無創產前基因檢測之政策與倫理分析

曾筱凡，趙文瑞，康 輝，郭肇錚

(深圳華大基因研究院，廣東 深圳 518120，zengxiaofan@genomics.cn)

無創產前基因檢測之政策與倫理分析

曾筱凡，趙文瑞，康 輝，郭肇錚

(深圳華大基因研究院，廣東 深圳 518120，zengxiaofan@genomics.cn)

無創產前基因檢測(NIPT)作為產前檢測的一個環節，帶來了相互矛盾的價值觀和道德經濟影響，其廣泛的應用對政策規范也提出了較高需求。NIPT的應用也引發了一些倫理問題的爭論，包括將受檢者是否真正知情同意等。同時，檢測前后的遺傳咨詢也至關重要，然而包括受檢者、醫生和醫護人員在內，都尚未做好充分準備。再者，由于這項技術相對簡單且便宜，而其應用又可涉及較多方面，有必要在早期階段就對NIPT帶來的影響進行討論并提出需要關注的倫理問題。因此，生命倫理學專家的積極參與極其重要，尤其隨著NIPT的發展和全基因組測序(WGS)的應用，某種程度上將導致對胎兒和孕婦的“監管”“管理”和“監督”達到一個全新水平。

無創產前檢測；產前篩查；生命倫理學；基因檢測

1 背景介紹

無創產前基因檢測(Non-invasive Prenatal Test, 簡稱NIPT)是基于分析母體外周血中游離胎兒DNA的一項創新技術。已有多方面的研究表明，NIPT可以用于檢測或鑒定胎兒性別、單基因異常、染色體多體、親子鑒定等檢測。在未來，結合測序技術的進一步發展以及測序成本的下降，NIPT甚至可用于胎兒全基因組數據分析[1]。

1997年由盧煜明教授帶領的團隊發現了孕婦外周血存在著游離的胎兒DNA，從此開創了NIPT的先河。游離的胎兒DNA從胎盤中釋放到母體的外周血中，一般是150～200bp的小片段DNA，4～5孕周的時候可第一次在母體外周血中檢測出，在孕周期第10周的時候游離DNA的濃度可達到檢測的要求[2]。

2008年，兩個獨立的研究小組分別成功地使用大規模平行測序方法檢測孕婦外周血中的胎兒游離DNA來診斷胎兒非整倍體并發表了文章[3-4]，這使得NIPT在臨床應用中有了真正的突破。這兩個研究都運用了統計學方法來進行分析，并都發現孕婦外周血中胎兒游離DNA的比例大概是10%。以唐氏綜合征(21三體)為例子，假設胎兒游離DNA的比例是10%，那么母親DNA的比例就為90%。一個正常孕婦的21號染色體數目應該為200個單位(母親21號染色體2×90=180，胎兒21號染色體2×10=20)。但是懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦卻有210個單位的21號染色體，而額外的10個單位是來自胎兒的。

傳統的唐氏綜合征篩查包括血清學篩查、胎兒超聲檢查、通過獲取胎兒的絨毛、羊水、臍血或者胎兒組織的侵入性技術來進行診斷。血清學篩查和胎兒超聲檢查在孕期10～14周內的準確率大概是85%，所以一般如果這兩項指標有異常的情況下需要侵入性技術來確診。但是侵入性技術會有一定的概率(0.5%～1%)引起流產、胎兒畸形或者是宮內感染等問題[5]。

圖1 產前診斷流程

由圖1可以看出，整合了NIPT到產前診斷流程后，高危孕婦和傳統篩查陽性結果的孕婦都可以先進行NIPT而無須直接使用羊水穿刺等侵入性技術，只有當NIPT結果為陽性時才需要進一步用侵入性技術來進行確診。NIPT只需要抽取母體5ml的外周血，從而減少了對侵入性技術的需求并解決了由該技術給孕婦帶來的不良影響。

2 NIPT檢測服務現狀

根據2012年原衛生部發布的《中國出生缺陷防治報告(2012)》，我國的出生缺陷率為5.6%，每年新增出生缺陷數約為90萬例，其中唐氏綜合征2.3萬～2.5萬例，發生率約為14.7/萬。[6]

從2011年起，一些醫院、診所和獨立醫學檢驗所開始提供胎兒非整倍體無創產前基因檢測服務，包括21三體、18三體和13三體檢測[7]。根據《中華人民共和國人口與計劃生育法》第35條規定：“嚴禁利用超聲技術和其他技術手段進行非醫學需要的胎兒性別鑒定；嚴禁非醫學需要的選擇性別的人工終止妊娠。”NIPT不可用于胎兒性別鑒定。如今NIPT面向所有年齡層的孕婦特別是高危孕婦進行服務，部分公立醫院以及地方政府已經將無創產前基因檢測納入到現有的醫療系統。

但是從2011年NIPT投入市場后長達3年的時間內，國內并沒有相關的管理政策，NIPT的市場混亂，商業測序公司參差不齊。一方面，NIPT作為臨床檢測在進入市場之前并沒有獲得充足的臨床驗證數據。同時，NIPT的市場價格并沒有政府指導，巨大的利潤吸引了非常多的商業測序公司，但是由于缺乏監管，很難確保這些測序公司的實驗室，所使用的設備、試劑等具備臨床應用的必要條件。鑒于此，2014年2月9日，由國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration,簡稱CFDA)辦公廳聯合國家衛生和計劃生育委員會(下文簡稱衛計委)辦公廳發布了《關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知》,叫停了包括NIPT在內的所有基因測序的相關產品。

CFDA是國務院綜合監督管理藥品、醫療器械、化妝品、保健食品和餐飲環節食品安全的直屬機構，負責起草食品、醫療器械、化妝品監督管理的法律法規草案，制定食品行政許可的實施辦法并監督實施，組織制定、公布藥品和醫療器械標準、分類管理制度并監督實施，制定監督管理的稽查制度并組織實施，組織查處重大違法行為。醫療器械和體外診斷試劑均按產品風險程度從高到低依次分為第三類、第二類和第一類，與人類基因檢測相關的試劑和所用的測序儀均屬于第三類。2014年3-5月期間，華大基因從18個醫院收集了10598個臨床樣本進行臨床數據驗證，并將結果提交到CFDA。2014年6月30日，CFDA批準了華大基因BGISEQ-1000基因測序儀和BGISEQ-100基因測序儀的醫療器械注冊。同時獲批的還有胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(聯合探針錨定連接測序法)、胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(半導體測序法)醫療器械注冊。華大基因成為國內首家獲得CFDA批準第二代基因測序檢測產品注冊的機構。隨后，達安基因、博奧生物和貝瑞和康等三家單位也相繼獲批，截至2015年3月，共有上述四家單位取得基因檢測儀器及配套試劑盒注冊。

國家衛生與計劃生育委員會責制定醫療機構和醫療服務全行業管理辦法并監督實施。制定醫療機構及其醫療服務、醫療技術、醫療質量、醫療安全以及采供血機構管理的規范、標準并組織實施，會同有關部門制定和實施衛生專業技術人員準入、資格標準，制定和實施衛生專業技術人員執業規則和服務規范，建立醫療服務評價和監督管理體系。2014年12月22日，國家衛計委公布了第一批高通量測序技術臨床應用試點單位。國家衛計委通過試點單位開展高通量基因測序技術的驗證與評價，從而規范高通量基因測序的臨床應用管理。2015年1月，國家衛計委婦幼保健服務司發布了《關于產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》，審批通過了108家醫療機構開展高通量基因測序NIPT臨床試點，再一次肯定了醫療機構在未來高通量基因測序臨床應用中的重要作用。同年7月2日，國家衛計委根據《國務院關于取消非行政許可審批事項的決定》(國發〔2015〕27號)，取消第三類醫療技術臨床應用準入審批，此前批準的試點單位廢止，這一舉措進一步推動了基因測序產業的快速發展。2016年10月，國家衛計委發布了國衛辦婦幼發[2016]45號文件——《國家衛生計生委辦公廳關于規范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷工作的通知》，廢止此前有關試點機構的規定，正式取消無創產前篩查與診斷試點，并對開展無創產前篩查和診斷的醫療機構和人員做出了新的規定。這些新規定包括，篩查機構須獲得新的職業許可證，人員需有相應資質及培訓合格證書，試劑設備必須要經過食藥監管部門的批準注冊等。至此，無創產前篩查和診斷中各機構的分工和職責得以明確，這將積極推動整個產業步入正規發展的軌道。

深圳市政府已將NIPT納入到現有的醫療系統，相對于2000～3000元人民幣的正常市場價格，深圳市民只需要繳納880元的費用。同時，深圳市衛計委也將NIPT納入到《深圳市母嬰保健手冊》，其中建議孕婦在第二次孕期檢查(14～20周)時進行NIPT篩查。國內的其他省份例如四川省、浙江省發展與改革委員會也為NIPT市場定價做出指導[8]。

3 國內NIPT所面臨的倫理挑戰

新技術就會帶來新的倫理挑戰。國家及省市各級政府在基因測序領域，特別是NIPT方面制定政策法規等的頻頻舉措，都為了解決這些新的挑戰。然而，NIPT的應用是否有更多潛在的倫理問題呢？

新技術的臨床應用，往往也會考慮到資源是否能合理公平分配。NIPT在國內的大部分地區還沒有歸到醫療保險系統，都需要由孕婦全額支付。國家統計局公布2015年全年我國居民人均可支配收入為21966元[9]，而NIPT現在的市場價在2000～3000元左右，對于大部分家庭來說，這是相對比較大的支出。我國是人口大國，經濟正在高速發展，但是由于地理等各種原因，我國各地區的發展處于一個不平衡的狀態。2015年統計，按照世界銀行的貧窮線標準(每天1.9美元)我國還有近2億的貧窮人口[10]。NIPT費用的“高門檻”將會使我國很大比例的人口無法承擔，繼而還是選擇血清篩查、超聲檢查或者侵入性技術等傳統篩查方法。為了使醫療資源能公平的得到分配，建立公平的訪問途徑，政府應該基于倫理原則在保證無創產前篩查的公平普及中起積極的作用。另一方面，有效地降低NIPT成本也是一個重要的解決途徑。除BGI-SEQ100等個別測序儀及其配套試劑盒外，絕大部分通過注冊的用于NIPT的測序儀都主要依賴國外的測序技術，這就無法有效地控制成本。因此加大支持國產測序儀的開發，能有效地從根本上解決醫療資源的問題。

另外，由上文所述可知，NIPT在檢測前與檢測后都需要專業的遺傳咨詢指導，孕婦及其家屬在正確的指導下才能做出進一步的醫療方案選擇，如此才能對孕婦及其家屬做到真正的知情同意。NIPT等創新技術的發展，帶來社會對遺傳咨詢需求的大大提升。不同的人群，如普通孕婦和高危孕婦，她們對遺傳咨詢的需求有所區別。從NIPT的優點以及政府的舉措，可以看出NIPT的接受程度日漸提高。但是，現有的醫療體系能否為孕婦提供正確的遺傳咨詢，是否有足夠的團隊滿足孕婦的這一需求呢？我國高等院校現在并沒有設立遺傳咨詢專業，在國家層面也沒有專業的遺傳咨詢師認證，這就給遺傳咨詢帶來隱患。即使在醫學院校中通常也只設立一門遺傳咨詢課程甚或只有遺傳學這門課程，這對于臨床遺傳咨詢的要求是遠遠不夠的。另外，現在的遺傳咨詢教材也有所滯后，臨床醫生在繁忙的日常工作中，往往無法有充足的時間更新科技新進展帶來的新知識。由此可見，我國迫切地需要建立專業的遺傳咨詢師培訓及認證體系。

當NIPT納入到公共醫療系統并提供給所有孕婦時，知情同意需要進一步地加強及完善。除了上述的專業的遺傳咨詢以外，更多精確的信息需要提供給孕婦以供她們及其伴侶做出正確的選擇。由于NIPT僅需要5ml的外周血，這就導致部分孕婦會認為這和普通的孕期血清檢查相同。同時，越來越多關于NIPT夸大的媒體宣傳或者是醫療機構對NIPT的解釋不清晰等，會誤導孕婦認為不選擇NIPT就是“不負責任”的，或者甚至會認為無創產前基因檢測就能確保有健康的嬰兒。由此可見，在知情同意時應充分的告知孕婦NIPT是基因檢測，對其有利之處及其可能潛在的風險也應予以告知。

NIPT的廣泛使用，從公共衛生角度來看可有助于減少出生缺陷率。NIPT作為孕早期篩查手段能有效地篩查常染色體非整倍體，但是必須強調這些篩查不僅要權衡技術的有效性和衛生經濟狀態，還應該權衡篩查對生育選擇的意義，對孕婦及其伴侶的影響。NIPT只是產前篩查的“工具”，在實施檢測前必須充分地尊重孕婦及其伴侶的知情權及選擇權。由于產前篩查披露的相關信息，“殘疾人權利”將更容易受到侵害。對此，政府應出臺相應的政策，強調產前篩查的目的不是終止異常胎兒的妊娠，同時也應制定相應的政策保護殘疾人不受到歧視。

隨著測序技術的發展和測序成本的降低，無創產前基因檢測未來有更廣的應用前景，同時也帶來了更多的擔憂。這些新的應用，如染色體微小缺失，往往是基于其原理而不是有效性研究的驗證，而且這些情況的陽性預測值非常低，如何使其能真正有效地為臨床服務，則有待專家進一步的討論驗證。而其他的應用如胎兒全基因組分析，胎兒親子鑒定等會引發更多的倫理爭論，這些都急需多方面的專家共同探討產前篩查的范圍。

[1] Lo YM, Chan KC, Sun H, et al. Maternal Plasma DNA Sequencing Reveals the Genome-Wide Genetic and Mutational Profile of the Fetus[J]. SciTransl Med，2010， 261:61-91.

[2] Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum[J]. Lancet，1997，350:485-487.

[3] Chiu RW, Chan KC, Gao Y, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105:20458-20463.

[4] Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U,et al. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008,105:16266-16271.

[5] Medda E, Donati S, Spinelli A,et al. EUROPOP Group Czech Republic; EUROPOP Group Finland; et al. Genetic amniocentesis: a risk factor for preterm delivery?[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2003, 110:153-158.

[6] 中國出生缺陷防治報告(2012)[R]. 中華人民共和國衛生部，2012.

[7] Zhang H, Gao Y, Jiang F,et al. Non-invasive prenatal testing for trisomies 21, 18 and 13:clinical e xperience from 146 958 pregnancies[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2015, 45: 530-538.

[8] Zeng X,Zannoni L, Lwyc I. Localizing NIPT: Practices and meanings of non-invasive prenatal testing in China, Italy, Brazil and the UK[J].Ethics, Medicine and Public Health, 2016,2(3):392-401.

〔修回日期 2017-02-27〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Analysis on Policy and Ethics of Non-Invasive Prenatal Test

ZENGXiaofan,ZHAOWenrui,KANGHui,GUOZhaozheng

(BGI-Shenzhen,Shenzhen518120,China,E-mail:zengxiaofan@genomics.cn)

This paper comprehensively reviewed the practice and meanings of non-invasive prenatal test (NIPT) in China and discussed the ethical issues. NIPT, as a step of prenatal diagnosis, brought conflicting values and moral economic influences. Its widely application also imposes higher requirements on policy regulation and lead to some ethical issues, including whether the client really informed consent. Genetic counselling is also crucial before and after the test. However, the subjects, doctors and medical staff have not yet fully prepared. Furthermore, this technique is relatively simple and cheap, and its application relates to many aspects. It is necessary to discuss the influence at the early stage and put forward the ethical issues that need to be paid attention to. Therefore, life ethics expert participation is extremely important, and to some extent will leadfetal and maternal "supervision", "management" and "supervision" to a new level, especially with the development of NIPT and the application of whole genome sequencing (WGS).

Non-Invasive Prenatal Test; Prenatal Screening; Bioethics; Genetic Test

R-052

A

1001-8565(2017)05-0556-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.08

2016-11-30〕