晚期胃癌化療聯合過繼免疫細胞治療對生命質量的影響及療效

葉圣權，宋 宇，孫麗云，王 歡

?

晚期胃癌化療聯合過繼免疫細胞治療對生命質量的影響及療效

葉圣權1，宋 宇2，孫麗云3，王 歡4

目的 研究化療聯合DC-CIK免疫細胞治療對晚期胃癌患者生命質量的影響及其療效。方法 選取180例診斷為晚期胃癌的患者根據來診時間排序，序列號為單號患者作為觀察組，序列號雙號患者作為對照組，每組90例。兩組患者均給予常規化療(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)治療，觀察組在常規化療的基礎上行DC-CIK免疫細胞治療，治療前后用“腫瘤生命質量核心問卷(QLQ-C30)”進行評估并比較兩組患者的生命質量，觀察并記錄治療過程中的不良反應并評估兩組患者近期臨床療效。結果 治療前，兩組之間差異無統計學意義，治療后，觀察組的QLQ-C30問卷中整體功能、特異性癥狀模塊各個指標及整體生命質量評分顯著高于對照組(P<0.05)，疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差等特異性指標顯著低于對照組(P<0.05)；兩組患者治療后均出現不同程度骨髓抑制，但觀察組發生率低于對照組(P<0.05)。結論 DC-CIK聯合常規化療能改善晚期胃癌患者的生命質量且不良反應較小。

晚期胃癌；化療；DC-CIK；臨床療效；生命質量

我國目前胃癌發病率很高，數據統計，2015年我國胃癌新增40萬例，居全球首位。其中85%的患者診斷明確時已經處于晚期，傳統方案如手術、化療、放療等雖有一定臨床療效，但術后發生轉移率高達60%，5年生存率僅為25%[1]。為了改善胃癌患者預后，近年來常采用多種方案聯合治療胃癌。過繼免疫細胞治療是指將體外激活的自體或異體免疫效應細胞輸注給患者，以殺傷患者體內腫瘤細胞的一種治療方法。該方法具有安全、可靠、有效且不良反應少的優點，因此被廣泛應用，其中使用最多的是體外培養的樹突狀細胞(dendritic cell，DC)聯合細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killers，CIK)，兩種細胞的聯合使用對于廣大中晚期患者具有較好的臨床療效[2]。但是，關于DC-CIK聯合傳統化療對晚期胃癌患者生命質量的影響方面研究較少，為此筆者進行了相關研究。

1 對象與方法

1.1 對象 收集我院腫瘤外科病房2012-03至2015-01入院的晚期胃癌患者180例作為研究對象，所有患者均經過胃鏡取病理確定診斷。根據來診時間排序，序列號為單號患者作為觀察組，序列號雙號患者作為對照組，各90例，兩組患者在性別、年齡、病理分期(TNM分期)、免疫學指標等方面均無統計學差異(P>0.05，表1)。本研究方案得到醫院倫理委員會批準。納入標準：(1)確定為晚期胃癌的患者；(2)預計生存期超過6個月；(3)Karnofsky評分>70分；(4)臨床資料及隨訪資料完整的患者；(5)對本次研究知情同意。排除標準：(1)重要臟器功能嚴重障礙；(2)臨床檢驗指標(生化指標、凝血、血常規、電解質等)嚴重異常；(3)出現胸腔、腹腔大量積液；(4)腫瘤出現神經、大血管浸潤；(5)不同意參與本次研究的患者。

表1 兩組晚期胃癌患者治療前臨床資料分析 [n=90；±s；n(%)]

1.2 方法 對照組給予常規化療(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)治療。奧沙利鉑(深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048，20 ml∶40 mg)120 mg/(m2·d) d1；氟尿嘧啶(5-FU，天津金耀藥業有限公司，國藥準字H31020593，5支/盒)500 mg/(m2·d) d1[1]。4 周為一療程，共計2個療程。觀察組在對照組的基礎上給予DC-CIK免疫細胞治療。患者入院后立即采血(化療前2 d)進行DC-CIK免疫細胞培養，第3天兩組患者開始化療，細胞培養成熟后靜脈回輸給患者，以4 周為一個療程，連續進行2個療程的治療。治療期間注意監測并記錄患者的不良反應，給予充足的營養支持。DC-CIK細胞制備方案及其回輸方案如下[3,4]：(1)采血前進行嚴格的傳染病系列檢查(細菌、病毒、支原體、衣原體等)以保證不發生血性感染；(2)DC-CIK細胞制備(嚴格按照指南進行)；(3)細胞回輸：前兩次細胞回輸時間分別在化療結束后1 周的上午和下午進行；第3、4次回輸時間分別為化療結束后2 周的上午和下午；以4 周為一個治療周期，記錄不良反應。

1.3 觀察指標 連續治療2療程后，根據影像學檢查及臨床表現，依據腫瘤的體積及其是否出現浸潤來評價近期臨床療效[5]。使用生活質量調查表(EORTC QLQ-C30)問卷對患者整體功能及整體生命質量評估，在治療前和治療2個療程后讓患者填寫QLQ-C30問卷[6]，分別對患者整體功能、整體生命質量及臨床癥狀進行評分。統計兩組患者治療后出現發熱、高熱伴寒戰、皮疹、骨髓抑制等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組治療后近期臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率(DCR)為95.56%，明顯高于對照組86.67%(P<0.05)，其余各項數據差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組晚期胃癌患者近期臨床療效分析與比較 [n=90；n(%)]

2.2 兩組治療前后整體功能及整體生命質量評分比較 治療前兩組患者軀體、角色、情感、認知、社會功能以及整體生命質量差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組評分差異有統計學意義，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后均有改善，觀察組改善情況更為明顯(P<0.05，表3)。

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后QLQ-C30問卷整體功能及整體生命質量評分 (n=90；±s；分)

注：t1是兩組治療前與治療后的差異比較，t2是治療后對照組和觀察組之間的比較, ①P<0.05

2.3 兩組治療后特異性癥狀比較 治療前兩組患者疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、腹瀉等癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后,兩組之間差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組比對照組改善情況更明顯(P<0.05，表4)。

2.4 不良反應 兩組治療中均未發現嚴重過敏反應；對照組主要不良反應為發熱(50例，63.41%)、高熱伴寒戰(17例，18.89%)、皮疹(6例，6.67%)；觀察組主要不良反應為發熱(52例，57.78%)、高熱伴寒戰(16例，17.78%)、皮疹(8例，8.89%)，觀察組發熱、高熱伴寒戰、皮疹等不良反應發生率與對照組無統計學差異(χ2=0.0563，P>0.05)；觀察組出現骨髓抑制6例(6.67%)、對照組出現骨髓抑制14例(15.56%)，觀察組骨髓抑制率低于對照組且有統計學差異(χ2=5.178，P<0.05)。

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后QLQ-C30

注：t1是兩組治療前與治療后的差異比較，t2是治療后對照組和觀察組之間的比較, ①P<0.05

3 討 論

化療是胃癌常用療法，但存在毒性反應大，患者耐受性差，很多患者中途放棄了治療，降低了臨床療效；即使完成了化療，腫瘤細胞增殖受到抑制，但是機體免疫功能同時受到嚴重的抑制，此時身體狀況大大降低。晚期胃癌患者本身腫瘤細胞對機體破壞程度較大，經過手術、放化療之后機體免疫功能受到進一步破壞，導致腫瘤發生復發和轉移。機體針對微小病灶的腫瘤細胞的殺滅功能依賴于激活自身免疫系統來清除，其中DC、CIK免疫治療既能直接殺傷腫瘤細胞又能調節機體免疫功能，不會產生嚴重不良反應，因此受到臨床的重視[6]。細胞免疫治療法是通過從體外補充具有誘導功能的生物活性因子來激活體內本來固有的免疫應答或直接補充具有改善機體免疫功能的細胞使機體具有免疫殺傷力[7]。

目前，過繼免疫療法已成為腫瘤治療的重要輔助手段，免疫活性細胞能殺死體內的腫瘤細胞，調節機體免疫力，預防腫瘤復發，改善患者的生命質量[8]。DC細胞主要以下途徑進行抗腫瘤細胞功能[9，10]：(1)誘導機體產生大量的T淋巴細胞；(2)使效應T細胞趨向于腫瘤細胞；(3)誘導免疫細胞產生IL-12、IFN-γ等細胞因子；(4)增加CIK細胞抗腫瘤的靶向識別性與抗腫瘤活力；(5)激活抗腫瘤相關細胞：自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)和自然殺傷T細胞(natural killer T cell，NKT)。CIK細胞抗腫瘤主要通過以下4條途徑來完成：(1)抑制腫瘤組織新生血管的形成；(2)誘導免疫細胞產生IL-12、IFN-γ等細胞因子；(3)與DC細胞聯合增強其免疫原性；(4)激活B淋巴細胞產生相關抗體(體液免疫)。B淋巴細胞是機體發生非特異性的體液免疫的主力軍，其產生的抗體的量多少直接決定其免疫力強度，體液免疫主要是以IgG、IgM、IgA 3種免疫球蛋白參加[11]。本文調查結果顯示觀察組患者DCR為95.56%，明顯高于對照組86.67%(P<0.05)，提示我們DC-CIK聯合傳統化療治療能夠提高癌癥患者的療效。

生命質量是指不同文化和價值體系中的個體對與他們生活目標、期望、標準以及所關心事情的有關生活狀態的體驗，包括生理、心理、社會功能以及物質狀態4個方面。美國食品與藥物管理局已經明確確定將生命質量作為是抗癌新藥評價的必須項目之一。國內學者也在督促制定相應的藥物評審方法，將生命質量作為其中的重要指標[6]。

本研究結果顯示，治療前，兩組之間差異無統計學意義；治療后，觀察組的QLQ-C30問卷中整體功能、特異性癥狀模塊各個指標及整體生命質量評分顯著高于對照組(P<0.05)，疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差等特異性指標顯著低于對照組(P<0.05)；兩組患者治療后均出現不同程度骨髓抑制，但觀察組發生率低于對照組(P<0.05)。提示我們DC-CIK聯合傳統化療治療能夠改善患者的生命質量，在臨床中具有重要的意義。

[1] 蔡俊霞,吳錦昌,王 彬, 等. DC-CIK聯合化療治療晚期胃癌的近期臨床療效觀察[J]. 南京醫科大學學報(自然科學版), 2014, 34 (1): 36-40.

[2] 仁愛軍.術后化療聯合DC-CIK生物治療胃癌的療效觀察[J]. 河北醫學, 2014, 20(6): 972-975.

[3] 文洽先,朱 婭,許 彬,等. DC-CIK聯合化療在晚期胰腺癌治療中的應用[J]. 現代中西醫結合雜志, 2013, 22(36): 4065-4066.

[4] 汪治宇, 劉榮鳳, 王聰敏. CIK細胞治療中晚期食管癌的療效觀察及護理[J]. 藥物與臨床, 2012, 9(18): 38-40.

[5] 楊曉利,王 峰,何 煒，等. 貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑一線治療Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 西安交通大學學報(醫學版), 2013,34(4):554-556.

[6] 萬崇華,陳明清,張燦珍等.癌癥患者生命質量測定量表EORTCQLQ-C30中文版評介[J]. 實用腫瘤雜志，2005,20(4):353-355.

[7] 何立香, 蔣思卿, 彭大為. DC-CIK治療惡性腫瘤研究進展[J]. 醫學綜述, 2013, 19(1): 59-62.

[8] Compagnin C, Mognato M, Celotti L. Cell proliferation and cell cycle alterations in oesophageal p53-mutated cancer cells treated with cisplatin in combination with photodynamic therapy[J]. Cell Prolif, 2010,43(3):262-274.

[9] Linn Y C, Lau S K, Liu B H,etal. Characterization of recognition and functional heterogeneity exhibited by cytokin-induced killer cell subsets against acute myeloid leukaemia target cell[J]. Immunology, 2009, 126(3): 423-435.

[10] Sabado R L, Bhardwaj N. Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment[J]. Immunotherapy, 2010,2(1):37-56.

[11] 李曉輝, 李軍民, 馮秋霞, 等. 圍手術期腸內營養支持對食管癌患者術后免疫功能的影響[J]. 中國醫學創新,2011,8(8):57-59.

(2017-01-20收稿 2017-02-22修回)

(責任編輯 岳建華)

Effect of immunocal cells combined with chemotherapy on life quality of patients with advanced gastric cancer

YE Shengquan1，SONG Yu2，SUN Liyun3，and WANG Huan4.

1.The Central Hospital，2.Digestive Department，3.Psychological Department，4.Information Department，Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Shenyang 110034，China

Objective To study the clinical effect of DC-CIK combined with chemotherapy on quality of life of patients with advanced gastric cancer.Methods One hundred and eighty cases diagnosed with advanced gastric cancer were randomly divided into observation group (90 cases) and control group (90 cases). Both groups of patients were treated with chemotherapy (oxaliplatin+ 5-fluorouracil), but observation group additionally received DC-CIK treatment. Core quality of life questionnaires (QLQ-C30) were used to compare the quality of life of these patients before and after treatment, adverse reactions were recorded, and the clinical efficacy was assessed.Results After treatment, the short-term clinical efficacy in observation group was better than in control group, but there was no statistically significant difference (P>0.05). After treatment, the scores of allomeric function and symptom specific modules in QLQ-C30 became lower in control group (P<0.05), but became better in observation group (P<0.05). Fever, chills combined with fever,rash appeared in the two groups but there was no statistically significant difference (P>0.05). After treatment, arrest of bone marrow occurred in the two groups, and the incidence was lower in observation group than in control group (P<0.05).Conclusions Chemotherapy combined with DC-CIK can improve the quality of life of patients with advanced gastric cancer with fewer adverse reactions.

advanced gastric cancer; chemotherapy; DC-CIK; clinical efficacy; quality of life

葉圣權，本科學歷，主治醫師。

110034 沈陽，武警遼寧總隊醫院：1.院辦，2.消化科，

3.心理科，4.信息科

宋 宇，E-mail：bihuxin@sina.com

R735.2