蒙特卡洛模擬評價革蘭陰性菌感染的β-內酰胺給藥方案

劉長征

蒙特卡洛模擬評價革蘭陰性菌感染的β-內酰胺給藥方案

劉長征

目的探討蒙特卡洛模擬評價革蘭陰性菌感染的3種β-內酰胺給藥方案。方法使用藥物動力學蒙特卡洛模擬，得出累積效應分數（CFR），根據CFR評價和分析哪種給藥方案對抗耐藥菌株為最佳。結果使用亞胺培南對抗超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌和易產頭孢菌素酶（AmpC）菌株的CFR和靈敏性均為100%，對抗銅綠假單胞菌次之，CFR和靈敏性為75.30%和79.28%；哌拉西林鈉對鮑曼不動桿菌的CFR和敏感率均為53.78%；較大劑量的頭孢吡肟對抗產氣腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬的CFR和敏感度分別為94.26%和68.33%。結論亞胺培南類藥物臨床更適用于對抗β-內酰胺酶（ESBLs）菌和易產頭孢菌素酶（AmpC）菌；對抗鮑曼不動桿菌單獨應用哌拉西林鈉效果不佳，與頭孢吡肟聯合應用藥效好；對抗產氣腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬首選頭孢吡肟。

蒙特卡洛；模擬評價；革蘭陰性菌；耐藥對抗

抗生素在20世紀初已被廣泛應用于臨床，由于大量廣譜抗生素的使用，導致耐藥菌株不斷增多，其中 β-內酰胺的耐藥情況更為嚴重。因此臨床采用多種方法對抗，包括常規耐藥監測，但這種方法并不能定量研究藥物在體內開始耐藥得到閾濃度，難以明確藥物劑量-效應情況，臨床上抗生素的廣譜性治療難以針對細微的病因，大多為對癥的常見應用治療，難以有效殺死病原體[1]。改變致病菌耐藥性情況以及優化抗生素效力是臨床上需要解決的重要問題。近年來，許多學者應用蒙特卡洛模擬方法來研究抗生素的耐藥情況，通過模擬藥物在體內的動力學參數模型，來計算和分析最佳給藥方案，指導臨床藥物應用，取得了顯著結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料我院進行細菌耐藥監測實驗，成立專項小組，其中監測菌株指標包括 β-內酰胺酶（ESBLs）菌、易產頭孢菌素酶（AmpC）菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、產氣腸桿菌、枸櫞酸桿均屬的CFR和敏感率。

1.2 方法頭孢吡肟：1 g/次，3次/d；哌拉西林鈉：3.38 g/次，每間隔4 h給藥1次；亞胺培南：0.5 g/次，3次/d。MIC指的是體外游離藥物濃度測定，藥物動力學的測定點一般指的是血漿內的藥物濃度，建立藥物動力學模型，測定 3種藥物應用后的靶器官藥物濃度，分析 3種藥物的血漿蛋白結合率有無統計學差異，需要將動力學模型中的血藥濃度轉化為游離濃度，套入公式，公式包含游離藥物分數、給藥劑量、表觀分布容積、生物半衰期、給藥間隔。

1.3 蒙特卡洛模擬評價根據美國軟件公司出版的藥物動力學模型模擬采用Crystal Ball軟件，假設藥物動力學參數為正態分布，所測定的游離藥物分數全部服從該正態并且均勻分布，藥動學是測定總血漿藥物濃度，各 β-內酰胺藥物的血漿蛋白結合率差異性較大，所以將總血藥的濃度轉化成游離的濃度，使用前綴 f表示，按照靜脈輸注一室模型處理時，f%T＞MIC＝l n(Dose×f/Vd×MIC)×t1/2/0.693τ× 100%。其中，Dose為給藥劑量；f為游離藥物分數；Vd為表觀分布容積；t1/2為生物半衰期；τ為給藥間隔。而MIC為離散型分布變量，采用蒙特卡洛模擬計算群體的微生物達標率，得出累積反應分數（CFR），選擇CFR值最高的一項用藥為臨床給藥最佳方案。

1.4 統計學分析采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3種藥物的Vd與t1/2根據臨床藥動學研究所得，PBs參考《新藥臨床藥理與應用手冊》，見表1。

2.2 根據蒙特卡洛模擬公式計算得出目標項目的累積獲得概率（MIC），CFR是群體達到某一個目標的累積反應分數，是率的百分數，反應的是群體性的累積概率，根據方法中的公式進行標化后得出。亞胺培南、頭孢吡肟、哌拉西林對β-內酰胺酶（ESBLs）菌、易產頭孢菌素酶（AmpC）菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、產氣腸桿菌的累積反應分數（CFR）結果分析，見表2。

表13 種抗生素藥動力學參數

表23 種抗生素對5種耐藥菌的CFR結果分析(%)

2.3 3種細菌對ICU細菌的CFR結果分析，當鮑曼不動桿菌不進入模型時，使用傳統的輸注方案，成功輸注達3h以后，哌拉西林獲得了最高的CFR，亞胺培南其次，還可以觀察到不同給藥方案的CFR增加，哌拉西林組增加的最多，頭孢吡肟次之。CFR計算同表2，見表3。

3 討論

隨著抗生素廣泛應用，耐藥菌株也隨之大量出現，隨著耐藥菌株逐漸增加，耐藥性也不斷增強，而通過一定科學有效的手段盡早評價細菌感染類型且選擇針對性抗生素對臨床診療具有重要意義[2]。對于臨床醫師來說，這一理論研究無疑為其的臨床工作增添了臂膀，同時這也是一項艱巨的研究項目。有文獻研究結果顯示，如果臨床抗生素應用不當，則患者病死率明顯上升，次之患者疾病恢復緩慢，延長了不必要的治療時間，增加了患者和醫院的雙重負擔[3]。通過模型的建立給出最優化的藥物治療方案從長遠來看是一項重要的理論研究成果[4]，也成為了目前研究的焦點和熱點。不斷優化抗生素給藥方案，可以很大程度降低患者病死率，節省醫療費用，提高治療效果，針對細菌耐藥情況有很好的作用，可有效清除致病菌，節約醫療資源，造福整個社會[5]。

表33 種抗生素對ICU細菌獲得的CFR結果分析(%)

本研究主要是通過建立蒙特卡洛藥動學模型，探討 β-內酰胺類抗生素的不同耐藥方案操作的不同結果和治療效率，綜合考慮了個體間差異等，分析得出了最優化的臨床給藥指導方案。革蘭陰性桿菌作為醫院感染的主要侵犯病原體中，較為常見的有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、產氣大腸桿菌等[6-7]。而文中提到的 ICU細菌也是一種革蘭陰性菌，以非發酵菌銅綠假單胞菌以及鮑曼不動桿菌最為常見，所以患者病情多嚴重，并且伴有一些基礎病變，外傷感染概率較大，故外部感染導致病死的概率較高，評估最佳的抗生素使用方案也是改善患者預后的重要環節[8]。

本文研究主要分析了3中β-內酰胺抗生素藥物的治療給藥方案，通過延長輸注和24 h持續給藥的方式對抗 5種較常見的致病菌，分析不同的藥物效率，對于大腸桿菌，亞胺培南系列藥物療效較好，同系列的美羅培南、比阿培南等都可以在臨床上應用，這一系列藥物可以取得很好的治療效果，所以得出碳青霉烯類成為腸桿菌群治療最佳藥物。哌拉西林低劑量應用治療腸桿菌群效果并不理想，但加大藥物劑量一定時間內持續給藥可以提高療效。頭孢類藥物中頭孢吡肟的應用效果較好，對抗鮑曼不動桿菌療效甚佳，當與哌拉欣林聯合應用時療效更高，是臨床很好的治療方案。從表2.1的結果中可以看到，對于 5種耐藥菌株，頭抱吡肟方案優于；哌拉西林優于亞胺培南。增加注射時間可以提高藥物的耐藥性，同時所用藥量與傳統給藥方案相比更少，經濟價值更高[9]。

綜上所述，哌拉西林長時間給藥可以增強藥效，降低耐藥性，與對照組比較有顯著性統計學差異，根據藥代動力學模型計算得出細菌清除率和對照組相同，所以，哌拉西林的細菌清除率并不高，這可能和銅綠假單胞菌感染率較高及ICU患者的基礎疾病較重有關。針對耐藥菌株銅綠假單胞菌，增加藥物注射的時間，其感染率結果和對照組也無統計學差異。銅綠假單胞菌在ICU中較為常見，對于抗生素的耐藥機制則更為復雜，耐藥性較強。頭孢吡肟對產氣大腸桿菌效果較好，亞胺培南對 β-內酰胺酶（ESBLs）菌和易產頭孢菌素酶（AmpC）菌的CFR和敏感性都很高，可以指導臨床用藥。

[1] 于廣華,陳國忠,高璀鄉,等.蒙特卡洛模擬評價革蘭陰性菌感染的β-內酰胺給藥方案[J].計算機與應用化學,2010,27(11):1553-1556.

[2] 吳干斌,田翔宇,郝連起,等.用蒙特卡洛軟件模擬優化去甲萬古霉素的給藥方案[J].中國臨床藥理學雜志,2014,31(5):442-444.

[3] 吳干斌,張軍,周建華,等.蒙特卡洛模擬方法優化氟羅沙星臨床最佳給藥方案[J].中國抗生素雜志,2014,39(6):470-474.

[4] 于廣華,陳國忠,高璀鄉,等.亞胺培南和左氧氟沙星治療方案蒙特卡洛模擬的比較[J].計算機與應用化學,2009,26(11):1467-1470.

[5] 陳亞芳.PK/PD模型優化重癥患者比阿培南抗感染給藥方案的研究[D].蘇州:蘇州大學,2015.

[6] 謝景超.常用抗革蘭陰性菌藥物的藥效學指標及其臨床應用[J].中國感染控制雜志,2007,6(2):73-76.

[7] 曾宏輝,吳秀萍,方忠宏,等.兒科門診β-內酰胺類抗菌藥物應用合理性分析[J].臨床兒科雜志,2013,31(3):239-241.

[8] 劉振千,姜義,陳旭昕,等.β-內酰胺/大環內酯與β-內酰胺單藥對老年社區獲得性肺炎的療效觀察[J].中國臨床醫生,2013,41(5):26-28.

[9] AMD Silva,MA Cirillo.Estudo por simula??o Monte Carlo de um estimador robusto utilizado na inferência de um modelo binomial contaminado[J].Acta Scientiarum Technology,2010,32(3):303-307.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.05.002

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