新型酰腙席夫堿類化合物的設計、合成及抗結核活性研究

任金鳳，蒙建州，趙躍，王菊仙

新型酰腙席夫堿類化合物的設計、合成及抗結核活性研究

任金鳳，蒙建州，趙躍，王菊仙

目的設計合成新型酰腙席夫堿類化合物，并評價其體外抗結核分枝桿菌活性。

方法以羥基苯甲醛為起始原料，經酰肼化、脫水縮合反應制備目標化合物，其結構均經 MS 和1H-NMR 分析確證。采用平皿二倍稀釋法測定目標化合物體外抗結核桿菌標準株（H37Rv）的最小抑菌濃度（MIC）。

結果合成 20 個新型酰腙席夫堿類化合物，部分化合物具有一定的抗結核活性，其中化合物 b1 ～ b5 具有較好的體外抗結核分枝桿菌活性，化合物 b2、b3 和 b5 體外抗結核分枝桿菌活性（MIC ＜ 0.125 μg/ml）是先導化合物 IMB-HC109（MIC = 0.25 μg/ml）的 2 倍以上。

結論目標化合物結構中 A 部分含有 2-吡啶羰基或 4-吡啶羰基片段，B 部分含有 3-苯甲醚或 4-苯甲醚片段，C 部分含有吡啶基片段有利于提高該類化合物體外抗結核活性，其中化合物 b2、b3 和 b5 的體內抗結核分枝桿菌活性值得進一步研究。

化學技術，合成； 抗結核藥； 酰腙席夫堿

結核病（tuberculosis，TB），又被稱為“白色瘟疫”，是一種由結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的傳染性疾病。結核病的主要傳播途徑為空氣-呼吸道，故肺結核病例占據了臨床 TB 的 80% 以上。自二十世紀八十年代開始，由于耐藥結核病的流行，尤其是耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的發病率不斷上升，使結核疫情再度上升，同時隨著艾滋病（AIDS）的流行，MTB 與 HIV 合并感染使這種疾病雪上加霜[1-2]。據世界衛生組織（WHO）2016 年全球肺結核數據報告顯示，2015 年，全球共有 1040 萬人罹患結核病，死亡人數達到 140 萬人，其中耐多藥結核病例多達 48 萬人，結核病已成為全球關注的重大公共衛生問題[3]。在過去的五十年中，雖然抗結核病藥物研究取得了一些新的進展，遺憾的是，幾乎沒有新的抗結核藥物批準上市。現階段，臨床上使用的一線和二線抗結核藥物已使用長達半個多世紀，在臨床應用過程中存在著治療周期長，對耐藥結核無效等諸多問題[4-5]。我國是全球結核病高投入高負擔國家之一，耐藥結核病疫情不容樂觀，形勢依舊嚴峻。因此，迫切需要開發新型的抗結核藥物。

酰腙席夫堿類化合物的分子中含有酰腙活性基團（-CONHN=CH-），酰腙基團中的氮原子與氧原子可以在生物體內形成氫鍵，有助于增加化合物與受體之間的親和性，從而表現出諸如抗菌、消炎、鎮痛等生理活性[6-10]。為了尋找新型抗結核藥物，我們以天冬氨酸半醛脫氫酶（aspartic acid semialdehyde dehydrogenase，ASADH）篩選模型通過高通量篩選（HTS），獲得了一個 ASADH 抑制劑 IMB-HC109（圖 1）[11]。IMB-HC109 是酰腙席夫堿類化合物，其對結核桿菌標準菌株 H37Rv 的最低抑菌濃度（MIC）為 0.25 μg/ml。為了獲得抗結核活性更強的化合物，我們以化合物 IMB-HC109為先導化合物，利用生物電子等排和拼合原理，擬對其分子結構（圖 1）的 A、B、C 三個部分進行結構修飾和優化，設計合成一系列新型的酰腙席夫堿類化合物并測定其體外抗結核分枝桿菌活性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 主要儀器和試劑 Bruker-400 MHz 和Bruker-500 MHz 型核磁共振儀為德國 Bruker 公司產品；梅特勒 MP-70 熔點儀為瑞士梅特勒-托利多公司產品，溫度計未經校正；Agilent-1100 型四級桿液質聯用儀為美國 Agilent 公司產品；所用試劑均為市售分析純或化學純。

1.2 方法

1.2.1 目標化合物（b1 ～ b20）的合成 以不同取代的苯甲醛為起始原料，在無水乙醇中與異煙肼或乙酰肼經回流反應得化合物 a1 ～ a7，化合物 a1 ～ a7 在無水 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，經1-羥基苯并三唑,1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺活化，最后與吡啶甲酸/煙酸/異煙酸脫水縮合得目標化合物 b1 ～ b20（圖 2）。

1.2.2 體外抗結核分枝桿菌活性 采用美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）推薦的平皿二倍稀釋法測定目標化合物 b1 ～ b20 的最低抑菌濃度（MIC），陽性對照藥為 IMB-HC109。于無菌平皿內加入1 ml 藥液，再加入融化的 50 ℃ MH 培養基 14 ml，混勻，使其每皿內所含藥物終濃度依次為 128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、 0.03 mg/L；待冷卻后用 Denlay 多點接種儀接種細菌，接種菌量約為 105cfu/ml。置于 35 ～ 37 ℃ 培養箱內培養 24 h，觀察記錄結果，無菌生長的平皿中所含藥物最小的濃度即為最低抑菌濃度。

圖 1 先導化合物 IMB-HC109 的結構及分子設計策略Figure 1 The structure of compound IMB-HC109 and the strategy of design

圖 2 目標化合物 b1 ～ b20 合成路線Figure 2 Synthetic routes of target compounds b1 - b20

2 結果

2.1 目標化合物的合成

共合成 20 個新型酰腙席夫堿類化合物，目標化合物結構（圖 3）均經1H-NMR 和 MS 確證。

2.1.1 (E)-4-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b1） 白色固體，收率 73.3%，mp：236 ～ 237 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.16（s，1H），9.29（d，J = 1.2 Hz，1H），8.93 ～ 8.92（m，J = 5.0，1.2 Hz，1H），8.81（d，J = 5.0 Hz，2H），8.57 ～ 8.46（m，2H），7.97 ～ 7.80（m，4H），7.69 ～ 7.66（m，1H），7.47（d，J = 10.0 Hz，2H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.2 (E)-4-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b2） 白色固體，收率 59.1%，mp：226 ～ 227 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.16（s，1H），8.91（d，J = 5.0 Hz，2H），8.81（d，J = 5.0 Hz，2H），8.52（s，1H），8.04（d，J = 5.0 Hz，2H），7.89（d，J = 10.0 Hz，2H），7.85（d，J = 5.0 Hz，2H），7.47（d，J = 10.0 Hz，2H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.3 (E)-3-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯（b3） 淡黃色固體，收率 91.0%，mp：257 ～258 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 12.01（s，1H），9.65（s，1H），8.78（d，J = 4.0 Hz，3H），8.37（s，1H），7.81（d，J = 8.0 Hz，2H），7.28 ～ 7.24（m，3H），7.12 ～ 7.10（d，J = 8.0 Hz，1H），6.85～ 6.83（m，2H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.4 (E)-3-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b4） 淡黃色固體，收率 90.5%，mp：90 ～ 91 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 12.19（s，1H），9.30（s，1H），8.93 ～ 8.80（m，3H），8.52 ～ 8.49（m，2H），7.84（d，J = 4.0 Hz，2H），7.73 ～ 7.66（m，3H），7.62 ～ 7.59（m，1H），7.46 ～ 7.44（m，1H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

圖 3 目標化合物 b1 ～ b20 結構Figure 3 Structure of target compounds b1 - b20

2.1.5 (E)-3-[(2-異煙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b5） 淡黃色固體，收率 87.3%，mp：128 ～129 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.17（s，1H），8.89（d，J = 5.0 Hz，2H），8.78（s，2H），8.49（s，1H），8.03（d，J = 5.0 Hz，2H），7.82（d，J = 5.0 Hz，2H），7.75（s，1H），7.71（d，J = 5.0 Hz，1H），7.61 ～ 7.58（m，1H），7.43（d，J = 5.0 Hz，1H）。ESI-MS m/z：347.2 [M+H]+。

2.1.6 (E)-2-[(2-異煙酰肼基)甲基]-6-甲氧基吡啶甲酸酯（b6） 黃色固體，收率 80.0%，mp：176 ～177 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 12.09（s，1H），8.88 ～ 8.86（m，3H），8.57（s，1H），8.33（d，J = 8.0 Hz，1H），8.15 ～ 8.11（m，1H），7.84 ～ 7.73（m，3H），7.64 ～ 7.62（dd，J = 8.0，1.0 Hz，1H），7.42（t，J = 8.0 Hz，1H），7.31（dd，J = 8.0，1.0 Hz，1H），3.81（s，3H）。ESI-MS m/z：377.2 [M+H]+。

2.1.7 (E)-2-[(2-異煙酰肼基)甲基]-6-甲氧基煙酸酯（b7） 黃色固體，收率 83.3%，mp：214 ～215 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.99（s，1H），9.33（s，1H），8.94（d，J = 5.0 Hz，1H），8.74（d，J = 5.0 Hz，2H），8.54（d，J = 10.0 Hz，2H），7.74（d，J = 5.0 Hz，2H），7.69（dd，J = 5.0，5.0 Hz，1H），7.59（d，J = 5.0 Hz，1H），7.41（t，J = 5.0 Hz，1H），7.30（d，J = 5.0 Hz，1H），3.80（s，3H）。ESI-MS m/z：377.2 [M+H]+。

2.1.8 (E)-2-[(2-異煙酰肼基)甲基]-6-甲氧基異煙酸酯（b8） 深黃色固體，收率 83.1%，mp：222 ～223 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 12.03（s，1H），8.92（d，J = 5.0 Hz，2H），8.73（s，2H），8.53（s，1H），8.08（d，J = 5.0 Hz，2H），7.74（d，J = 5.0 Hz，2H），7.59（d，J =10.0 Hz，1H），7.43～ 7.40（m，1H），7.30（d，J = 10.0 Hz，1H），3.80（s，3H）。ESI-MS m/z：377.2 [M+H]+。

2.1.9 (E)-4-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯（b9） 白色固體，收率 77.9%，mp：203 ～ 204 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.39 ～ 11.27（m，1H），8.81（d，J = 5.0 Hz，1H），8.24 ～ 8.01（m，3H），7.77 ～ 7.73（m，3H），7.38 ～ 7.36（m，2H），2.20 ～ 1.95（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.10 (E)-4-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b10） 黃色固體，收率 56.6%，mp：171 ～ 172 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 11.43-11.30（m，1H），9.28（s，1H），8.92（d，J = 4.0 Hz，1H），8.49（d，J = 8.0，2.0 Hz，1H），8.11（d，J = 68.0 Hz，1H），7.81 ～ 7.77（m，2H），7.43 ～ 7.65（m，J = 4.9 Hz，1H），7.43 ～ 7.40（m，2H），2.22 ～ 1.97（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.11 (E)-4-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b11） 黃色固體，收率 67.7%，mp：203 ～ 204 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.46 ～ 11.33（m，1H），8.90（d，J = 5.0 Hz，2H），8.19 ～ 8.02（m，3H），7.81 ～ 7.77（m，2H），7.43 ～ 7.40（m，2H），2.22 ～ 1.96（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.12 (E)-3-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯（b12） 黃色固體，收率 65.7%，mp：180 ～ 181 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.45 ～ 11.30（m，1H），8.81（d，J = 5.0 Hz，1H），8.25 ～ 8.01（m，3H），7.75 ～ 7.74（m，1H），7.61 ～ 7.52（m，3H），7.33（d，J = 5.0 Hz，1H），2.19 ～1.94（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.13 (E)-3-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基煙酸酯（b13） 黃色固體，收率 63.2%，mp：195 ～ 196℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.38 ～ 11.31（m，1H），9.27（s，1H），8.90（s，1H），8.47（d，J = 10.0 Hz，1H），8.09（d，J = 75.0 Hz，1H），7.65 ～7.51（m，4H），7.36（d，J = 5.0 Hz，1H），2.19 ～ 1.95（m，3 H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.14 (E)-3-[(2-乙酰肼基)甲基]苯基異煙酸酯（b14） 黃色固體，收率 73.6%，mp：187 ～ 188 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.45 ～ 11.31（m，1H），8.89（d，J = 5.0 Hz，2H），8.16 ～ 8.01（m，3H），7.66 ～ 7.51（m，3H），7.36（d，J = 10.0 Hz，1H），2.19 ～ 1.94（m，3H）。ESI-MS m/z：284.2 [M+H]+。

2.1.15 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-5-甲氧基吡啶甲酸酯（b15） 紫色固體，收率 64.2%，mp：168 ～169 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.23 ～11.02（m，1H），8.83（d，J = 5.0 Hz，1H），8.30 ～8.26（m，1H），8.11 ～ 8.00（m，2H），7.87 ～ 7.74（m，2H），7.00 ～ 6.98（m，2H），3.81（s，3H），1.95 ～ 1.85（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.16 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-5-甲氧基煙酸酯（b16） 白色固體，收率 84.2%，mp：198 ～ 199 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.18 ～ 11.01（m，1H），9.29（s，1H），8.92（d，J = 5.0 Hz，1H），8.52 ～ 8.48（m，1H），8.13 ～ 8.04（m，1H），7.85 ～7.80（m，1H），7.69 ～ 7.66（m，1H），7.03 ～ 6.68（m，2H），3.81（s，3H），1.98 ～ 1.81（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.17 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-5-甲氧基異煙酸酯（b17） 黃色固體，收率 85.4%，mp：220 ～221 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.18 ～11.02（m，1H），8.91（d，J = 3.3 Hz，2H），8.11 ～8.01（m，3H），7.83 ～ 7.79（m，1H），7.04 ～ 6.69（m，2H），3.81（s，3H），1.97 ～ 1.85（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.18 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-6-甲氧基吡啶甲酸酯（b18） 白色固體，收率 80.1%，mp：198 ～199 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.36 ～11.14（m，1H），8.84（d，J = 5.0 Hz，1H），8.30 ～8.26（m，1H），8.11 ～ 8.08（m，2H），7.78 ～ 7.76（m，1H），7.48（dd，J = 10.0，5.0 Hz，1H），7.34（t，J = 5.0 Hz，1H），7.23（t，J = 5.0 Hz，1H），3.78（s，3H），2.03 ～ 1.87（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.19 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-6-甲氧基煙酸酯（b19） 白色固體，收率 88.3%，mp：215 ～ 216 ℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 11.34 ～ 11.15（m，1H），9.33 ～ 9.31（m，1H），8.97 ～ 8.95（m，1H），8.55 ～ 8.50（m，1H），8.24 ～ 8.13（m，1H），7.70（dd，J = 8.0，4.0 Hz，1H），7.56 ～ 7.47（m，1H），7.39 ～ 7.25（m，1H），7.27 ～ 7.24（m，1H），3.80（s，3H），2.06 ～ 1.89（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.1.20 (E)-2-[(2-乙酰肼基)甲基]-6-甲氧基異煙酸酯（b20） 黃色固體，收率 68.6%，mp：193 ～194 ℃。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 11.31 ～11.12（m，1H），8.92（d，J = 4.0 Hz，2H），8.19 ～8.03（m，3H），7.49 ～ 7.46（m，1H），7.36（t，J = 8.0 Hz，1H），7.24（d，J = 8.0 Hz，1H），3.78（s，3H），2.03 ～ 1.87（m，3H）。ESI-MS m/z：314.2 [M+H]+。

2.2 體外抗結核分枝桿菌活性

采用平皿二倍稀釋法測定目標化合物的體外抗結核分枝桿菌標準株（H37Rv）的活性，其最小抑菌濃度（MIC）的結果如表 1 所示。研究結果表明，化合物 b1 ～ b5 具有較強的體外抗結核分枝桿菌活性，MIC 值為 0.25 ～ 0.125 μg/ml，其中化合物 b2、b3 和 b5 體外抗結核分枝桿菌活性最優（MIC ＜ 0.125 μg/ml）；化合物 b6 ～ b8 具有中等強度的抗結核活性（MIC 值為 0.5 ～ 2 μg/ml）；化合物 b15 ～ b20 則顯示了較弱的抗結核分枝桿菌活性（MIC 值為 8 ～ 64 μg/ml）。

表 1 目標化合物的體外抗結核活性（μg/ml）Table 1 In vitro activity of target compounds against MTB-H37Rv (μg/ml)

3 討論

目標化合物體外抗結核分枝桿菌活性結果表明，化合物 b1 ～ b5 體外抗結核活性優于先導化合物或與其相當，構效關系表明目標化合物結構中 A部分含有 2-吡啶羰基或 4-吡啶羰基片段，B 部分含有 3-苯甲醚或 4-苯甲醚片段，C 部分含有吡啶基片段，有利于提高該類化合物的體外抗結核活性；化合物 b9 ～ b20 的體外抗結核分枝桿菌活性較先導化合物降低了 32 ～ 256 倍，說明 C 部分含有乙酰基片段對抗菌活性不利，而吡啶基片段有利于提高該類化合物抗結核活性。其中化合物 b2、b3 和 b5（MIC ＜ 0.125 μg/ml）的體外抗結核分枝桿菌活性是先導化合物（MIC = 0.25 μg/ml）的 2 倍以上，值得進一步深入研究。為此，我們即將開展對化合物 b2、b3 和 b5 的初步毒性研究及體內抗結核活性評價，結果值得期待。

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Design, synthesis and evaluation of novel acylhydrazone schiff base derivatives as potent antituberculosis agents

REN Jin-feng, MENG Jian-zhou, ZHAO Yue, WANG Ju-xian

ObjectiveTo design, synthesize and evaluate the in vitro antituberculosis activity of novel acylhydrazone schiff base derivatives.

MethodsThe title compounds were synthesized from hydroxy benzaldehyde, via hydrazide reaction and condensation reaction. The structure were confirmed by MS and1H-NMR. The MICs of antituberculosis activity (H37Rv) were determined by standard agar dilution method.

ResultsTwenty novel compounds were synthesized, among which compounds b1 - b5 were found to have potential antituberculosis activity. Specifically, the activities of compounds b2, b3 and b5 (MIC ＜ 0.125 μg/ml) were two folds stronger than that of the lead compound IMB-HC109 (MIC = 0.25 μg/ml).

ConclusionIn the title compounds structure, part A bearing 2-pyridyl or 4-pyridyl carbonyl fragments, part B with 3- or 4-methyl-phenoxide fragments, and part C containing pyridyl group can improve in vitro antituberculosis activity. The in vivo antituberculosis activities of compounds b2, b3 and b5 merit further investigation.

Chemistry techniques, synthetic; Antitubercular agents; Acylhydrazone schiff base

WANG Ju-xian, Email: imbjxwang@163.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.03.002

國家自然科學基金面上項目（81473098）；中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程-協同創新團隊項目（2016-I2M-3-014）

100050 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所有機合成室

王菊仙，Email：imbjxwang@163.com

2017-02-28

www.cmbp.net.cn 中國醫藥生物技術, 2017, 12(3):201-206

Author Affiliation: Organic Synthesis Chamber, Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

www.cmbp.net.cn Chin Med Biotechnol, 2017, 12(3):201-206