高膽紅素血癥肝硬化患者靜息態功能MRI腦功能變化

劉 燦，王海寶，汪名權，張國兵，徐麗艷，吳津民

(安徽醫科大學第一附屬醫院放射科，安徽 合肥 230022)

高膽紅素血癥肝硬化患者靜息態功能MRI腦功能變化

劉 燦，王海寶*，汪名權，張國兵，徐麗艷，吳津民

(安徽醫科大學第一附屬醫院放射科，安徽 合肥 230022)

目的 采用靜息態功能MRI局部一致性(ReHo)的方法，探討血氨正常高間接膽紅素肝硬化患者腦功能的改變。方法 分別對53例血氨正常高間接膽紅素肝硬化患者(肝硬化組)及60名健康志愿者(正常對照組)行靜息態fMRI，采用ReHo方法分析，比較并獲得2組ReHo值的差異性腦區。將2組差異性腦區的ReHo值與間接膽紅素濃度進行相關分析。結果 與正常對照組相比較，肝硬化組ReHo值增高的腦區包括左背外側額上回、左眶部額上回、左頂下緣角回、左中央前回、右尾狀核、右豆狀殼核、右島葉、右嗅皮質(P均<0.001)，ReHo值降低的腦區包括左枕上回、左枕中回、左楔葉、左島蓋部額下回、右中央旁小葉、右楔前葉、右枕中回、雙側舌回及雙側小腦(P均<0.001)。肝硬化患者右島葉和右豆狀殼核的平均ReHo值與間接膽紅素濃度呈正相關(r=0.32，P=0.021)。結論 血氨正常高間接膽紅素肝硬化患者靜息態腦功能存在增強和減弱，間接膽紅素濃度與部分腦區功能相關，高間接膽紅素對成人腦功能也有一定的影響。

肝硬化；磁共振成像；腦功能；局部一致性；高膽紅素血癥

肝硬化是由一種或多種病因長期反復作用引起的彌漫性肝損害，是常見的慢性肝病。血氨和膽紅素是反映肝細胞損害的較敏感指標，肝硬化患者常伴血氨和膽紅素升高，特別是間接膽紅素升高。研究[1]顯示血氨與肝性腦病密切相關。但部分血氨正常的肝硬化患者，仍可出現肝性腦病。高膽紅素血癥可引起膽紅素腦病，甚至致死性核黃疸[2]。既往研究[3-4]表明，高膽紅素尤其間接膽紅素升高影響嬰幼兒腦發育，而膽紅素升高對成人大腦功能影響的相關功能MR方面的研究較少。本研究采用靜息態MRI(functional MRI， fMRI)的方法，對成人腦功能進行檢測并行局部一致性(regional homogeneity, ReHo)分析，探討血氨正常合并高間接膽紅素的肝硬化患者腦功能變化。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月—2016年3月于我院介入科及感染科就診、經臨床及影像學檢查確診為肝硬化的患者53例(肝硬化組)，其中男43例，女10例，年齡24～68歲，平均(51.7±11.3)歲；同期入選60名性別、年齡相匹配的正常志愿者作為正常對照組，其中男46名，女14名，年齡28～71歲，平均 (52.1±12.0)歲。所有納入的肝硬化患者血氨濃度正常(正常值<33 μmol/L)，平均(15.72±7.86)μmol/L；總膽紅素濃度19.00～97.13 μmol/L(正常值<19.00 μmol/L)，平均(46.86±15.51)μmol/L；間接膽紅素濃度13.04～50.77 μmol/L(正常值<12.30 μmol/L)，平均(26.81±9.48) μmol/L。所有受試者均為右利手，視力正常，無明顯顯性肝性腦病，既往無顱腦外傷及其他精神和神經疾病，無不良生活習慣(如酗酒)、成癮及藥物濫用史，無MR掃描禁忌證，常規MR T2W掃描腦實質未見明顯梗死灶和其他器質性病變，部分患者腦實質可見少許缺血灶(病灶數目≤3個)。所有肝硬化患者近2周未進行降低血氨和膽紅素治療，于MR掃描前3天內均接受肝功能實驗室檢查，包括靜脈血氨和膽紅素檢測。本研究通過本院倫理委員會審核，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描儀，8通道頭部線圈。掃描前囑受試者在數據采集過程中保持頭部靜止、閉目平靜休息，盡量避免意向性思維活動。采用常規軸位MR T2W掃描獲取腦結構像，以排除腦器質性病變；軸位掃描，層面平行于前后聯合，TR 4 480 ms，TE 118.4 ms，FOV 22 cm×17.6 cm，矩陣384×256，層厚5 mm，層距1.5 mm，層數19；靜息態fMRI采用SE-EPI序列，軸位掃描，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，FOV 24 cm×24 cm，矩陣64×64，層厚3 mm，層距0.8 mm，層數34，共240個時間點；3D解剖結構像采用三維快速擾相梯度翻轉恢復序列(3D-SPGR)矢狀位掃描，TR 7.0 ms，TE 2.9 ms，翻轉角8°，FOV 24.0 cm×22.6 cm，矩陣256×256，層厚1.2 mm，層數166。

1.3圖像處理 基于MATLAB 7.12.0(R2011a)、SPM 12及DPARSF3.2軟件對靜息態fMRI數據進行預處理。將圖像由DICOM格式轉換為NIFTI格式，剔除前10個時間點數據(為保持磁場均勻穩定，并排除受試者適應掃描噪音的影響)，對圖像進行時間校正、頭動校正，功能像與解剖像聯合分割配準，獲得頭部平動小于2.0 mm及轉動小于2.0°的受試者圖像，將被試腦納入蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)坐標系進行標準化，每個體素以3.0 mm×3.0 mm×3.0 mm重新采樣；采用全寬半高值為4.0 mm高斯核函數進行平滑處理，降低空間噪聲；減少低頻漂移及高頻生理噪聲，獲得0.01～0.08的低頻信號，去除協變量、6個頭動參數、腦白質及腦脊液信號的影響，獲得基于體素的全腦ReHo圖譜、標準化zReHo和平滑化szReHo圖譜。

1.4統計學分析 采用SPM 12軟件對肝硬化組與正常對照組功能數據szReHo圖譜進行基于體素全腦獨立樣本t檢驗分析，獲取相關ROI的MNI坐標及統計參數值，功能圖像數據統計分析取閾值P<0.001(非校正，類聚塊≥10個體素)為差異有統計學意義。將兩組差異性腦區的ReHo值與間接膽紅素濃度進行基于體素的全腦Pearson相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與正常對照組相比較，肝硬化組ReHo值增高的腦區包括左背外側額上回、左眶部額上回、左頂下緣角回、左中央前回、右尾狀核、右豆狀殼核、右島葉、右嗅皮質(P均<0.001)，ReHo值降低的腦區包括左枕上回、左枕中回、左楔葉、左島蓋部額下回、右中央旁小葉、右楔前葉、右枕中回、雙側舌回及雙側小腦(P均<0.001)；見表1和圖1。

表1 與正常對照組比較，肝硬化組ReHo值差異性腦區

圖1 2組ReHo值比較有顯著差異性腦區 暖色區域代表ReHo值增高的腦區，冷色區域代表ReHo值減低的腦區

2組差異性腦區中，肝硬化組右島葉和右豆狀殼核的平均ReHo值與間接膽紅素濃度呈正相關(r=0.32，P=0.021；圖2)，余腦區與間接膽紅素無相關性。

3 討論

肝硬化患者肝細胞排泄功能降低，膽紅素水平升高，特別是間接膽紅素升高更加明顯。適宜水平的間接膽紅素因抗氧化及細胞保護作用對人體有益，但高膽紅素血癥可導致新生兒急性膽紅素腦病、膽紅素誘導的神經功能障礙及核黃疸[2]。間接膽紅素主要在肝臟代謝，與蛋白結合成無病理作用的等離子體在血液中循環，當血液中間接膽紅素濃度升高時，通過血腦屏障彌散入腦，可引起神經毒性作用[4]。有研究[5]表明核黃疸不僅可引起軸突損傷，還可引起不同腦區髓鞘形成缺失和膠質細胞活化，常與重癥高膽紅素血癥后神經系統后遺癥(如運動功能障礙)有關。也有研究[6-7]顯示高膽紅素血癥可增加認知功能障礙及一系列神經精神疾病癥狀發生的危險性，如注意缺陷—多動障礙、孤獨癥、精神分裂癥等，另有研究[8-9]顯示肝硬化患者存在注意及記憶認知功能改變。本研究結果顯示肝硬化組ReHo值在小腦較正常對照組明顯減低。小腦參與隨意運動的調節和肢體的空間定位，并參與廣泛的認知功能，包括感知覺、注意、語言、學習及情緒控制等[10]。間接膽紅素沉積在小腦、海馬、腦干、蒼白球及基底核等腦區，可引起一系列不可逆的神經功能缺陷，包括聽覺、運動及認知功能缺失[11]，本研究與之一致。肝硬化患者存在運動及認知功能障礙，但本研究肝硬化患者未見明顯認知及運動功能障礙，可能與納入的肝硬化患者膽紅素僅輕度升高有關。本研究肝硬化組ReHo值在左枕上回、左枕中回、左楔葉、左島蓋部額下回、右中央旁小葉、右楔前葉、右枕中回、雙側舌回等腦區也有降低；研究[12]顯示肝硬化患者出現注意力下降，尤其是視覺能力下降可能與楔前葉、枕葉及頂葉功能下降有關；推測間接膽紅素升高對視力可能產生一定影響，其機制有待進一步研究。

圖2 肝硬化患者右島葉和右豆狀殼核的ReHo值與間接膽紅素濃度相關性分析

尾狀核、豆狀核、島葉、額葉、枕葉等腦區是構成皮質—紋狀體—丘腦環路的重要組成部分。研究[13-14]發現，皮質—紋狀體—丘腦環路除調控軀體感覺運動功能外，還參與認知、情緒及動機的加工。本研究肝硬化組ReHo值在左枕上回、左枕中回、左楔葉、左島蓋部額下回、右中央旁小葉、右楔前葉、右枕中回、雙側舌回等腦區減低；而左背外側額上回、左眶部額上回、左頂下緣角回、左中央前回、右尾狀核、右豆狀殼核、右島葉、右嗅皮質增高，推測皮質—紋狀體—丘腦環路的異常可能與間接膽紅素升高引起中樞神經系統運動神經元及認知控制功能的腦內核團功能紊亂有關。本研究結果顯示，右島葉和右豆狀殼核腦區與間接膽紅素濃度呈正相關。研究[11,15-16]證實高膽紅素血癥可對嬰幼兒蒼白球、腹側丘腦、海馬、黑質等腦區信號及功能產生影響。本研究顯示成人基底核團功能與間接膽紅素水平也具有一定相關性，提示間接膽紅素升高不僅影響嬰幼兒的大腦發育，對成人的腦功能也存在一定作用。

綜上所述，靜息態fMRI顯示血氨正常高膽紅素肝硬化患者存在功能增強和減弱的腦區，間接膽紅素水平與部分腦區功能相關，高間接膽紅素對成人腦功能也具有一定的影響。

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Brain function changes of resting-state functional MRI in cirrhotic patients with hyperbilirubinemia

LIUCan,WANGHaibao*,WANGMingquan,ZHANGGuobing,XULiyan,WUJinmin

(DepartmentofRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

Objective To explore the brain function changes in cirrhotic patients with normal blood ammonia and high indirect bilirubin with regional homogeneity (ReHo) of resting-state functional MRI (rs-fMRI). Methods Fifty-three cirrhotic patients with normal blood ammonia and high indirect bilirubin (cirrhosis group) and 60 healthy volunteers (control group) performed rs-fMRI scans. ReHo values in different brain areas of the two groups were acquired and compared. The correlation between the ReHo values of different brain regions in both groups and the indirect bilirubin concentrations was analyzed. Results Compared with control group, cirrhosis group showed that ReHo values increased in left dorsal-lateral frontal gyrus, left orbital superior frontal gyrus, left top edge of angular gyrus, left precentral gyrus, right caudate, right putamen, right insula, right olfactory cortex (allP<0.001), and decreased in left superior occipital gyrus, left middle occipital gyrus, left cuneus, left orbital inferior frontal gyrus, right paracentral lobule, right precuneus, right middle occipital gyrus, bilateral lingual gyrus and bilateral cerebellum (allP<0.001). ReHo values in right insula and right putamen in cirrhotic patients positively correlated with indirect bilirubin (r=0.32,P=0.021). Conclusion The resting state brain function increases and decreases in some brain regions of cirrhotic patients with normal blood ammonia and high indirect bilirubin. Indirect bilirubin level correlates with function of some brain regions, which has certain effect on brain function of adult.

Cirrhosis; Magnetic resonance imaging; Brain function; Regional homogeneity; Hyperbilirubinemia

國家自然科學基金(81171326、81571308)。

劉燦(1990—)，女，安徽宿州人，在讀碩士。研究方向：腦功能成像。E-mail: 1065804898@qq.com

王海寶，安徽醫科大學第一附屬醫院放射科，230022。E-mail: wanghaibao916@163.com

2016-09-02

2017-03-29

10.13929/j.1003-3289.201609006

R575.2; R445.2

A

1003-3289(2017)05-0679-04