圍絕經期干眼癥的中西醫(yī)研究概況

溫勇 李燕婧

【摘要】干眼癥是一種由各種不同的功能和眼表保護機制紊亂所致的眼表疾病， 可引起視力障礙、淚膜不穩(wěn)定和不適等。近年來，圍絕經期患者中有上述眼部癥狀者明顯增多，由于該人群干眼癥發(fā)病因素及發(fā)病機制復雜，國內外至今仍缺乏有效的、規(guī)范化的治療手段。筆者檢索中國知網、中國醫(yī)院數字圖書館、萬方醫(yī)學網以及PubMed 1998～2016年收載的公開發(fā)表的期刊雜志中有關圍絕經期干眼癥的基礎性研究文獻，對于圍絕經期干眼癥的發(fā)病機制、治療方法、動物模型的研究情概況進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

【關鍵詞】 圍絕經期干眼癥； 發(fā)病機制； 治療方法；動物模型

【中圖分類號】R27111+6【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2017）10-0062-04

Abstract：

Keywords：

干眼癥，亦稱角結膜干燥癥（Keratoconiunctivitis Sicca，KCS），是指任何原因造成的淚液質或量異?；騽恿W異常導致淚膜穩(wěn)定性下降并伴有眼部不適和（或） 眼表組織病變特征的多種疾病的總稱[1]，是圍絕經期女性的常見病之一[2]。干眼癥始載于傅仁宇的《審視瑤函》[3]，屬于中醫(yī)“神水將枯癥”、“白澀病”等范疇，以眼睛干澀和異物感為主要癥狀，常伴癢感、痛灼熱感、眼皮緊繃沉重、分泌物粘稠、怕風、畏光、對外界刺激很敏感等癥狀。流行病學研究發(fā)現干眼癥已成為全球流行性疾病，我國不同地區(qū)干眼癥發(fā)病率為137%～524%， 而絕經期這一特定階段的發(fā)病率已達385%，患者不僅具有眼部不適的局部癥狀，還常伴有易怒、煩躁、潮熱汗出、心悸失眠等全身癥狀，嚴重影響正常閱讀和工作[4-5]。近年來圍絕經期干眼癥發(fā)病率逐漸上升，研究和防治工作越來越受到重視。筆者就近幾年來國內外有關圍絕經干眼癥的發(fā)病機制、治療及動物模型等方面的研究進展進行綜述。

1發(fā)病機制

圍絕經期干眼癥的病因十分復雜，如全身性疾病、藥物、環(huán)境污染、眼局部的炎性反應、眼瞼位置異常及女性圍絕經期體內激素的減少等。盡管引起干眼癥的病因不同，但炎癥成為干眼癥發(fā)病機制中最關鍵的因素，性激素分泌失衡也共同參與干眼癥的發(fā)病過程， 因此不同類型的干眼癥表現出類似眼表異常的病理改變。

11炎癥反應干眼癥的發(fā)病機制十分復雜，近年來相關研究表明[6]，所有類型的干眼癥都與眼表的炎癥相關，基于免疫的炎癥反應是各種類型干眼癥發(fā)病的共同機制。在炎性反應中，炎性細胞分泌的炎癥因子通過刺激淋巴細胞的增生導致對淚腺的免疫攻擊，使淚液分泌反射所必需的正常神經受損，減少淚腺的神經支配，進一步加重淚腺腺泡的萎縮，使淚腺分泌功能下降，最終導干眼癥的發(fā)生。Pflugfelder[7]認為，淚腺及眼表面的炎癥可導致淚腺及眼表上皮細胞損傷及凋亡，淚液中水樣液及黏液的分泌減少，另外趨化因子及其受體對淋巴細胞趨化、聚集到炎癥部位也起著關鍵作用 。Zoukhri等[8] 的實驗結果顯示， 外生性IL-1β或TNF-α水平增加會抑制神經遞質的釋放， 從而削弱淚腺的分泌。

12性激素水平失衡人體內主要的性激素有雄激素、雌激素、孕激素，而眼是性激素作用的靶器官，激素水平降低可減少瞼板腺脂質的分泌量，使淚膜穩(wěn)定性降低，淚液蒸發(fā)增強，淚膜破裂時間縮短[9]。雄激素、雌激素、孕激素和催乳素受體廣泛分布于人、兔和鼠的淚腺、角膜、結膜等眼表組織中，這些組織是性激素在眼部作用的靶點[9-11]，激素水平降低通過激素受體使角膜和結膜上皮受損，從而加重干眼癥。

121雄激素對干眼癥的影響Rocha EM等[12]在對人眼組織雄激素受體開展免疫組化研究時發(fā)現雄激素受體存在瞼板腺腺泡上皮細胞核上，表明瞼板腺是激素靶點。Sullivan DA[9]研究發(fā)現，雄激素可以通過刺激TGF-β合成，使淚腺中TNF-α、IL-1β的水平降低，從而發(fā)揮免疫抑制作用，使淚腺免受炎癥刺激。動物實驗研究[13]也顯示大鼠淚腺上皮細胞為雄激素的靶細胞，腺泡及腺管上皮細胞核為雄激素受體，雄激素通過性-雄激素-垂體軸發(fā)生效應來控制大鼠淚腺分泌的mRNA 水平。雄激素對淚膜作用機制的研究已十分充分并得到公認，若雄激素水平過低而不能支持淚腺功能，淚液分泌減少，引起細胞因子貯積，啟動并維持炎性反應而發(fā)生干眼癥。從以上研究可以看出，雄激素水平的紊亂影響了瞼板腺分泌功能及淚腺分泌功能的正常運轉，眼表組織發(fā)生病理性改變，產生干眼癥。

122雌激素對干眼癥的影響臨床實踐中發(fā)現婦女絕經前后干眼癥發(fā)病率較高，絕經后婦女接受雌激素替代治療者干眼癥的發(fā)生率明顯低于未接受者，因而推測干眼癥的發(fā)生可能與性激素水平的降低有關。林靜等[11] 研究發(fā)現，雌激素受體能促進角膜上皮凋亡，雌激素水平降低后，角膜上皮受損后引起干眼。Suzuki 等[10]認為雌激素水平降低后，眼表炎癥反應隨之加重，從而引發(fā)干眼癥的發(fā)生。

13中醫(yī)對干眼癥的認識中醫(yī)學認為“女子七七，腎氣漸衰，月事將斷，肝血虧損，天癸竭?！碧旃镎?，陰精也，陰精虧耗，養(yǎng)目之源虧乏，氣血不能上榮于目，目失濡養(yǎng)，致目珠干澀、視物模糊、畏光刺痛等干眼諸癥等。圍絕經期綜合征病位在沖任、胞宮，變化在氣血，而其干眼主要是以氣血津液不足，目失濡養(yǎng)而發(fā)病。關于本病的病因、病機在我國古代醫(yī)籍中早有記載，《證治準繩》云曰：“神水將枯”，“神珠外神水干澀而不瑩潤……，凡見此癥，必有危急，病來治之，緩失則神膏干澀，神膏干澀則瞳神危矣”；《靈樞·五癃津液別》云：“五臟六腑之津液，盡上滲于目”[14]；《諸病源候論·目澀候》又云：“其液竭者，則目澀”[15]。

2干眼癥的治療

隨著國內外學者對干眼癥發(fā)病機制的不斷探索及對圍絕經期干眼癥生理病理認識的逐漸加深，其治療手段也在不斷的完善，從單純改善臨床癥狀轉變?yōu)閭€性化的病因治療，從“治標”逐漸轉變?yōu)椤皹吮就巍薄?

21人工淚液替代療法人工淚液替代療法是治療圍絕經期干眼癥的方法，人工淚液模仿人體淚液， 局部使用可相對改善眼表炎癥，提高眼表濕度和潤滑能力， 消除眼部不適， 改善干眼癥狀。目前上市的人工淚液有50余種，臨床常用的主要有纖維素醚類人工淚液如瀟萊威滴眼液和淚然滴眼液，黏多糖類人工淚液如愛麗滴眼液，聚乙二醇滴眼液如思然滴眼液，聚乙烯醇人工淚液如利奎芬等。人工淚液大多含有防腐劑，特別是苯扎氯胺，當患者頻繁使用時，眼表面炎性反應加重，淚液動力學異常或脂質層異常，患者常不能耐受，而干眼癥狀也會加重。

22激素替代療法除人工淚液替代療法外，性激素替代法被認為是治療圍絕經期干眼癥的有效方法。Wenderlein等 [16]通過臨床研究發(fā)現，圍絕經期婦女口服雌激素治療后發(fā)生干眼癥的人數較未接受雌激素治療的婦女發(fā)生干眼癥的人數明顯減少。劉香瓊等[16]報道圍絕經期干眼癥患者口服加尼爾雌醇2mg每15天1次，眼局部滴潤舒滴眼液，治療后基礎淚液分泌量（ SIT）及淚膜穩(wěn)定性較治療前差異有統計學意義（P<005），且自覺癥狀緩解的時間明顯短于僅眼部潤舒滴眼液患者。張素紅等[18]對76例圍絕經期干眼癥患者用激素替代療法， 口服補佳樂（戊酸雌二醇）加用安宮黃體酮，聯合應用聚乙二醇滴眼液，治療3周后在干眼癥狀、角膜FL評分值及淚膜破裂時間（BUT）等方面的作用均較治療前有改善，總有效率為934% 。馮建輝[19]在給圍絕經期干眼癥患者運用激素替代療法中發(fā)現，患者給予羥糖苷滴眼液點眼，同時口服替勃龍片，在治療1、3、6、12個月后分別觀察療效，發(fā)現患者的主觀癥狀、SIT、BUT以及角膜熒光素染色（FL）值均明顯改善。劉院斌等[20]在女性絕經期后干眼癥的臨床觀察中發(fā)現，聚乙二醇滴眼液聯合大豆異黃酮片可明顯改善患者干眼的主觀癥狀、SIT、BUT 及FL值，用藥后未見明顯不適感與副作用。佟錦等[21]在對32例圍絕經期干眼癥患者治療中給予雌孕激素復方制劑戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片（克齡蒙），患者自覺癥狀好轉明顯，干眼癥診斷的各項指標均出現明顯好轉，總有效率為844%。萬秀玉等[22]研究發(fā)現補充雄激素可以使干眼癥患者癥狀明顯改善。除口服性激素可以改善圍絕經期干眼癥癥狀外，外用性激素也可以緩解干眼癥狀，worda等[23] 研究也發(fā)現雄激素瞼緣局部涂抹可刺激瞼板腺脂質的分泌，改善淚膜功能，緩解干眼癥狀。性激素在圍絕經期干眼癥治療中的作用越來越得到重視，激素替代療法被認為是圍絕經期干眼癥新的治療方法，但臨床上常直接采用性激素治療圍絕經期干眼癥，不良反應難以避免，如雌激素引起的子宮內膜病變等，而且性激素之間相互影響調控，單一應用一種激素，常難糾正性激素失衡[24]。

23中醫(yī)藥療法近年來，中醫(yī)藥對圍絕經期干眼癥的治療顯示出獨特優(yōu)勢，中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢在于能夠辨證施治、辨病與辨證相結合，多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點改善患者臨床癥狀，控制病情發(fā)展，且不良反應小，彌補了西藥的不足。趙素琴[25]將95例圍絕經期干眼癥患者隨機分為研究組和對照組，兩組均以愛麗滴眼液局部滴眼，研究組同時口服六味地黃丸加味治療，方藥：熟地20g，山藥15g，山萸肉10g，茯苓12g，澤瀉10g，牡丹皮12g，巴戟天10g，枸杞子15g，密蒙花10g，菊花15g，女貞子15g。治療后研究組在緩解眼部癥狀、延長BUT、促進SIT、恢復角膜病損方面效果優(yōu)于對照組，在降低血清LH、FSH，升高E2水平上效果更加明顯。韋東等[26]將肝腎陰虛型干眼癥患者分為治療組和對照組，兩組均采用愛麗滴眼液局部點眼，治療組同時加服潤目舒口服液，藥物組成：熟地20g，生地15g，玄參15g，麥冬15g，石斛15g，枸杞子15g，菊花10g，鬼針草10g（10mL/支，含11g生藥/mL）。研究發(fā)現，潤目舒口服液聯合人工淚液在緩解眼部癥狀、延長BUT、促進SIT等方面，較單純人工淚液治療效果更明顯。羅燕[27]在治療肝腎陰虛型干眼癥時采用杞菊地黃湯加減，方藥：枸杞15g，菊花10g，熟地15g，山萸肉15g，山藥15g，茯苓15g，丹皮10g，玄參15g，麥冬10g，五味子6g，菟絲子15g，石斛10g，地骨皮15g，夜交藤15g，甘草6g。治療氣血虧虛型干眼癥時采用芎歸補血湯加減，方藥：川芎10g，當歸15g，生地15g，熟地15g，白芍12g，天冬12g，白術12g，黃芪15g，太子參15g，防風10g，炙甘草10g。加用愛麗滴眼液、瀟萊威滴眼液局部治療， 經治療后總有效率達9667%。徐艷等[28]將圍絕經期干眼癥患者分為治療組和對照組，兩組均采用愛麗滴眼液局部點眼，治療組同時加服中藥方劑左歸飲加減，方藥：熟地30g，山茱萸12g，枸杞子10g，山藥15g，茯苓10g，當歸15g，密蒙花15g，巴戟天10g，炙甘草6g。研究結果顯示，治療組在自主癥狀、 BUT、SIT和FL值等客觀指標改善方面均明顯優(yōu)于對照組，說明中藥左歸飲是治療圍絕經期干眼癥的有效方劑。萬秀玉等[22]對34例圍絕經期干眼癥患者采用加味逍遙散聯合聚乙二醇滴眼液進行治療，患者治療后在眼部癥狀、SIT、BUT及FL值較治療前均明顯改善（P<005），且無明顯的不良反應。尹連榮等[29]自擬溫腎逍遙湯治療圍絕經期干眼癥，患者用藥5周后，全身癥狀改善，自覺癥狀積分減少，BUT、SIT值增加，總有效率為8750%。除此之外，中藥制劑在治療圍絕經期干眼癥方面也取得進展，盧爭鳴等[30]采用復方血栓通治療老年女性干眼癥32例，獲得一定療效。

24針灸治療針灸治療圍絕經期干眼癥以其效果顯著、方法簡單、操作方便以及不良反應少等優(yōu)點深得患者喜愛，臨床和實驗也反復證明針灸對干眼癥有較好療效，針灸作為治療圍絕經期干眼癥的一種新方法，值得深入研究。

高衛(wèi)萍等[31]采用局部取穴：睛明、攢竹、絲竹空、瞳子髖、太陽，睛明、太陽和全身取穴：肝俞、腎俞、三陰交、太溪、風池、合谷、足三里分別進行針刺治療更年期干眼癥。研究發(fā)現，局部取穴針刺治療后眼部癥狀積分減少、BUT延長、SIT增加，治療前后各項指標差異有統計學意義（P<001）；全身取穴針刺治療后，FL值改善，眼部癥狀積分減少，且治療前后差異有統計學意義（P<005）。張燕[32]取穴睛明、太陽采用直刺，攢竹、絲竹空、瞳子髂采用平刺的方法治療圍絕經期干眼癥，治療后，針刺療法在眼部癥狀、SIT、BUT等方面優(yōu)于愛麗滴眼液。周丹等[33]取穴睛明、關元、足三里、腎俞、三陰交直刺，攢竹、太陽平刺的針刺方法治療圍絕經期干眼癥，與眼部予愛麗滴眼液對比，前者在總有效率、干眼程度評分，血清E2 水平等方面的改善作用較強。溫勇等[34]將圍絕經期干眼癥患者分為觀察組和對照組，觀察組采用經絡臟腑辨證針灸法治療，針刺取主穴：睛明、攢竹、承泣、四白、魚尾、風池、上星、養(yǎng)老，隨證配穴：肝腎虧損型用腎俞、肝俞、太溪，氣血兩虛型用足三里、肝俞、關元、氣海、三陰交，濕熱壅滯型用合谷，起針后用雷火灸灸眼周穴位，對照組應用淚然滴眼液治療；治療后發(fā)現經絡臟腑辨證針灸有促進淚液分泌、改善淚膜功能及調節(jié)性激素水平的作用，臨床療效優(yōu)于淚然滴眼液。秦智勇等[35]采用口服杞菊地黃湯加味配合針灸治療圍絕經期干眼癥，方藥：枸杞子15g，白菊花15g，熟地黃15g，山藥10g，山茱萸10g，茯苓8g，澤瀉8g，牡丹皮8g，當歸10g，柴胡10g，女貞子8g。取睛明、風池、攢竹、太陽、絲竹空為主穴，取三陰交、關元、腎俞、肝俞為配穴行針刺，配合雷火灸；治療30d后，中藥配合針灸療法與淚然滴眼液治療相比，針藥組在自覺癥狀積分、SIT、BUT、FL值等方面優(yōu)于人工淚液。

3動物模型

彭清華等[36]將成年白兔雙側卵巢切除，術后飼養(yǎng)45d建立圍絕經期狀態(tài)下性激素水平下降導致干眼癥的動物造模方法，發(fā)現造模后兔淚液基礎分泌量減少、淚膜穩(wěn)定性降低以及局部炎性反應因子IL-1β、TNF-α和細胞凋亡相關基因蛋白Fas、FasL、Bax表達增強， 符合干眼癥的病理過程， 成功制備圍絕經期性激素水平下降導致的干眼癥兔模型的造模方法。

4結語

圍絕經期干眼癥是眼科臨床常見的眼表疾病之一，目前其病因與發(fā)病機理尚未完全明確，臨床診斷標準不統一，尚無能夠完全反映圍絕經期干眼癥發(fā)病機制的動物模型，所以臨床治療尚無確切有效的方法。目前圍絕經期干眼癥的西醫(yī)治療主要在于眼表局部狀態(tài)的調整及性激素替代療法，但這些方法尚不能改善淚腺狀態(tài)，反而會加重干眼癥狀。由于圍絕經期干眼癥的病因較為復雜，因此不僅要改善干眼癥患者的眼表癥狀，更要針對其病因進行個體化治療，而中醫(yī)在辨證論治、專方驗方、針灸、中西醫(yī)結合治療等多方面取得了較好的治療效果，但目前尚無統一的辨證論治標準和科學的療效評定標準，給臨床療效的評價造成了不確定性。因此，在今后的研究中，應多開展實驗研究，引進先進的科學方法和技術，發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢，深入探索中醫(yī)藥治療圍絕經期干眼癥的療效機制，為圍絕經期干眼癥的臨床治療提供有效的參考。

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（收稿日期：2017-03-24編輯：穆麗華）