重見光明：光遺傳學(xué)眼罩技術(shù)

光遺傳學(xué)從發(fā)明出來伊始，就天然地和治療失明聯(lián)系起來。

生物通過感覺系統(tǒng)來認(rèn)知外部世界。不同的生物偏重使用不同的感覺系統(tǒng)，比如嗅覺系統(tǒng)對(duì)昆蟲和嚙齒類的生存至關(guān)重要。對(duì)于人類來說，視覺系統(tǒng)是認(rèn)識(shí)和改造世界的一個(gè)最重要的途徑，其重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他知覺。據(jù)估計(jì)，人類獲取的信息約80%來自視覺。

對(duì)人類來說，失去視覺是一件非常悲哀的事情，無法看到深愛的親人，無法獲取大部分的書本知識(shí)……長(zhǎng)期以來，人類窮盡了智慧試圖去幫助失去視覺的人們獲得生存的能力。通過不懈的努力，當(dāng)今的社會(huì)條件也的確能夠讓盲人適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)生活。但是，這些方法并不能完全讓人滿意。如果有一種方法能夠像助聽器一樣，恢復(fù)或者至少部分恢復(fù)視覺，使得盲人能夠真正地看見我們這個(gè)色彩斑斕的世界，看見自己親人的模樣，哪怕這樣的“看見”是模糊的，也一定會(huì)是造福千千萬萬盲人的偉大發(fā)明。在過去，這樣的技術(shù)是一種奢望。

光遺傳學(xué)治療失明

近年來，光遺傳學(xué)的進(jìn)步讓這個(gè)“奢望”變得現(xiàn)實(shí)起來。所謂光遺傳學(xué)是一種結(jié)合光學(xué)技術(shù)與遺傳學(xué)技術(shù)，從而實(shí)現(xiàn)精確控制細(xì)胞行為的方法。光遺傳學(xué)技術(shù)的關(guān)鍵是在特定細(xì)胞中植入特殊基因，該基因的表達(dá)產(chǎn)物能夠?qū)Σ煌伾墓獯碳ぷ龀雒舾蟹磻?yīng)，從而使被植入的細(xì)胞具有光敏感能力。光遺傳學(xué)最主要的元件channelrhodopsin來自生長(zhǎng)在池塘里的一種綠色水藻，它與介導(dǎo)人類視覺的視蛋白是遠(yuǎn)親。與人類的視蛋白不同的是，channelrhodopsin本身就是一個(gè)陽離子通道，可以通過其配體視黃醛（retinal）在光照時(shí)的形變來打開和關(guān)閉，從而使神經(jīng)元興奮起來。

由于和視蛋白的這種“歷史淵源”，光遺傳學(xué)從發(fā)明出來伊始，就天然地和治療失明聯(lián)系起來。試想，如果我們能將這些光遺傳學(xué)元件“安裝”到我們視網(wǎng)膜里的細(xì)胞中，那么就有望讓失去視覺能力的視網(wǎng)膜重獲新生，尤其是對(duì)于像視網(wǎng)膜色素變性這樣直接破壞視網(wǎng)膜中的光感細(xì)胞的疾病。如果將光遺傳學(xué)技術(shù)的元件植入到視網(wǎng)膜細(xì)胞中，使得這些被植入的視網(wǎng)膜細(xì)胞能夠代替受損的光感細(xì)胞執(zhí)行感應(yīng)光線的任務(wù)，那么我們是不是就能讓失明的眼睛重新“看見”美麗的世界？

前進(jìn)途中困難重重

然而，一個(gè)偉大的事業(yè)不可能順順利利得以實(shí)現(xiàn)，還有許多的困難需要克服。

首先，如何將光遺傳學(xué)的基因表達(dá)到視網(wǎng)膜的感覺神經(jīng)元里？一般是通過病毒的方法將感光蛋白引入人體。但是，這種方法需要非常謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@有可能導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)激活從而產(chǎn)生更大的麻煩。近年來，由于基因治療技術(shù)的多年持續(xù)的投入，這方面的困難已經(jīng)得到了較好的解決，人們累積了很多將基因安全地導(dǎo)入人體細(xì)胞的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于視網(wǎng)膜來說，一種腺相關(guān)病毒（AAV）的亞類AAV2，因具有優(yōu)良的感染視網(wǎng)膜細(xì)胞的能力，并且?guī)缀醪粫?huì)激活自身免疫系統(tǒng)，目前已經(jīng)被大量地應(yīng)用于視網(wǎng)膜的基因治療，尤其是像視網(wǎng)膜色素變性這樣的退行性疾病。視網(wǎng)膜色素變性是一種視網(wǎng)膜感光細(xì)胞退化導(dǎo)致的遺傳性疾病，與多個(gè)基因的突變有關(guān)，全球視網(wǎng)膜色素變性有超過100萬的患者。在這個(gè)基礎(chǔ)上，很多大公司開始進(jìn)入眼科疾病的基因治療領(lǐng)域。國(guó)際制藥巨頭百健（Biogen）與其合作伙伴應(yīng)用遺傳技術(shù)公司（AGTC）就罕見眼科疾病基因治療項(xiàng)目簽訂了超過10億美元的合作協(xié)議。AGTC公司自身擁有AAV基因治療平臺(tái)發(fā)展的多條早期臨床和臨床前眼科基因治療的管線，治療領(lǐng)域涉及視網(wǎng)膜色素變性等多個(gè)遺傳性疾病。

其次，在解決了基因“植入”的問題之后，還有一個(gè)最大的問題是channelrhodopsin的感光譜太窄，比如ChR2只感受藍(lán)光。這樣的特性對(duì)于實(shí)驗(yàn)科學(xué)來說是個(gè)優(yōu)良的特性，但如果用作視覺感受器的話應(yīng)用范圍就不夠廣泛。雖然藍(lán)色很漂亮，但畢竟我們不是生活在一個(gè)純藍(lán)的世界中，所以，如果不能感受其他波段的光的話，患者不僅無法感受世界的色彩斑斕，而且?guī)缀踹€是看不到外部世界。最近，法國(guó)眼科疾病基因治療公司GenSight Biologics和來自美國(guó)紐約的初創(chuàng)公司Bionic Sight致力發(fā)展的一項(xiàng)技術(shù)可能有望解決這個(gè)問題。

基因治療+可穿戴儀器

GenSight Biologics公司位于巴黎，是一家致力于基因治療的公司。該公司在2013年完成了A輪2 000萬歐元以及2015年B輪3 200萬歐元的融資。GenSight Biologics公司運(yùn)用AAV發(fā)展了多個(gè)針對(duì)退行性視網(wǎng)膜病變以及中樞的退行性疾病的基因治療方案，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。最近，GenSight Biologics公司和其合作者試圖通過將光學(xué)成像技術(shù)與光遺傳學(xué)結(jié)合，構(gòu)建一種可穿戴的設(shè)備來綜合實(shí)現(xiàn)對(duì)視網(wǎng)膜色素變性患者視覺的恢復(fù)。他們的設(shè)備類似一種特殊的眼罩，其表面是一臺(tái)被稱為Asynchronous Time-Based Image Sensor（ATIS）的特殊攝像機(jī)以及數(shù)字微鏡陣列（Digital Micromirror Array，DMD）。ATIS用于捕捉患者眼前的景物，而眼鏡里的微處理器則會(huì)將ATIS捕獲的圖像通過DMD轉(zhuǎn)換為特定波長(zhǎng)的光學(xué)刺激，以激活被植入光遺傳學(xué)元件的視網(wǎng)膜細(xì)胞。通過這樣的多重工程組合，視網(wǎng)膜色素變性的患者有可能看到眼前的景象，雖然在他們腦中呈現(xiàn)的景物還是單色的。GenSight Biologics公司已經(jīng)在失明的猴子和老鼠身上進(jìn)行了一系列試驗(yàn)，結(jié)果表明動(dòng)物們?cè)谝欢ǔ潭壬匣謴?fù)了它們的視力。該公司下一步將在人體開展研究。

另一家早期階段的創(chuàng)業(yè)公司Bionic Sight公司也加入了這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，公司的創(chuàng)始人是美國(guó)康奈爾大學(xué)的一位教授，他們專注于視網(wǎng)膜退行性疾病的治療。他們的方案看上去和GenSight公司的大同小異。與Gensight Biologics公司不同的是，Bionic Sight本身是一家醫(yī)療器械公司，所以在儀器環(huán)節(jié)可能會(huì)有更多的創(chuàng)新能力。目前，Bionic Sight公司已經(jīng)證明能夠模仿正常圖像的形成過程，在基因植入這個(gè)環(huán)節(jié)，他們選擇了與知名的基因治療公司AGTC合作?；贏GTC在AAV基因治療領(lǐng)域的強(qiáng)大實(shí)力，相信兩者的技術(shù)和能力的強(qiáng)強(qiáng)組合能夠加速這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展。

總之，這項(xiàng)技術(shù)綜合了基因治療和可穿戴儀器的研發(fā)，是一項(xiàng)完美結(jié)合生物和電子工程的前沿技術(shù)。另外，國(guó)內(nèi)外的一些專家也在研究通過納米技術(shù)的方法增加光遺傳學(xué)元件的感光光譜。例如，一些納米粒子能夠?qū)⒉ㄩL(zhǎng)較長(zhǎng)的光轉(zhuǎn)化為波長(zhǎng)較短的光，這個(gè)特性稱為“上轉(zhuǎn)換”。將上轉(zhuǎn)換的納米材料導(dǎo)入視網(wǎng)膜的話，那么預(yù)先表達(dá)光遺傳學(xué)元件的視網(wǎng)膜細(xì)胞就有可能感受藍(lán)光之外的光譜。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，納米技術(shù)、基因治療、電子工程等前沿技術(shù)的結(jié)合能夠產(chǎn)生奇妙的化學(xué)反應(yīng)。相信在未來，盲人恢復(fù)光明、重見美好世界的那一天，或許已經(jīng)不遠(yuǎn)了。