苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦夜間給藥對夜間高血壓患者的療效及腎功能的影響

徐勤偉，廉哲勛

苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦夜間給藥對夜間高血壓患者的療效及腎功能的影響

徐勤偉，廉哲勛

目的：探討苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦夜間給藥對夜間高血壓患者的血壓和腎功能指標(biāo)的影響。

方法：將87例服用4周苯磺酸氨氯地平療效不佳的夜間高血壓患者隨機分為對照組（43例）和觀察組（44例），對照組患者在服用磺酸氨氯地平的基礎(chǔ)上早晨給予口服纈沙坦（80～160 mg/次，1次/d），觀察組患者在服用磺酸氨氯地平的基礎(chǔ)上晚上給予口服纈沙坦（80～160 mg/次，1次/d），均連續(xù)治療8周。通過檢測24 h動態(tài)血壓觀察兩組患者治療前后白天和夜間血壓水平及腎功能指標(biāo)的變化，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果：觀察組患者白天和夜間平均收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平均較治療前明顯降低[白天平均SBP：（132.16±9.04）mmHg vs（152.52±10.73）mmHg；白天平均DBP：（83.06±8.04）mmHg vs（98.49±8.74）mmHg；夜間平均SBP：（131.73±10.10）mmHg vs （141.12±12.27）mmHg；夜間平均DBP：（75.87±7.47）mmHg vs （85.83±8.51）mmHg]，并且治療后，觀察組患者夜間SBP、DBP水平低于對照組[SBP：（115.45±9.78）mmHg vs（131.73±10.10）mmHg，DBP：（67.26±7.15）mmHg vs（75.87±7.47）mmHg]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組患者白天SBP和DBP無差異。治療后觀察組患者血清腎功能水平有明顯改善，觀察組患者血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）和尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平均低于對照組[BUN：（4.47±0.95）mmol/L vs（5.06±1.08） mmol/L，血Cr（78.15±8.51）μmol/L vs（83.46±8.04）μmol/L，β2-MG：（2.78±0.74）mg/L vs（3.37±0.88）mg/L，P均<0.05]，估計腎小球濾過率（eGFR）高于對照組[（81.57±9.54）ml/（min·1.73 m2） vs （61.18±13.34）ml/（min·1.73 m2），P<0.05]；觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.82%，與對照組（4.65%）比較無明顯差異（P>0.05）。

結(jié)論：苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦夜間藥物治療可有效控制夜間血壓水平，改善腎功能，且不增加不良反應(yīng)。

高血壓；血管緊張素受體拮抗藥；鈣通道阻滯劑

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:457.)

夜間高血壓是高血壓患者常見現(xiàn)象，并且夜間血壓波動較為隱匿，更容易加重患者心臟、腦、腎臟等多器官損害[1]。研究發(fā)現(xiàn)，夜間高血壓與腎臟病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而微量白蛋白尿在高血壓分層、病情判斷中有一定的應(yīng)用價值[2]。所以對夜間高血壓早期進行有效干預(yù)，是延緩夜間高血壓腎功能進一步惡化的關(guān)鍵[3]。由于夜間高血壓發(fā)病機制較復(fù)雜，單純一種藥物往往很難起到兼顧控制夜間高血壓和改善腎功能的效應(yīng)，因此臨床常采取聯(lián)合給藥方式以提高療效[4]。本研究通過探討苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦在不同的給藥方式下對血壓和腎功能指標(biāo)的影響，為治療夜間高血壓及預(yù)防靶器官損害提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012-12至2014-12期間在我院門診和住院治療的87例高血壓患者，符合中國高血壓防治指南修訂委員會2010年制定的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測確診夜間高血壓，連續(xù)服用4周苯磺酸氨氯地平（苯磺酸氨氯地平片，輝瑞制藥有限公司提供）5～10 mg/次，1次/d治療，夜間（10:00 pm～6:00 am）平均收縮壓（SBP）≥120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒張壓（DBP）≥70 mmHg，并排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、嚴(yán)重心肝腎功能損害。其中男51例，女36例，年齡44～73歲，平均年齡（55.84±8.43）歲，1級高血壓患者24例（27.6%），2級高血壓患者46例（52.9%），3級高血壓患者17例（19.5%）。所有研究對象均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署書面知情同意書。將所有研究對象采用隨機數(shù)字法分為對照組（n=43例）和觀察組（n=44例）。

1.2 治療方法

對照組患者在服用苯磺酸氨氯地平的基礎(chǔ)上晨起口服纈沙坦80～160 mg/d，觀察組患者在服用苯磺酸氨氯地平的基礎(chǔ)上晚上9點口服纈沙坦80～160 mg/d，每日監(jiān)測血壓1～2次，根據(jù)患者病情及血壓變化調(diào)整劑量，目標(biāo)血壓控制在120/70 mmHg以下，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血壓水平：治療前后對兩組患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，分別測定白天（6:00 am～10:00 pm）和夜間（10:00 pm～6:00 am）平均SBP、DBP。（2）記錄兩組患者夜間血壓達標(biāo)（<120/70 mmHg）人數(shù)。（3）腎功能指標(biāo)：治療前后采集兩組患者血清和尿液，檢測血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（creatinine，Cr）以及尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平，Cockcroft-Gault法計算估計腎小球濾過率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間頭痛、頭暈、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料如符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組患者各指標(biāo)的比較采用t檢驗；治療前后患者各指標(biāo)的變化采用配對t檢驗；如偏態(tài)分布資料以中位數(shù)及四分位間距表示，秩和檢驗兩組患者各指標(biāo)的差異。計數(shù)資料用率表示，兩組患者各指標(biāo)的差異采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較（表1）

兩組患者在性別、年齡、糖尿病、吸煙、血脂、血尿酸水平等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血壓水平的比較（表2）

兩組患者治療前白天和夜間平均SBP、DBP水平的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述血壓水平均較治療前明顯降低，但觀察組患者夜間平均SBP、DBP水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而治療后兩組患者白天SBP和DBP無顯著差異。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

項目 對照組 (n=43) 觀察組 (n=44)年齡 (歲) 55.73±9.82 55.96±10.04性別 (男/女) 26/17 25/19糖尿病[例 (%)] 6 (13.95) 7 (15.91)吸煙[例 (%)] 20 (46.51) 22 (50.00)甘油三酯 (mmol/L) 1.89±0.10 1.69±0.07總膽固醇 (mmol/L) 6.21±0.26 5.68±0.27低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 3.07±0.53 2.95±0.64高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.15±0.16 0.91±0.15血清尿酸 (mol/L) 298.00±18.00 315.00±21.00

2.3 兩組患者夜間血壓達標(biāo)率的比較

觀察組患者治療后夜間血壓達標(biāo)率86.36%（38/44）高于對照組62.79%（27/43），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.396，P<0.05）。

2.4 兩組患者治療前后腎功能水平的比較（表3）

兩組患者治療前血清BUN、血Cr、尿β2-MG和eGFR等腎功能指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者腎功能水平較治療前有明顯改善，且觀察組患者血清BUN、血Cr和尿β2-MG水平均低于對照組，eGFR水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組治療前后上述指標(biāo)無明顯變化（P>0.05）。

表2 兩組患者治療前、后血壓水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前、后血壓水平的比較（±s）

注：組內(nèi)與治療前比較*P<0.05；與對照組比較△P<0.05。1 mmHg=0.133 kPa

?

表3 兩組患者治療前、后腎功能指標(biāo)的比較

表3 兩組患者治療前、后腎功能指標(biāo)的比較

注：組內(nèi)與治療前比較*P<0.05；與對照組比較△P<0.05

?

2.5 兩組患者不良反應(yīng)的比較

觀察組患者治療期間出現(xiàn)頭痛1例，胃部不適2例，對照組患者出現(xiàn)頭暈1例，胃部不適1例，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率6.82%（3/44）與對照組4.65%（2/43）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.189，P>0.05），上述癥狀均較輕，不影響治療。

3 討論

高血壓是臨床常見的慢性病癥，血壓長期處于較高水平狀態(tài)可促進動脈硬化的形成，導(dǎo)致心、腦、腎等重要臟器受損[6]。研究發(fā)現(xiàn)，夜間血壓升高可加速動脈硬化程度，增加腎功能損害的風(fēng)險[7]，所以有效控制夜間高血壓對于預(yù)防腎臟等靶器官損傷具有重要意義。

夜間高血壓的主要機制是機體睡眠時血壓調(diào)節(jié)失調(diào)導(dǎo)致的血壓異常改變，與神經(jīng)內(nèi)分泌因素、情緒、不良生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)，其中神經(jīng)內(nèi)分泌因素研究是近年來研究的熱點，主要包括腎上腺素活性降低、副交感神經(jīng)活性增加、醛固酮-腎素濃度異常升高、水鈉平衡失調(diào)等[8]，因此對上述因素進行有效控制顯得十分重要。

苯磺酸氨氯地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞鈣離子內(nèi)流發(fā)揮降低外周血管阻力的作用，進而降低動脈壓[9]，因其半衰期長，理論上可有效控制24小時血壓，但高血壓的發(fā)生機制較為復(fù)雜，單純一種藥物治療往往很難達到控制24小時血壓的目的[10]。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過對血管緊張素Ⅱ受體的阻滯，有效地阻斷血管緊張素對血管收縮、水鈉潴留及細胞增生等不利作用，有利于血管擴張、血壓降低并抑制心室重構(gòu)[11]，其起效較快且降壓效果穩(wěn)定，有效避免血壓波動對患者靶器官造成損害[12]。但傳統(tǒng)的早晨一天一次服藥方式因沒有考慮晝夜血壓變化規(guī)律，并不能有效地控制夜間血壓水平，所以改善給藥方式成為控制夜間高血壓的研究熱點[7,13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者白天和夜間平均SBP、DBP水平均較治療前有明顯降低，而且觀察組患者夜間平均SBP、DBP水平顯著低于對照組，提示與傳統(tǒng)給藥方式相比，夜間給藥的聯(lián)合用藥方式可充分發(fā)揮不同藥物的治療效果，不僅可以有效控制白天血壓，而且更加有效降低夜間血壓水平。這與關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑群多普利的研究結(jié)果一致[14]。

而夜間給藥最擔(dān)心的就是夜間低血壓情況，既往Kuroda等[14]研究也表明夜間給藥未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致夜間低血壓情況。而我們的研究通過對患者動態(tài)血壓的監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)夜間低血壓的情況[觀察組夜間平均血壓（115.45±9.78）/（67.26±7.15） mmHg]，且未觀察到由于血壓低導(dǎo)致心腦腎臟器灌注不足的病歷。

由于高血壓所致的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，進而導(dǎo)致水鈉潴留，常導(dǎo)致腎功能不全，而腎功能不全反過來會加重液體潴留導(dǎo)致高血壓難于控制[15]。所以尋求降壓兼顧改善腎臟功能的治療方式對高血壓患者的長期預(yù)后至關(guān)重要。同時本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者腎功能水平有明顯改善，表現(xiàn)在觀察組患者血清BUN、血Cr和尿β2-MG水平均低于對照組，且eGFR水平高于對照組，說明纈沙坦晚間用藥的給藥方式不但有效控制了患者夜間血壓水平，而且對腎臟功能改善起到直接或間接保護作用。而對于不良反應(yīng)發(fā)生率，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示夜間給藥方式不增加患者頭痛、胃部不適等不良事件發(fā)生率。

綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦夜間藥物治療可有效控制患者的夜間高血壓水平，且改善腎臟功能，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，為夜間高血壓患者特別是可能伴腎臟靶器官損害的夜間高血壓患者提供新的治療思路，值得在臨床中推廣。

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Efficacy of Evening Medication of Valsartan on Blood Pressure and Renal Function in Patients With Abnormal Nocturnal Blood Pressure

XU Qin-wei, LIAN Zhe-xun.

Qingdao University Medical School, Qingdao (266000), Shangdong, China

LIAN Zhe-xun, Email: lianzhexun@medmail.com.cn

Objective: To explore the eff i cacy of evening medication of amlodipine combining valsartan on blood pressure (BP) and renal function in patients with abnormal nocturnal blood pressure.

Methods: A total of 87 abnormal nocturnal BP patients without ideal eff i cacy by 4 weeks amlodipine therapy were randomly divided into 2 groups: Control group, based on amlodipine therapy, the patients received morning valsartan (80-160) mg, qd, n=43 and Observation group, based on amlodipine therapy, the patients received evening valsartan (80-160) mg, qd, n=44. All patients were treated for 8 weeks. Pre- and post-medication BP at day and night were observed by 24h ambulatory BP monitoring, the renal function was measured and the incidence of adverse events was recorded.

Results: In Observation group: compared with pre-medication, the average day and night systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) were decrease at post-medication; compared with Control group, Observation group had the lowernight SBP and DBP, P<0.05; the day SBP and DBP were similar between 2 groups after medication. At post-medication, compared with Control group, Observation group presented improved renal function as decreased blood levels of BUN, Cr, β2-MG and increased eGFR, all P<0.05. The incidence of adverse events were similar between Observation group and Control group (6.28% vs 4.65%), P>0.05.

Conclusion: Evening medication of amlodipine combining valsartan may effectively control night BP and improve renal function in patients with abnormal nocturnal BP; it didn’t elevate the incidence of adverse events.

Hypertension; Antagonists, angiotensin receptor; Antagonists, channel blocker

2016-09-02）

（編輯：許菁）

266000 山東省青島市，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院（徐勤偉）；青島大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科（廉哲勛）

徐勤偉 主治醫(yī)師 學(xué)士 主要從事高血壓病學(xué)研究 Email：luosudawei@163.com 通訊作者：廉哲勛 Email: lianzhexun@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2017）05-0457-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.009