小兒肺炎克雷伯菌下呼吸道感染臨床特點及耐藥率

吳 鵬，周 凱，徐 飛，王曉衛，姚開虎

(1 南京醫科大學附屬兒童醫院，江蘇 南京 210008； 2 北京兒童醫院 北京市兒科研究所微生物研究室 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100045)

·論著·

小兒肺炎克雷伯菌下呼吸道感染臨床特點及耐藥率

吳 鵬1，周 凱1，徐 飛1，王曉衛1，姚開虎2

(1 南京醫科大學附屬兒童醫院，江蘇 南京 210008； 2 北京兒童醫院 北京市兒科研究所微生物研究室 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100045)

目的 了解小兒下呼吸道肺炎克雷伯菌感染的臨床特征及其耐藥性。方法 回顧性分析2015年1—12月經痰培養確診為下呼吸道肺炎克雷伯菌感染的107例患兒臨床資料。結果 62.62%的患兒發病年齡為6個月內，64.49%的患兒為秋冬季節發病。臨床均有咳嗽，39例伴有發熱，主要并發癥為Ⅰ型呼吸衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全、電解質紊亂，其中兩個系統并發癥者39例(36.45%)，三個系統并發癥者5例(4.67%)，47例(43.93%)符合重癥肺炎診斷標準。43例(40.19%)有原發基礎性疾病，主要是先天性心臟病、早產和低體重兒、營養不良。亞胺培南耐藥菌感染患兒較非耐藥菌感染患兒更易發生肺外并發癥。肺炎克雷伯菌對阿米卡星(9.35%)耐藥率最低。臨床痊愈和顯效90例，有效11例，4例未愈自動出院，死亡2例。結論 小兒下呼吸道肺炎克雷伯菌感染以年齡6個月內、合并有原發基礎性疾病嬰兒發病率高，且并發癥多。

兒童； 下呼吸道感染； 肺炎克雷伯菌； 抗藥性，微生物； 耐藥性； 合理用藥

[Chin J Infect Control，2017，16(5)：413-416，422]

肺炎克雷伯菌為革蘭陰性桿菌，存在于呼吸道和腸道中，可引起原發性和繼發性呼吸道感染。近年來,隨著廣譜抗菌藥物在兒科領域的廣泛使用，下呼吸道感染病原菌發生了一定程度的變化，肺炎克雷伯菌已成為兒童社區獲得性肺炎和醫院獲得性肺炎的重要致病菌[1-2]。碳青霉烯類藥物是抗革蘭陰性桿菌引起嚴重感染的最后手段[3]，近期中國CHINET克雷伯菌屬細菌耐藥性監測數據發現，碳青霉烯類藥物耐藥菌株分離率達10.3%，且主要集中于華東地區[4]。現分析107例肺炎克雷伯菌下呼吸道感染住院患兒臨床資料，為合理用藥和制定相應的防治策略提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1—12月南京醫科大學附屬兒童醫院經痰培養確診為肺炎克雷伯菌感染的107例住院患兒，均符合下呼吸道感染診斷標準[5]，其中103例為社區獲得性感染，4例符合醫院感染診斷標準[1]。

1.2 病原菌鑒定 患兒入院當日或次日采用一次性導管經鼻腔送入7～10 cm，利用負壓吸取鼻咽深部或氣管導管內痰2～4 mL，痰標本(同一患者同一標本不重復計入)嚴格按照《全國臨床檢驗操作規程》第3版進行，均連續2次或2次以上培養出肺炎克雷伯菌且是單一菌或優勢菌，細菌數≥107CFU/mL即確定為致病菌[6]。

1.3 藥敏試驗 采用法國生物梅里埃公司VITEK全自動微生物分析系統和GNI鑒定卡，K-B紙片擴散法測定常用抗菌藥物耐藥性。藥敏結果參照2012年美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)標準。質控菌株為肺炎克雷伯菌ATCC 700603。

1.4 方法

1.4.1 觀察指標 記錄患兒年齡、性別、發病季節、居住地、入院時病程及原發基礎性疾病，觀察臨床上有無咳嗽、氣促、發熱、喘息等癥狀，常規檢測外周血常規、C反應蛋白、肺部X線，必要時進行肺部CT、心電圖、血生化、血氧飽和度及血氣分析等檢查。

1.4.2 重癥肺炎診斷標準 根據是否有呼吸系統以外的系統受累及是否有呼吸困難和缺氧征等，存在一般情況差、拒食或脫水征、意識障礙、嬰兒呼吸頻率>70次/分或年長兒>50次/分、發紺、呼吸困難(呻吟、鼻翼扇動、三凹征)、多肺葉受累或≥2/3肺、胸腔積液、脈搏血氧飽和度≤0.92、肺外并發癥等任何一項者為重癥肺炎[7]。

1.4.3 治療方法及療效評價 根據患兒臨床表現，以及本地區細菌流行病學特點選擇初始抗菌藥物，后根據痰細菌培養后的體外藥敏試驗結果選擇抗菌藥物。臨床療效判定為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈：患兒癥狀、體征、實驗室及病原學檢查結果均恢復正常；顯效：病情好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；有效：病情有所好轉、但不夠明顯；無效：病情無改善或加重。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.5 統計學處理 應用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒臨床特點 107例患兒年齡12 d～13歲7個月，平均年齡(1.2±0.7)歲，男女比例1.06∶1，性別、城鄉患兒比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，秋冬季節發病人數多于春夏季節(χ2=4.592，P<0.05)。臨床上，39例(36.45%)發熱，其中35例體溫波動于37.5～38.5℃。主要并發癥為Ⅰ型呼吸衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全、電解質紊亂、中毒性腦病，其中兩個系統并發癥者39例(36.45%)，三個系統并發癥者5例(4.67%)，47例(43.93%)符合重癥肺炎診斷標準。43例(40.19%)有原發基礎性疾病，主要是先天性心臟病、早產和低體重兒、營養不良。見表1。

表1 107例下呼吸道肺炎克雷伯菌感染患兒臨床特征

Table 1 Clinical features of 107 children withK.pneumoniaeLRTI

項目例數構成比(%)性別男5551.40女5248.60城鄉城市5450.47農村5349.53發病季節秋冬季6964.49春夏季3835.51入院時病程(d)<36762.623～3128.97>798.41年齡<6個月6762.626個月～1816.821歲～1211.21>3歲109.35癥狀咳嗽107100.00氣促6560.75發熱3936.45喘息2220.56外周白細胞(WBC,×109/L)4～4945.79>105854.21C反應蛋白(mg/L)<101312.1510～5652.34>203835.51肺部X線斑點、斑片狀影或肺段實變影7973.83肺間質改變98.41臨床診斷肺炎8074.77毛細支氣管炎1312.15急性支氣管炎1211.25喘息性支氣管炎21.87原發基礎性疾病先天性心臟病1110.28早產和低體重兒87.48營養不良76.54并發癥Ⅰ型呼吸衰竭4642.99Ⅱ型呼吸衰竭1110.28心功能不全2725.23電解質紊亂1514.02中毒性腦病65.61

2.2 藥敏試驗結果 肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥率見表2，其中對阿米卡星的耐藥率最低，為9.35%。

表2 107株肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥情況

Table 2 Antimicrobial resistance of 107 strains ofK.pneumoniae

抗菌藥物耐藥株數耐藥率(%)氨芐西林/舒巴坦4844.86阿莫西林/克拉維酸4239.25哌拉西林/他唑巴坦2220.56頭孢唑林6964.49頭孢呋辛6257.94頭孢他啶4642.99頭孢噻肟6560.75頭孢吡肟3936.45頭孢西丁3633.64氨曲南3936.45亞胺培南2220.56慶大霉素3128.97阿米卡星109.35左氧氟沙星1514.02復方磺胺甲口惡唑3028.04

2.3 亞胺培南耐藥菌與非耐藥菌感染患兒臨床特征 亞胺培南耐藥菌共22株，4例醫院感染患兒分離株均為亞胺培南耐藥，社區感染有18株。亞胺培南耐藥組與非耐藥組患兒發熱、外周WBC、C反應蛋白和原發基礎性疾病比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，亞胺培南耐藥組患兒肺外并發癥比率高于非耐藥組(P=0.002)。見表3。

2.4 臨床療效 以出院時病情為臨床評估標準，痊愈和顯效共90例(84.11%)，好轉11例(10.28%)，無效6例，其中4例(3.74%)自動出院，死亡2例(1.87%)。總有效101例(94.39%)。

表3 亞胺培南耐藥菌與非耐藥菌感染患兒臨床特征對比 [例(%)]

Table 3 Comparison of clinical features of children with imipenem-resistant and imipenem-non-resistant bacterial infection (No. of cases[%])

組別例數發熱外周WBC>10×109/LC反應蛋白>10mg/L原發基礎性疾病肺外并發癥耐藥組229(40.91)14(63.64)20(90.91)10(45.45)16(72.73)非耐藥組8530(35.29)44(51.76)74(87.06)33(38.82)28(32.94)χ20.7122.0160.1500.8466.018P0.4060.1420.7280.3620.002

3 討論

本組患兒，62.62%為6個月以內嬰兒，40.19%合并有先天性心臟病、營養不良等原發基礎性疾病，可見年齡小、自身免疫力弱、存在原發基礎性疾病是患兒發病的易感人群。湯衛紅等[8]統計105例小兒肺炎克雷伯菌肺炎患者，70.5%是新生兒及小于3個月齡的嬰兒，認為年齡越小感染率越高。本組流行病學資料提示，秋冬季節發病多見，占64.49%，考慮與南京地區秋冬節季氣溫波動大和人群活動習慣有關。同時研究發現，僅36.45%的患兒發熱，且大部分體溫波動于37.5～38.5℃，高于39.0℃的患兒少見。大多數患兒臨床表現為咳嗽、氣促，外周WBC和C反應蛋白升高，肺部X線示斑點狀影、斑片狀影或肺段實變影，和大多數下呼吸道細菌感染無明顯區別，缺乏特異性表現。但患兒發病急，62.62%入院時病程為3 d內，臨床上易發生并發癥，呼吸系統外并發癥以心功能不全和電解質紊亂常見，其中36.45%有兩個系統并發癥，4.67%有三個系統并發癥，重癥肺炎發生率為43.93%，提示發病急、進展快和易發生并發癥的下呼吸道感染患兒有可能是肺炎克雷伯菌引起。亞胺培南耐藥菌感染患兒更容易發生肺外并發癥，研究顯示，亞胺培南耐藥菌感染已成為患者醫院死亡的獨立危險因素[9-10]。目前，兒童感染耐碳青霉烯類腸桿菌的高危因素包括長期使用抗菌藥物，使用免疫抑制劑和住院時間延長，其中長期使用抗菌藥物的相關性最大[11-12]。

肺炎克雷伯菌對兒科人群使用少的藥物耐藥率低，有較強腎毒性和耳毒性的氨基糖苷類藥物，如阿米卡星(9.35%)及慶大霉素(28.97%)耐藥率較低，對小兒遠期骨骼發育有影響的左氧氟沙星耐藥性為14.02%，臨床上抗感染治療無效時可以考慮謹慎使用上述藥物[13-14]。亞胺培南耐藥率為20.56%，高于2012年中國CHINET肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率，考慮耐藥菌株來源于重癥監護病房(ICU)，其機制與菌株產KPC-2酶有關[15]，需引起高度重視。值得注意是，兒科病房常使用的β-內酰胺類抗生素，頭孢唑林(64.49%)、頭孢噻肟(60.75%)及頭孢呋辛(57.94%)耐藥率較高，不宜作為本地區肺炎克雷伯菌感染的首選經驗治療藥物。本組患兒經抗菌藥物、止咳平喘及對癥支持等處理，治療總有效率為94.39%，預后較好，提示本地區考慮為下呼吸道肺炎克雷伯菌感染患兒，可給予哌拉西林/他唑巴坦(耐藥率為20.56%)進行治療。因亞胺培南價格較高，當臨床治療效果不明顯時，可給予使用[14]或建議根據國家衛生計生委制定的2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》用藥。但有學者[16]建議采用抗菌藥物降階梯治療策略，初始選用碳青霉烯類藥物，普通感染選用哌拉西林/他唑巴坦，后根據藥敏試驗選擇抗菌藥物，故下呼吸道肺炎克雷伯菌感染患兒抗菌藥物選擇尚需進一步研究。本組死亡的2例患兒分離株均對亞胺培南耐藥，1例為2月齡嬰兒，存在完全性房室間隔缺損；另1例為4月齡嬰兒，診斷為遷延性支氣管肺炎伴支氣管肺發育不良，提示對碳青霉烯類藥物耐藥且合并有原發基礎性疾病的6個月以下嬰兒預后差。

綜上所述，小兒下呼吸道肺炎克雷伯菌感染以年齡6個月內、合并有原發基礎性疾病嬰兒發病率高，病情進展快且并發癥多。本研究為單中心橫斷面調查，病例數較少且只有4例患兒為醫院感染，結果存在一定局限性，但對臨床仍有一定的借鑒作用。

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(本文編輯：左雙燕)

Clinical features and antimicrobial resistance ofKlebsiellapneumoniaelower respiratory tract infection in children

WUPeng1，ZHOUKai1，XUFei1，WANGXiao-wei1，YAOKai-hu2

(1NanjingChildren’sHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210008，China；2NationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases,MicrobiologyLaboratoryofBeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren’sHospital,Beijing100045,China)

Objective To explore clinical features and antimicrobial resistance ofKlebsiellapneumoniae(K.pneumoniae) lower respiratory tract infection(LRTI) in children. Methods Clinical data of 107 children withK.pneumoniaeLRTI confirmed by sputum culture from January to December 2015 were analyzed retrospectively. Results 62.62% of children with LRTI were aged less than 6 months and 64.49% episodes occurred in autumn and winter. All cases had cough and 39 had fever, the main complications were type I respiratory failure, type Ⅱ respiratory failure, cardiac insufficiency, and electrolyte disturbance, 39 cases(36.45%) had complications involving two systems, 5 cases(4.67%)had complications involving three systems，47 cases (43.93%) met the diagnostic criteria of severe pneumonia. 43 cases (40.19%) had primary underlying diseases, the major were congenital heart disease, preterm and low birth weight, and malnutrition. Children with imipenem-resistant bacteria infection were more prone to develop extrapulmonary complications than those with non-resistant pathogenic infection. The resistance rate ofK.pneumoniaeto amikacin was the lowest(9.35%). 90 cases were recovered and markedly effective, 11 cases were effective, 4 cases were not healed and voluntarily discharged from hospital, and 2 cases died. Conclusion Children aged less than 6 months and with underlying diseases are prone to develop LRTI, and complications are more.

child; lower respiratory tract infection;Klebsiellapneumoniae; drug resistance, microbial; rational antimicrobial use

2016-10-21

國家自然科學基金(81371853);南京市科委資助項目(201605048)

吳鵬(1977-)，男(漢族)，江蘇省南京市人，主治醫師，主要從事小兒感染病原學研究。

周凱 E-mail：zhoukailuck@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.05.005

R181.3+2

A

1671-9638(2017)05-0413-05