配伍分析

表4顯示，按藥對關(guān)聯(lián)強(qiáng)度由高到低排序，強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度≥15%，置信度≥75%)的30組藥對所含方藥以1付為準(zhǔn)統(tǒng)一調(diào)整用藥劑量，計算出方藥單位藥材常用劑量，繼而推斷各藥對的劑量比例關(guān)系[21]。

表4 強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥對用藥劑量比例關(guān)系

3 討論

維吾爾醫(yī)認(rèn)為，心臟作為支配器官是生命力的起源，物質(zhì)處置的原動力，保存人的喜、樂、悲、哀、思、憂、恐等感情之力；氣質(zhì)屬于干熱，支配腦的精神力和神氣，激發(fā)心臟活力[22]。長期受體內(nèi)外不良因素影響，正常體液和防御失衡(多為膽液質(zhì)和黑膽質(zhì)偏盛)引起心臟氣質(zhì)失調(diào)，從而心臟生命力和推動力消弱，物質(zhì)(營養(yǎng)、氧氣、體液等)運送受阻，對精神氣的支配下降，心臟活力喪失，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻、供血不足、耗氣弱神[23]。臨床表現(xiàn)為胸心刺痛，伴有胸悶氣短，疼痛衍射到頸、咽喉、左肩背部、上臂內(nèi)側(cè)及手指，冷汗蒼白，治療以燥濕祛寒、芳香止痛、開通脈阻、強(qiáng)心除煩、爽心悅志、增強(qiáng)生命力為主。

通過強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，治療冠心病所應(yīng)用的高頻藥對配伍有如下特點：強(qiáng)心養(yǎng)肌“珍珠-琥珀”，益腦補(bǔ)神“銀箔-金箔、矢車菊-大葉補(bǔ)血草”，強(qiáng)心補(bǔ)腎“珍珠-矢車菊”，強(qiáng)心補(bǔ)腦“珍珠-龍涎香”，強(qiáng)心通絡(luò)“珍珠-珊瑚”，芳香止痛、異常黑膽質(zhì)成熟和爽心悅志“香青蘭-薰衣草、牛舌草-薰衣草、牛舌草-香青蘭”，強(qiáng)心祛煩、安神養(yǎng)筋“珍珠-琥珀-龍涎香/麝香”等以異常黑膽質(zhì)、阻滯心痛、耗神傷肌、心煩不安、耗氣弱神為病因配伍的藥對。從劑量配伍特點看，“牛舌草-香青蘭(1∶1)”“珍珠-琥珀(1∶1)”“珍珠-麝香(7∶1)”“香青蘭-薰衣草(2∶1)”“牛舌草-薰衣草(4∶1)” “麝香-龍涎香(2∶3)”“蠶繭-金箔(4∶1)”等藥對劑量比例關(guān)系為臨床遣藥組方和優(yōu)化臨床用藥提供了一定的指導(dǎo)作用。

從方藥聚類挖掘得出的核心藥物組合和候選新方劑的結(jié)構(gòu)看，“蠶繭-珍珠-琥珀-麝香-龍涎香”“檀香-牛舌草-香青蘭-西紅花-玫瑰花瓣”“蠶繭-珍珠-琥珀-牛舌草-檀香-麝香-香青蘭-西紅花-矢車菊-天竺黃-肉桂-薰魯香-馬齒莧子”“蠶繭-檀香-香青蘭-牛舌草-玫瑰花瓣-甘松”等都是維吾爾醫(yī)所謂“木棑日亞提”的加減方，具有成熟異常黑膽質(zhì)、開通脈阻、芳香止痛、養(yǎng)心安神、養(yǎng)筋強(qiáng)肌作用。從功效結(jié)構(gòu)看，推出以強(qiáng)心藥為主、配伍強(qiáng)筋、補(bǔ)腦、補(bǔ)腎、增強(qiáng)自然力以及相應(yīng)成熟藥的組方配伍理論并非難事，與維吾爾醫(yī)異常體液性冠心病的治療通則完全相符。強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥組、核心藥物組合、候選新方劑及其藥材劑量比例關(guān)系為臨床診治實際情況辨證加減及劑量配伍用藥和新藥研發(fā)提供了線索，其臨床應(yīng)用價值尚有待實驗室研究和臨床療效觀察等進(jìn)一步評判。

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Data mining to Study the“drug-effect-dose”Compatibility Theory and New Prescriptions for the Treatment of Coronary Heart Disease from Uyghur Medical Prescriptions

Nurmuhammat Muhammataly，Axim Turghun，Abdukarim Abudurahem， Talip Aniwar△
(UyghurMedicineHospitalofXinJiangAutonomousRegion，Urumqi830049,China)

Objective:Conduct data mining the prescription compatibility theory of the treatment of coronary heart disease(CHD) by using association rules and cluster analysis methods.Methods:Ancient prescriptions as clue for establishing the Microsoft Excel database with the help of the modern computer technology, Analysis association rules and dose relationship of high frequency drugs group in prescriptions,Mining core drug combinations and candidate new prescriptions. Results:Select 21 strong association rules( support≥17% and confidence≥75%) drug group,10 core combinations and 6 new candidate prescriptions were obtained by statistics meet the standard of 127 prescriptions.Discussion:Excaiated core combinations and candidate prescriptions are adds and subtracts of “mupariyat”,From the structure of prescriptions deduce the compatibility theory that cardiotonic drug is the main group in prescriptions,compatibility of tonifying brain,kidney,strong tendon drugs and corresponding Munziq of Abnormal body fluids in the treated- prescriptions of CHD,after that provides new prescriptions and its dose compatibility clues for new drug research and development.

Uyghur medicine; CHD; Data mining; Association rules; Cluster analysis; Dose compatibility

國家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點專科(臨床維藥學(xué))建設(shè)項目(國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2012〕2號)；國家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點學(xué)科(維吾爾藥學(xué))建設(shè)項目(國中醫(yī)藥人教發(fā)〔2012〕32號)；新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)民族醫(yī)青年科技人才專項課題(2013ZMY02)

買買提依力·努爾買提(1979-)，男(維吾爾族)，新疆人，副主任藥師,醫(yī)學(xué)碩士,從事維吾爾醫(yī)臨床藥學(xué)及方劑學(xué)理論研究。

△通訊作者：艾尼瓦爾·塔力甫，主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師，從事維吾爾醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究，Tel：0991-6296615，E-mail：bluewolf3180@126.com。

R541.4

A

1006-3250(2017)04-0549-04

2016-10-18