抗氧化劑與腦小血管病關系的研究進展

王裕鵬 孫石磊

鄭州大學第一附屬醫院 鄭州 450052

·綜述與講座·

抗氧化劑與腦小血管病關系的研究進展

王裕鵬 孫石磊△

鄭州大學第一附屬醫院 鄭州 450052

腦小血管病(CSVD)指影像學表現不同，但有相似臨床特征、病理過程，影響腦小穿支動脈、小動脈(直徑40～200 μm)、毛細血管和小靜脈一組病變，導致患者認知功能下降和身體殘疾。除高血壓、年齡外，其與傳統血管病危險因素的關系不明確，其發病機制尚不明確，近年來成為國內外研究的熱點。氧化應激由體內促氧化劑與抗氧化劑水平之間的不平衡造成，可破壞脂質、蛋白質及DNA，與許多疾病的病理過程相關，本文簡要論述近年國內外有關抗氧化劑與腦小血管病之間關系的研究進展。

腦小血管病；氧化應激；抗氧化劑

1 腦小血管病(CSVD)

1．1 腦小血管病(CSVD) CSVD代表影響腦小穿支動脈、小動脈(直徑40～200 μm)、毛細血管和小靜脈的一組病變，其有相似的病理過程。腦小血管病包括皮質下梗死、腔隙、白質高信號、擴大的血管周圍間隙、微出血、微小梗死和腦萎縮[1]，疾病負擔占全球腦血管病的1/5。腦小血管病十分常見并導致認知功能下降，精神障礙和身體殘疾，與45%的癡呆有關[2]。因其病因多樣，且不明確，所以，預防和治療效果不滿意，甚至可能是有害的。

1．2 腦小血管病發病機制的研究進展 腦小血管病的發病機制尚不明確，雖認為腦小血管病的病理過程與常見血管病危險因素有關，但對于其如何導致腦小血管病的發生發展還是知之甚少，常見動脈粥樣硬化危險因素中，只有年齡和高血壓較明確。腦小血管病最早被認為是由于小動脈粥樣硬化改變、脂質沉積，后來被認為是由于高血壓、小動脈痙攣，然而，最近更多的研究傾向于由小血管內皮細胞與血腦屏障的破壞及功能紊亂造成。Meta分析顯示，只有10%～15%的皮質下梗死及腦白質高信號來源于栓塞事件，而動脈粥樣硬化對腦小血管病作用并不大。

現有觀點認為，腦小血管病的病理變化包括微小血管壁內皮細胞功能紊亂及血腦屏障的破壞，通透性增加，血漿成分和炎癥細胞進入血管壁及血管周圍組織，導致小動脈管壁平滑肌細胞破壞及纖維蛋白沉積，血管壁增厚，形成脂質透明變性和纖維素樣壞死[3]。導致血管腔的擴張或狹窄，僵硬的血管腔逐漸失去自我調節能力[4]。病變早期，血管周圍組織水腫，水腫造成腦組織的損傷，逐漸引起細胞減少及髓鞘脫失，表現為腦白質高信號[5]。上述變化還可導致擴大的血管周圍間隙、腦微出血及皮質下梗死。此外，一些研究還發現，腦血流量的下降與腦小血管病有關[6]。氧化應激和炎癥反應破壞血-腦屏障，是一個突出且被發現已久的病理生理過程，其促進了腦小血管病的發生[3]。

2 氧化應激與抗氧化劑

氧化應激是促氧化劑與抗氧化劑之間失衡、促氧化劑水平超過抗氧化劑造成的[7]，氧化應激可破壞脂質、蛋白質及DNA。腦需要大量的氧供，這使得腦易受到氧化應激的損傷。氧化應激產生的自由基是導致腦損傷的重要機制[8]。腦有強的抗氧化應激損傷能力，主要通過抗氧化劑及內源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)的作用，氧化應激同樣促進腦小血管病(CSVD)的發生發展。一些研究發現，抗氧化劑與腦小血管病的病理生理過程相關，在此我們探討抗氧化劑與CSVD的關系。

3 抗氧化劑與腦小血管病之間的關系

3．1 氧化應激與腦小血管病 大量證據表明，氧化應激影響大腦功能及其循環。超氧化物主要由NADPH氧化酶催化產生，NADPH氧化酶的激活可能是腦小動脈結構變化的關鍵環節。主要通過以下幾點：(1)氧化應激減弱NO的生理作用：影響內皮依賴型NO信號通路，超氧化物與NO反應且抑制內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的生物活性，從而減少NO含量，減弱NO顯著的血管擴張、抗炎、抗內皮增值功能[9]。此外，NO與超氧化物反應產生活性氮ONOO，ONOO是一種強氧化劑，可通過對蛋白質和DNA的損傷而加重血管功能紊亂，并減弱血管對NO的反應[10]。活性氧(ROS)及減少的NO可直接增加Rho激酶通路，從而增加血管緊張性。(2)改變腦小血管的結構：氧化應激影響內皮功能，破壞血管內皮細胞間的緊密連接[11]。同時使血管結構重構(肥大或向內重構)[12]。(3)氧化應激破壞血腦屏障：動物實驗證實，NADPH氧化酶2在缺血誘導血腦屏障破壞的過程中發揮重要作用，而NADPH氧化酶抑制劑羅布麻寧能減輕血腦屏障的破壞[13]。隨后有大量實驗對其進行了驗證。

3．2 抗氧化劑與腦小血管病的關系 體內常見的抗氧化劑包括尿酸(UA)、膽紅素、維生素C、維生素E、維生素A、胡蘿卜素等。

尿酸：尿酸是嘌呤核苷酸的代謝終產物。是大腦中最重要的清除自由基的內源性抗氧化劑之一，清除血清中一半以上的自由基。研究表明，其具有神經保護作用，如低UA與老年人阿爾茨海默病(AD)和輕度認知[14]以及帕金森病相關[15]。然而，有文獻指出，尿酸含量越高，卒中的發生風險越高[16]。Hayden等[17]研究發現，當血清UA>68.4 μm/L時，其抗氧化劑作用可能變成一種促氧化劑。尿酸這把雙刃劍是作為抗氧化劑起神經保護作用還是作為一種促氧化劑起神經毒害作用仍需探討。

Schretlen等[18]于2007年的一項研究發現，年齡分布在20～92歲的社區人群中，在調整性別、年齡及血管病危險因素后，尿酸正常高值人群與正常中等及低值人群相比，WMH總體積增加的風險升高2.81倍(95%CI=1.10～7.01，P=0.02)，深部WMH病變體積增加的風險增高3.59倍(95%CI=1.46～8.85，P=0.006)；在60歲以上老年人群中作用更顯著。最近有研究發現，血清尿酸(UA)水平增加與腦白質高信號(WMH)體積呈正相關，即使是輕度升高的血清尿酸水平也與WMH體積的增大有關，尤其在老年人群中[19]。Han等[20]研究表明，在皮質下梗死患者中，腦白質高信號體積與年齡及血清尿酸水平呈正相關(r=0.275，P=0.003)。鹿特丹研究發現，較高的血清尿酸與認知功能減退及腦白質萎縮呈正相關[21]。Ryu等[22]研究發現，在高血壓患者中，尿酸水平高組腦微出血的發病風險是水平低組的2.74倍(OR=2.74，95%CI=1.43～5.24，P<0.05)，并且與深部及幕下的微出血相關，而在血壓正常者中差異無統計學意義。Zhou等[23]研究發現，高尿酸是皮質下梗死及腦白質高信號的危險因素(OR=2.135，95%CI=1.521～2.996，P<0.001)。

膽紅素：膽紅素是主要的內源性脂溶性抗氧化劑，在多種組織和器官中發揮細胞保護作用。膽紅素是血紅素分解代謝的終產物。Zhou等[23]研究發現，膽紅素是皮質下梗死及腦白質高信號的保護性因素(低劑量組與高劑量組相比，OR=2.702，95%CI=1.936～3.770，P<0.001)。研究指出，在韓國女性患者中，多因素分析在調整傳統腦血管病危險因素后，血清總膽紅素三分(總膽紅素≤10 μmol/L與>15～26 μmol/L相比，OR=5.5，95%CI=1.24～24.4，P=0.025)，結果顯示，膽紅素是腦白質高信號的保護性因素，而在男性中差異無統計學意義[24]。Li等[25]研究膽紅素與靜默腦梗死(大部分為皮質下梗死)關系時發現，膽紅素為其保護性因素(OR=0.925，95%CI=0.897～0.954，P<0.001)。

其他抗氧化劑與腦小血管病的關系：Polidori等[26]研究發現，血管性癡呆患者血清中的維生素C、尿酸等水溶性抗氧化劑及包括維生素E、維生素A、胡蘿卜素在內的脂溶性抗氧化劑比正常對照組血清中的含量低。類胡蘿卜素已經被證實是有效的單線態氧猝滅劑和氧化自由基清除劑，Rotterdam Scan Study發現，血清中類胡蘿卜素的升高是側腦室旁腦白質高信號的保護因素[27]。Ortega等[28]研究發現血清中維生素E水平與老年人群的認知功能下降負相關。Gopalan等[29]2014年發表在Stroke上的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現，隨訪2 a，口服維生素E組腦白質高信號體積較前無明顯變化，而安慰機組較前增大，2組腦白質高信號體積差異有統計學意義(P=0.019)，而2組人群基線資料并無顯著差異。

4 抗氧化劑影響腦小血管病發生發展的病理生理機制

尿酸影響腦小血管病可能的病理生理機制：(1)引起血管內皮細胞功能紊亂[30]且影響血小板的正常功能。雖尿酸是一種抗氧化劑，但在一些情況下可起到促氧化作用。(2)導致血腦屏障的破壞：尿酸可減少NO的生成，使血管緊張性升高及血管內皮細胞功能紊亂，刺激血管平滑肌細胞增殖[31]，從而使血腦屏障破壞。(3)與高血壓及慢性炎癥反應相關：尿酸水平升高與血管病的危險因素，如高血壓、糖尿病、全身炎癥反應及血脂異常有關[19]。此外，尿酸的生成需要黃嘌呤氧化酶的催化，黃嘌呤氧化酶發揮作用的過程中可生成超氧陰離子自由基，導致腦的氧化應激損傷，這可能意味著黃嘌呤氧化酶活性是主要危險因素，血尿酸作為抗氧化劑是黃嘌呤氧化酶的附加產物，是黃嘌呤氧化酶活性程度的標志物[32]。

膽紅素影響腦小血管病可能的病理生理機制：(1)強效抗氧化劑：膽紅素是一種強效的抗氧化劑[33]，膽紅素是NADPH氧化酶的抑制劑，抑制氧化應激過程[34]，且發揮細胞保護作用[35]。(2)抑制炎癥反應：膽紅素清除腦組織中的氧自由基并抑制低密度脂蛋白及其他脂質的氧化，從而抑制動脈粥樣硬化的發展[36]。血清膽紅素濃度與體重指數、甘油三酯及胰島素抵抗呈負相關[37]，而這些都屬于慢性炎癥過程。(3)與血壓呈負相關：研究表明，血清膽紅素濃度與血壓水平呈負相關，Hunt等[38]研究發現，與血壓正常人相比，血清膽紅素濃度在未經治療的高血壓患者中明顯降低。(4)膽紅素水平低與內皮細胞功能紊亂及頸內動脈內膜增厚相關，高水平膽紅素具有保護作用。

此外，維生素E除具有抗氧化性外，還能抑制谷氨酸介導的神經損傷。類胡蘿卜素可清除自由基，抑制低密度脂蛋白的氧化，從而抑制腦小血管病的病理生理過程。

5 總結與展望

抗氧化劑與腦小血管病(CSVD)的關系有待于進一步研究，目前的研究傾向于尿酸促進腦小血管病的發生發展，而膽紅素及其他血清抗氧化劑對腦小血管具有保護作用，需進一步的研究驗證。

腦小血管病的疾病負擔重，病理機制不清，影像學的發展及大量研究的開展都將進一步闡明其病理生理過程，目前還缺乏飲食習慣等生活方式改變或藥物治療預防和減慢其發生發展的強有力證據。

綜上所述，氧化應激在腦小血管病病理生理過程中發揮重要的作用，仍需大規模的前瞻性、隨機對照試驗來驗證不同劑量的外源性抗氧化劑與腦小血管病之間的關系，如得到添加維生素類抗氧化劑有益的陽性結果，我們可用維生素類抗氧化劑對腦小血管病進行有效防治。

[1] Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M．Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease：insights from neuroimaging[J]．Lancet Neurol，2013，12(5)：483-497．

[2] Gorelick PB，Scuteri A，Black SE，et al．Vascular contributions to cognitive impairment and dementia a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]．Stroke，2011，42(9)：2 672-2 713．

[3] Ihara M，Yamamoto Y．Emerging evidence for pathogenesis of sporadic cerebral small vessel disease[J]．Stroke，2016，47(2)：554-560．

[4] Stevenson SF，Doubal FN，Shuler K，et al．A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls[J]．Stroke，2010，41(6)：e434-e442．

[5] Fazekas F，Kleinert R，Offenbacher H，et al．Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities[J]．Neurology，1993，43(9)：1 683-1 683．

[6] Appelman APA，Van der Graaf Y，Vincken KL，et al．Total cerebral blood flow，white matter lesions and brain atrophy：the SMART-MR study[J]．J Cereb Blood Flow Metab，2008，28(3)：633-639．

[7] Sies H．Oxidative stress：oxidants and antioxidants[J]．Exp Physiol，1997，82(2)：291-295．

[8] Traystman RJ，Kirsch JR，Koehler RC．Oxygen radical mechanisms of brain injury following ischemia and reperfusion[J]．J Appl Physiol，1991，71(4)：1 185-1 195．

[9] Miller AA，De Silva TM，Judkins CP，et al．Augmented superoxide production by Nox2-containing NADPH oxidase causes cerebral artery dysfunction during hypercholesterolemia[J]．Stroke，2010，41(4)：784-789．

[10] Xie H，Ray PE，Short BL．NF-κB activation plays a role in superoxide-mediated cerebral endothelial dysfunction after hypoxia/reoxygenation[J]．Stroke，2005，36(5)： 1 047-1 052．

[11] Xu Y，Gong B，Yang Y，et al．Glutathione-S-transferase protects against oxidative injury of endothelial cell tight junctions[J]．Endothelium，2007，14(6)：333-343．

[12] Baumbach GL．Nox2 deficiency prevents hypertension-induced vascular dysfunction and hypertrophy in cerebral arterioles[J]．Int J Hypertens，2013：793 630．

[13] Kahles T，Luedike P，Endres M，et al．NADPH oxidase plays a central role in blood-brain barrier damage in experimental stroke[J]．Stroke，2007，38(11)：3 000-3 006．

[14] Rinaldi P，Polidori MC，Metastasio A，et al．Plasma antioxidants are similarly depleted in mild cognitive impairment and in Alzheimer’s disease[J]．Neurobiol Aging，2003，24(7)：915-919．

[15] de Lau LML，Koudstaal PJ，Hofman A，et al．Serum uric acid levels and the risk of Parkinson disease[J]．Ann Neurol，2005，58(5)：797-800．

[16] Chien KL，Hsu HC，Sung FC，et al．Hyperuricemia as a risk factor on cardiovascular events in Taiwan：the Chin-Shan Community Cardiovascular Cohort Study[J]．Atherosclerosis，2005，183(1)：147-155．

[17] Hayden MR，Tyagi SC．Uric acid：A new look at an old risk marker for cardiovascular disease，metabolic syndrome，and type 2 diabetes mellitus：The urate redox shuttle[J]．Nutr Metab，2004，1(1)：10．

[18] Schretlen DJ，Inscore AB，Vannorsdall TD，et al．Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults[J]．Neurology，2007，69(14)：1 418-1 423．

[19] Shih CY，Chen CY，Wen CJ，et al．Relationship between serum uric acid and cerebral white matter lesions in the elderly[J]．Nutr Metab Cardiovasc Dis，2012，22(2)：154-159．

[20] Han SW，Song TJ，Bushnell CD，et al．Serum Uric Acid Is Associated with Cerebral White Matter Hyperintensities in Patients with Acute Lacunar Infarction[J]．J Neuroimaging，2016，26(3)：351-354．

[21] Verhaaren BFJ，Vernooij MW，Dehghan A，et al．The relation of uric acid to brain atrophy and cognition：the Rotterdam Scan Study[J]．Neuroepidemiology，2013，41(1)：29-34．

[22] Ryu WS，Kim CK，Kim BJ，et al．Serum uric acid levels and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke[J]．PloS One，2013，8(1)：e55210．[23] Zhou X，Wang L，Liu H，et al．Serum antioxidant levels associated with subcortical ischemic vascular disease[J]．Can J Neurol Sci，2014，41(3)：375-381．

[24] Park BJ，Shim JY，Lee HR，et al．Association between serum total bilirubin level and leukoaraiosis in Korean adults[J]．Clin Biochem，2012，45(4)：289-292．

[25] Li RY，Cao ZG，Zhang JR，et al．Decreased serum bilirubin is associated with silent cerebral infarction[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(4)：946-951．

[26] Polidori MC，Mattioli P，Aldred S，et al．Plasma antioxidant status，immunoglobulin g oxidation and lipid peroxidation in demented patients：relevance to Alzheimer disease and vascular dementia[J]．Dement Geriatr Cogn Disord，2004，18(3/4)：265-270．

[27] Den Heijer T，Launer LJ，De Groot JC，et al．Serum carotenoids and cerebral white matter lesions：the Rotterdam scan study[J]．J Am Geriatr Soc，2001，49(5)：642-646．

[28] Ortega RM，Requejo AM，López-Sobaler AM，et al．Cognitive function in elderly people is influenced by vitamin E status[J]．J Nutr，2002，132(7)：2 065-2 068．

[29] Gopalan Y，Shuaib IL，Magosso E，et al．Clinical investigation of the protective effects of palm vitamin E tocotrienols on brain white matter[J]．Stroke，2014， 45(5)：1 422-1 428．

[30] Kang DH，Park SK，Lee IK，et al．Uric acid-induced C-reactive protein expression：implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells[J]．J Am Soc Nephrol，2005，16(12)：3 553-3 562．

[31] Vannorsdall TD，Jinnah HA，Gordon B，et al．Cerebral ischemia mediates the effect of serum uric acid on cognitive function[J]．Stroke，2008，39(12)：3 418-3 420．

[32] Berry C，Hamilton CA，Brosnan MJ，et al．Investigation into the sources of superoxide in human blood vessels angiotensin Ⅱ increases superoxide production in human internal mammary arteries[J]．Circulation，2000，101(18)：2 206-2 212．

[33] Stocker R，Yamamoto Y，McDonagh AF，et al．Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J]．Science，1987，235(4 792)：1 043-1 046．

[34] Jiang F，Roberts SJ，Datla Sr，et al．NO modulates NADPH oxidase function via heme oxygenase-1 in human endothelial cells[J]．Hypertension，2006，48(5)：950-957．

[36] Neuzil J，Stocker R．Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-antioxidants for alpha-tocopherol，inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation[J]．J Biol Chem，1994，269(24)：16 712-16 719．

[37] Bhuiyan AR，Srinivasan SR，Chen W，et al．Association of serum bilirubin with pulsatile arterial function in asymptomatic young adults：the Bogalusa Heart Study[J]．Metabolism，2008，57(5)：612-616．

[38] Hunt SC，Wu LL，Hopkins PN，et al．Evidence for a major gene elevating serum bilirubin concentration in Utah pedigrees[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，1996，16(8)：912-917．

(收稿2016-12-16)

義(P>0.05)；干預后，2組NIHSS評分、SF-36評分差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組干預前后NIHSS評分、SF-36評分對比，分)

2．3 2組護理滿意度對比 2組護理滿意度比較差異有統計學意義(χ2=11.89，P<0.01)。見表3。

表3 2組護理滿意度對比 [n(%)]

2．4 2組并發癥發生情況對比 2對照組并發癥發生率比較差異有統計學意義(χ2=5.96，P<0.05)。見表4。

表4 2組并發癥發生情況對比 [n(%)]

3 討論

腦卒中患者進行溶栓治療的最佳時機是發病6 h內，積極實施對癥治療能有效降低患者出現再灌注損傷的概率。一旦患者發病時間>6 h，會釋放大量的氧自由基，致使其出現酸中毒、脂質過氧化反應等。在溶栓治療的過程中，極易導致患者出現缺血再灌注損傷，給其治療效果和預后帶來嚴重影響[5]。臨床采取積極措施，提升腦卒中合并腦栓塞診斷效果，盡早進行對癥治療，把握最佳溶栓治療時機，從而對腦組織損傷進行控制至關重要。

通常情況下，多數腦卒中合并腦栓塞患者為中老年人，其對疾病相關知識、溶栓治療知識的掌握程度不夠，加上對疾病及醫療費用的擔心，導致其出現較大的心理負擔，引發焦慮、抑郁等負性情緒，影響治療及康復效果[6]。所以，需加強腦卒中合并腦栓塞患者的護理干預，切實消除患者不良心理，提升依從性，改善治療效果。綜合護理強調在全面了解和掌握患者具體情況的基礎上，通過一系列針對性護理服務，提升護理效果[7]。

本研究對干預組患者實施綜合護理，內容包括基本護理、血壓監測、血糖及體溫監測、心理護理、健康教育等。其中，基本護理強調對患者不良生活習慣進行糾正，并做好口腔、皮膚、尿道等護理工作；確保患者氣道處于通暢狀態，并指導其進行適量早期患肢功能鍛煉。腦卒中患者極易受多種因素的影響，導致其血壓水平出現變化，需進行密切監測，避免出現意外。同樣需加強患者的體溫及血糖監測，防止患者出現較大血糖波動，加重腦損傷。健康教育和心理護理能提升患者對健康知識的掌握，幫助患者調整心理狀態，促使其樹立戰勝疾病的信心。

本研究顯示，干預組臨床治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，干預后2組NIHSS評分、SF-36評分差異有統計學意義(P<0.05)，護理滿意度高于對照組，并發癥發生率低于對照組(P<0.05)，顯示了綜合護理在腦卒中合并腦栓塞患者中應用的優勢，與文獻[8-10]相符。

4 參考文獻

[1] 凌云，黃晶晶．心臟瓣膜置換術后腦卒中的觀察和護理[J]．嶺南心血管病雜志，2014，20(4)：555-556．

[2] 于大林，明利，唐賢勇，等．血漿標志物與不同類型急性腦梗死的相關性研究[J]．中國全科醫學，2015，18(5)：516-520．

[3] 劉喜平，竇志飛，胡樹華．高齡非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者不同抗栓藥物二級預防臨床觀察[J]．心腦血管病防治，2013，13(6)：487-489．

[4] 柯來順，董閩田，盧武生，等．56例心源性腦栓塞患者靜脈溶栓治療的療效觀察[J]．卒中與神經疾病，2014， 21(2)：81-83．

[5] 許海雁．1例風濕性心瓣膜病突發腦栓塞患者的護理[J]．中國實用護理雜志，2013，29(34)：35-37．

[6] 艾艷，王蕓，余茜，等．以患者需求為導向的腦卒中延續護理模式效果的問卷調查[J]．中國康復醫學雜志，2015，30(12)：1 278-1 280．

[7] 戴萍，陸克亮，李衛飛．房顫并發腦栓塞66例臨床分析[J]．中華全科醫學，2014，12(10)：1 565-1 567．

[8] 孫愛國，劉婷婷，劉曉丹，等．腦卒中患者連續性護理的應用及效果評價[J]．中國醫院管理，2014，34(9)：71-73．

[9] 徐玫．康復護理干預對腦卒中合并肩關節脫位的效果[J]．廣東醫學，2014，35(22)：3 604-3 606．

[10] 梅嶸，李良，左選琴，等．重癥腦卒中患者合并肺部感染的原因調查與護理對策[J]．中華現代護理雜志，2014，49(21)：2 657-2 659．

(收稿2016-12-07)

R743

A

1673-5110(2017)11-0081-04

△通訊作者：孫石磊，鄭州大學第一附屬醫院，E-mail：sunshilei18@hotmail.com