神經外科術后患者靜脈輸注去甲萬古霉素后血清及腦脊液藥物濃度

武元星 ，康建磊，王 強，李太生

(1 首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京 100029； 2 鄭州大學附屬腫瘤醫院，河南 鄭州 450008； 3 首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京 100050; 4 中國醫學科學院北京協和醫學院 北京協和醫院，北京 100730)

·論著·

神經外科術后患者靜脈輸注去甲萬古霉素后血清及腦脊液藥物濃度

武元星1，康建磊2，王 強3，李太生4

(1 首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京 100029； 2 鄭州大學附屬腫瘤醫院，河南 鄭州 450008； 3 首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京 100050; 4 中國醫學科學院北京協和醫學院 北京協和醫院，北京 100730)

目的 了解神經外科術后患者靜脈輸注去甲萬古霉素后血清及腦脊液內藥物濃度變化特點。方法 選擇2014年某院神經外科手術后留置術區/腦室引流管的患者，按給藥方式不同分為2組，各12例，常規給藥組：去甲萬古霉素0.8 g，泵入60 min，12 h重復給藥；持續給藥組：去甲萬古霉素0.8 g，泵入60 min，再0.4 g泵入11 h，后以0.4 g持續泵入12 h，于給藥后不同時間點采集患者血清和腦脊液標本，測定去甲萬古霉素濃度。結果 常規給藥組與持續給藥組去甲萬古霉素血清峰濃度分別為(55.52±26.04)、(59.22±41.88) mg/L，給藥24 h血清濃度分別為(8.21±6.04)、(9.11±5.09)mg/L；腦脊液峰濃度分別為(16.31±11.15)、(8.82±8.91)mg/L，給藥24 h腦脊液濃度分別為(6.12±2.34)、(5.71±4.72)mg/L。常規給藥組藥物腦脊液穿透率以藥物濃度曲線下面積比計算(AUC腦脊液/AUC血清)0～12 h為63.3%，12～24 h為59.0%；持續給藥組0～12 h為25.4%，0～24 h為47.4%。以目標細菌MRSA 95%的最低抑菌濃度(MIC90)為2 mg/L計算，常規給藥組AUC0-24/MIC90為192，持續給藥組AUC0-24/MIC90為184。結論 神經外科術后患者早期使用標準劑量去甲萬古霉素，常規及持續給藥腦脊液內藥物濃度均可達目標細菌的MIC90。

去甲萬古霉素； 持續給藥； 血清藥物濃度； 腦脊液藥物濃度； 藥物代謝動力學/藥效動力學

[Chin J Infect Control，2017，16(5)：393-398]

醫院感染流行病學調查資料[1-2]顯示，在引起神經外科術后顱內感染的病原體中，革蘭陽性菌相對多見，主要是凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)的檢出率>70%。因此，對MRSA和MRCNS有效的萬古霉素成為神經外科臨床治療的常用藥，但其腦脊液穿透率不高。研究[3-8]表明，使用萬古霉素治療神外術后顱內感染，需加大劑量或通過持續給藥，甚至是腦室內局部給藥，以提高腦脊液內藥物濃度，提高療效。去甲萬古霉素是中國自主研發的糖肽類藥物，其抗菌譜、抗菌活性等均與萬古霉素相當[9]，在國內神經外科應用廣泛，但相關研究較少。筆者以往研究[4，10]發現，神經外科手術可破壞血腦屏障，可能使萬古霉素及其他抗菌藥物在術后患者腦脊液中的濃度增高。為了解神經外科術后患者靜脈常規輸注及持續輸注去甲萬古霉素時血清、腦脊液藥物濃度的變化特點，以及去甲萬古霉素與萬古霉素腦脊液穿透率的區別，為去甲萬古霉素用于術后顱內感染防治提供臨床藥理學的初步依據，筆者設計實施了本項研究，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2014年6、10月在北京天壇醫院重癥監護病房(ICU)開顱術后患者，獲得北京天壇醫院倫理委員會批準，知情同意來自患者授權代理人。

1.2 納入與排除標準 納入標準：18～70歲患者，開顱術后入住ICU，治療需要保留腦室引流管的患者。 排除標準：有萬古霉素、去甲萬古霉素過敏史，入組前7 d內使用過抗革蘭陽性菌抗菌藥物，頻死狀態，深昏迷，無自主呼吸，存在嚴重的心、肺、肝、腎等器官功能不全，圍產期孕產婦，用藥期間必須合用可能增加藥物毒性反應的藥物，如氨基苷類、水楊酸類及調脂類藥物等。

1.3 藥品、試劑與儀器 去甲萬古霉素(norvancomycin，規格：每瓶 400 mg；批號：FBLF140501，華北制藥廠生產),萬古霉素標準品(中國藥品生物制品檢定所，批號：0360-200301, 相當于1 007 U/mg)，去甲萬古霉素標準品(中國藥品生物制品檢定所，批號：130338-200303，相當于914 U/mg，含量83.4%)，乙腈(美國Fisher公司，色譜純)，磷酸二氫鉀(KH2PO4)、磷酸、高氯酸、二氯甲烷均為分析純，以及高效液相色譜儀(美國Waters公司產品)。

1.4 給藥方法 符合入組標準的患者分為常規給藥組與持續給藥組。常規給藥組：12 例，0.8 g去甲萬古霉素精確泵入60 min，12 h后重復給藥一次；持續給藥組：12例，去甲萬古霉素0.8 g精確泵入60 min，0.4 g精確泵入11 h，后以0.4 g持續泵入12 h。

1.5 標本采集 兩組分別于給藥后相應時間點采集患者靜脈血和腦脊液標本,采樣時間：常規給藥組于去甲萬古霉素泵入開始后1(結束時)、2、3、4、6、12，13、14、24 h抽腦脊液1.0～1.5 mL，血樣本2.0～2.5 mL；持續給藥組于給藥后1 (結束時)、2、3、4、6、12、24 h留取標本(同常規給藥組)。所得標本迅速以3 500 r/min 離心3 min后,取上清液置于-20℃冰箱保存，并盡快轉運至醫院藥理實驗室，置-70℃冰箱保存，最終轉運至首都醫科大學中心實驗室進行藥物濃度檢測。

1.6 血藥濃度測定方法

1.6.1 色譜條件 色譜柱：美國Sapax 公司C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)；流動相：乙腈0.05 mol/L， KH2PO4緩沖液(pH=3.3)，比例為10∶90；測定波長：230 nm，流速1.0 mL/min，柱溫30℃；進樣量10 μL。

1.6.2 對照溶液的制備 精密稱量0.0164 g去甲萬古霉素標準品于25 mL容量瓶中,用純化水溶解并定容，獲得657.3 mg/L對照溶液，倍比稀釋后配制濃度分別為328.00、164.00、80.00、40.00、20.00、10.00 μg/mL的系列儲備液。以萬古霉素作為內標，精密稱量萬古霉素0.0184 g于25 mL容量瓶中,用純化水溶解并定容,獲得濃度為736.00 mg/mL的內標儲備液。

1.6.3 血漿/腦脊液標本處理 取0.5 mL的血漿/腦脊液于試管中，再于每支試管中加入蒸餾水60 μL,內標儲備液30 μL,加入170 μL 10%高氯酸，渦旋振蕩40 s,于4 000 r/min 離心10 min, 取上清液加800 μL二氯甲烷，渦旋振蕩1 min,再4 000 r/min 離心10 min,取上清液進樣。

1.6.4 標準曲線的制備 精密吸取0.5 mL的血漿/腦脊液于試管中，分別加入備好的去甲萬古霉素系列儲備液，使去甲萬古霉素質量濃度為131.46、65.73、32.87、16.43、8.22、4.11、2.05 μg/mL，每支試管按前述血漿/腦脊液標本處理方法進行處理后，按預定色譜條件進行測定，記錄去甲萬古霉素和內標峰面積，以去甲萬古霉素與萬古霉素峰面積比(X)為橫坐標，去甲萬古霉素質量濃度(Y)為縱坐標，用加權最小二乘法進行回歸運算，獲得血漿回歸方程Y1=22.896X1+1.559，r1=0.9994，去甲萬古霉素在血漿樣品中的線性范圍為2.05～131.46 μg/mL, 定量下限為2.05 μg/mL。腦脊液回歸方程Y2=51.192X2-6.533，r2=0.996，去甲萬古霉素在腦脊液樣品中的線性范圍為2.05～131.46 μg/mL，定量下限為2.05 μg/mL。

2 結果

2.1 一般資料 研究共納入患者24例，其中常規給藥組12例，持續給藥組12例，兩組患者資料具有可比性，見表1。兩組患者手術信息、入組前抗菌藥物使用情況見表2。

2.2 藥代動力學結果 去甲萬古霉素泵入后1 h，常規給藥組患者血清達峰濃度(55.52±26.04)mg/L，12、24 h血清濃度分別為(10.62±10.33)、(8.21±6.04)mg/L；去甲萬古霉素給藥后3 h，常規給藥組腦脊液濃度達峰值(16.31±11.15)mg/L，給藥12、24 h腦脊液濃度分別為(8.46±5.38)、(6.12±2.34)mg/L。給藥后1 h，持續給藥組血清達峰濃度(59.22±41.88)mg/L，給藥12、24 h后分別為(8.27±5.75)、(9.11±5.09)mg/L；去甲萬古霉素給藥后4 h，持續給藥組腦脊液濃度達峰值(8.82±8.91)mg/L，給藥12、24 h腦脊液濃度分別為(3.28±1.64)、(5.71±4.72)mg/L，見表3。兩組患者血清和腦脊液藥物濃度—時間曲線見圖1～2。

表1 兩組患者一般情況比較

*：1天代表手術當天

表2 常規給藥組和持續給藥組患者診斷、引流及抗菌藥物使用情況

Table 2 Diagnosis, drainage and antimicrobial use in patients of conventional administration group and continuous administration group

組別診斷引流管位置給藥前抗菌藥物使用情況常規給藥組病例1左側腦室中樞神經細胞瘤腦室引流術中頭孢曲松2g病例2右額膠母細胞瘤術腔引流哌拉西林/舒巴坦5g,Q8h病例3右額顳膠質瘤術腔引流術中頭孢呋辛1.5g病例4左巖尖腦膜瘤硬膜下引流術中頭孢曲松2g病例5左腦動靜脈畸形血腫腔引流頭孢他啶2g,Q8h病例6小腦膠質瘤出血,腦室穿刺引流術腦室引流術中頭孢曲松2g病例7右額透明細胞癌術腔引流術中頭孢呋辛2g病例8右額顳膠質瘤術腔引流術中頭孢呋辛1.5g病例9左巖斜腦膜瘤術腔引流頭孢他啶2g,Q8h病例10斜坡脊索瘤術腔引流頭孢哌酮/舒巴坦1.5g,Q6h病例11中樞神經細胞瘤術腔引流 -病例12丘腦、中腦星形細胞瘤腦室引流頭孢他啶2g,Q8h持續給藥組病例1胼胝體膠質瘤術腔引流術中頭孢呋辛3g病例2鞍旁腦膜瘤腦室引流術中頭孢曲松1g病例3胼胝體松果體瘤術腔引流術中頭孢曲松2g病例4右側腦室中樞神經細胞瘤腦室引流術中頭孢曲松1g病例5顱咽管瘤術腔引流術中頭孢呋辛1.5g病例6左巖尖神經鞘瘤術腔引流哌拉西林/舒巴坦5g,Q8h病例7左顳膠質瘤術腔引流頭孢他啶2g,Q8h病例8左CPA神經鞘瘤術腔引流 -病例9顱咽管瘤術腔引流術中頭孢呋辛1.5g病例10右額星形細胞瘤硬膜下引流 -病例11右丘腦膠質瘤腦室引流頭孢他啶2g,Q8h病例12顱咽管瘤術腔引流 -

-：表示未用藥

表3 不同時間點常規及持續給藥組患者血清、腦脊液去甲萬古霉素藥物濃度(mg/L)

Table 3 Concentration of norvancomycin in serum and CSF in patients of conventional administration group and continuous administration group at different time points(mg/L)

采樣時間血清濃度常規給藥組持續給藥組P腦脊液濃度常規給藥組持續給藥組P給藥前00-00-給藥1h55.52±26.0459.22±41.880.57315.78±8.637.49±3.620.091給藥2h33.33±23.5242.13±30.110.76616.14±9.578.62±3.710.067給藥3h22.35±20.3730.11±18.750.19016.31±11.157.17±2.910.071給藥4h15.68±14.7726.45±17.100.20615.18±16.888.82±8.910.282給藥6h12.07±7.5017.18±10.080.36410.00±7.885.19±3.260.539給藥12h10.62±10.338.27±5.750.6748.46±5.383.28±1.640.006給藥13h48.60±40.68--7.62±3.78--給藥14h17.22±6.52--8.32±6.34--給藥24h8.21±6.049.11±5.091.0006.12±2.345.71±4.720.556

-：表示未檢測

圖1 常規給藥組和持續給藥組血清藥物—時間曲線

Figure 1 Serum concentration-time curve of norvancomycin in conventional administration group and continuous administration group

圖2 常規給藥組和持續給藥組腦脊液藥物—時間曲線

Figure 2 CSF concentration-time curve of norvancomycin in conventional administration group and continuous administration group

2.3 腦脊液穿透率 常規給藥組藥物腦脊液穿透率以1～12 h區間藥物峰濃度比計算為29.4%，以藥物濃度AUC比計算(AUC腦脊液/AUC血清)0—12 h為63.3%，12—24 h為59.0%；持續給藥組腦脊液穿透率以1～12 h區間藥物峰濃度比計算為14.9%，以藥物濃度AUC比計算(AUC腦脊液/AUC血清)0—12 h為25.4%，0—24 h為47.4%。以目標細菌，如MRSA 的MIC90為2 mg/L計算，常規給藥組血清藥物濃度—時間AUC AUC0-24/MIC90為192，持續給藥組AUC0-24/MIC90為184。

3 討論

神經外科術后患者顱內感染MRSA和MRCNS多見。雖然萬古霉素透過血腦屏障的能力并不強，但仍是顱內MRSA和MRCNS感染的標準治療方案。去甲萬古霉素是中國自主研發的糖肽類藥物，國內學者一般認為其抗菌譜、抗菌活性等與萬古霉素相當[9]，在中國去甲萬古霉素常被用于治療神經外科術后顱內感染。但是有關去甲萬古霉素透過血腦屏障能力尚缺乏報道，本研究旨在初步探討此問題，為去甲萬古霉素在神經外科的使用提供理論依據。

作者在既往的研究中發現神經外科手術破壞血腦屏障，在術后早期可以使患者腦脊液萬古霉素藥物濃度提高，常規劑量1g靜脈泵入1 h，腦脊液峰濃度可達(6.24±3.46)mg/L，谷濃度為(2.55±1.13) mg/L，可以達到并超過目標細菌MRSA的MIC902 mg/L[4]。在本研究中，同樣患者群體，同樣是術后早期，使用去甲萬古霉素的常規劑量每日1.6 g。無論是常規給藥組還是持續給藥組，腦脊液峰濃度和谷濃度，均超過上述萬古霉素的腦脊液濃度。當然，是否說明去甲萬古霉素血腦屏障穿透率比萬古霉素更高，仍需要更多的數據支持。

研究[11-13]表明，去甲萬古霉素針對MRSA的MIC90為0.5～2 mg/L，針對表皮葡萄球菌最高達MIC904 mg/L。本研究數據顯示，無論是常規給藥還是持續給藥，使用常規劑量的去甲萬古霉素，在神經外科術后患者早期腦脊液中均可以達到針對上述目標細菌的有效濃度。但是隨著術后時間延長，藥物的腦脊液濃度有下降趨勢，可能血腦屏障的逐漸修復使藥物的穿透率下降。關于手術對血腦屏障的破壞將持續多久，去甲萬古霉素在腦脊液中較高的濃度能維持多久，將有待于進一步的研究證實。

本研究中未能觀察到持續給藥方式的明顯優勢，也有待于進一步的研究探討。本研究采用了去甲萬古霉素的常規劑量(1.6 g/d)，結果顯示在神外術后早期患者腦脊液中可以達到有效的藥物濃度，但是考慮到血腦屏障的逐漸修復，加之耐藥形勢不斷惡化，出現“MIC漂移”[14]，萬古霉素治療顱內感染的推薦劑量不斷增加[15]，去甲萬古霉素治療術后顱內感染的劑量可能也需要加大，而加大劑量的安全性也需要進一步研究。

本研究中藥物濃度所得數據的標準差偏大,可能與采樣時間誤差、標本轉運儲存及檢測誤差，以及樣本量較小有關，但更重要的可能是不同患者手術破壞血腦屏障的程度不同，加之藥物劑量未能按公斤體重給藥。

綜合而言，本研究初步探討了去甲萬古霉素不同給藥方法時血清藥物濃度以及腦脊液的穿透率，為評價其用于術后顱內感染治療提供了臨床藥理學的初步數據。在神經外科術后早期使用標準劑量去甲萬古霉素，常規及持續給藥組的血、腦脊液內藥物濃度均可達到并超過目標細菌，如MRSA的MIC90，但考慮耐藥的發展及血腦屏障修復等因素，使用去甲萬古霉素治療神經外科術后嚴重顱內感染，有可能需要提高劑量。

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(本文編輯：周鵬程)

Drug concentrations in the serum and cerebrospinal fluid of patients with intravenous drip of norvancomycin after neurosurgery procedure

WUYuan-xing1,KANGJian-lei2,WANGQiang3，LITai-sheng4

(1BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China; 2TheAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450008,China; 3BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China; 4PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Objective To understand the changing characteristics of drug concentration in the serum and cerebrospinal fluid(CSF) after intravenous (IV) drip of norvancomycin in patients after neurosurgery procedure. Methods Patients with surgical cavity/ventricular drainages after neurosurgery procedure in a hospital in 2014 were selected, and they were divided into 2 groups according to the administration modes (12 in each group), conventional administration group: 0.8 g norvancomycin IV drip for 60 minutes, repeated every 12 hours; continuous administration group, 0.8 g norvancomycin, IV drip for 60 minutes, followed by 0.4 g of IV drip for 11 hours, then 0.4 g for 12 hours, serum and CSF specimens were collected at different time points after administration, concentration of norvancomycin was determined. Results Serum norvancomycin concentration reached a peak of (55.52±26.04) and (59.22±41.88) mg/L in conventional administration group and continuous administration group respectively, 24-hour serum concentration were (8.21±6.04) and (9.11±5.09)mg/L respectively；CSF norvancomycin concentration reached a peak of (16.31±11.15) and (8.82±8.91)mg/L in conventional administration group and continuous administration group respectively, 24-hour CSF concentration were (6.12±2.34)and (5.71±4.72)mg/L respectively； CSF penetration rate of conventional administration group was calculated by ratio of area under curve (AUCCSF/AUCserum), at 0-12 and 12-24 h hour were 63.3% and 59.0% respectively；in continuous administration group were 25.4% and 47.4% respectively. According to 95% of the minimum inhibitory concentration (MIC90) 2 mg/L of target bacteria methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA), AUC0-24/MIC90in conventional administration group and continuous administration group were 192 and 184 respectively. Conclusion For patients who receives early use of standard dose of norvancomycin after neurosurgery procedure, CSF drug concentration after convention and continuous administration of norvancomycin can both reach MIC90against target bacteria.

norvancomycin; continuous administration; serum drug concentration; cerebrospinal fluid drug concentration; pharmacokinetics/pharmacodynamics(PK/PD)

2016-08-24

國家科技支撐計劃基金資助項目( 2012EP001004)

武元星(1981-)，女(漢族)，北京市人，主治醫師，主要從事術后感染、危重癥領域相關課題研究。

王強 E-mail：ttyywq@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.05.001

R978.1

A

1671-9638(2017)05-0393-06