血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平預測穩定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡風險的意義研究

汪群智，盛美玲，宋昱晨，趙美芳，郭 安

·專題研究·

血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平預測穩定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡風險的意義研究

汪群智，盛美玲，宋昱晨，趙美芳，郭 安*

目的 評估血清生長調節致癌基因-α(GRO-α)、腎上腺髓質素前體中段肽(MRpro-ADM)水平預測穩定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重、死亡風險的意義，為臨床早期識別、干預高危患者提供依據。方法 選取2016年1—2月在金華市人民醫院呼吸內科門診就診或出院后隨訪的穩定期COPD患者160例作為研究對象，檢測其血清GRO-α、MRpro-ADM水平，分別以檢測值的中位數73.5 ng/L、0.69 nmol/L為界將所有患者分為GRO-α、MRpro-ADM高水平組和GRO-α、MRpro-ADM低水平組，2016年3月開始對所有患者隨訪12個月，記錄入組到第一次急性加重時間、急性加重發生率、住院時間及病死率，最終共有153例患者完成隨診，7例失訪。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析血清GRO-α、MRpro-ADM水平預測COPD患者急性加重、死亡風險的最佳截斷值以及相應靈敏度和特異度。結果 GRO-α、MRpro-ADM高水平組COPD患者急性加重發生率、病死率高于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，入組到第一次急性加重時間短于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，住院時間長于GRO-α、MRpro-ADM低水平組(P<0.05)。血清GRO-α水平預測COPD急性加重風險的ROC曲線下面積為0.866〔95%可信區間(0.785，0.948)〕，最佳截斷值為74.5 ng/L時靈敏度為93%，特異度為74%，Youden 指數為0.67；血清GRO-α水平預測COPD死亡風險的ROC曲線下面積為0.833〔95%可信區間(0.729，0.937)〕，最佳截斷值為93.5 ng/L時靈敏度為94%，特異度為69%，Youden 指數為0.62。血清MRpro-ADM水平預測COPD急性加重風險的ROC曲線下面積為0.846〔95%可信區間(0.762，0.930)〕，最佳截斷值為0.70 nmol/L時靈敏度為80%，特異度為78%，Youden指數為0.58；血清MRpro-ADM水平預測COPD死亡風險的ROC曲線下面積為0.871〔95%可信區間(0.770，0.973)〕，最佳截斷值為0.81 nmol/L時靈敏度為69%，特異度為 89%，Youden指數為0.58。結論 血清GRO-α、MRpro-ADM水平可以作為預測穩定期COPD 患者急性加重、死亡風險的生物學指標。

肺疾病，慢性阻塞性；預測；生長調節致癌基因-α；腎上腺髓質素前體中段肽

汪群智，盛美玲，宋昱晨，等.血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平預測穩定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡風險的意義研究[J].中國全科醫學，2017，20(18)：2188-2192.[www.chinagp.net]

WANG Q Z,SHENG M L,SONG Y C,et al.Assessment of acute exacerbation and mortality risk in patients with stable COPD by serum GRO-α and MRpro-ADM[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2188-2192.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是具有持續性氣流受限特征并呈進行性發展的肺部及全身的非特異性炎性疾病，發病率高[1]，且患者容易出現反復的COPD急性加重(AECOPD)，從而引起呼吸道和全身癥狀惡化并增加病死率，因此，減少急性加重是COPD治療的重要目標之一，但即使應用長效抗膽堿能藥、長效β-受體激動劑和糖皮質激素聯合治療的患者仍每年發作1.4次的AECOPD[2]。故而，如果有客觀的指標評估COPD病情，預測急性加重和死亡風險，則可提早發現高危患者，為臨床早期干預提供依據。ANDELID等[3]發現COPD患者的血清生長調節致癌基因α(GRO-α)水平明顯高于正常對照組。STOLZ等[4]在2008年首次報道了腎上腺髓質素前體中段肽(MRpro-ADM)對AECOPD的預后評估作用。基于此，本研究選取2016年1—2月在金華市人民醫院呼吸內科門診就診或出院后隨訪的穩定期COPD患者作為研究對象，檢測其血清GRO-α、MRpro-ADM水平，探討血清GRO-α、MRpro-ADM水平預測穩定期COPD患者急性加重、死亡風險的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1—2月在金華市人民醫院呼吸內科門診就診或出院后隨訪的穩定期COPD患者160例作為研究對象。納入標準：COPD的診斷符合GOLD指南診斷標準[1]，并排除其他肺部疾病，支氣管舒張試驗陰性；處于穩定期，近8周內咳嗽、咳痰、呼

本文創新點：

(1)關于生長調節致癌基因α(GRO-α)在慢性阻塞性肺疾病(COPD )發病機制中所起的作用，國外已有部分研究，本研究將其作為生物標志物評估COPD急性加重和死亡風險尚屬首次。(2)國外已有學者證實腎上腺髓質素前體中段肽(MRpro-ADM)可作為獨立預測因子預測COPD死亡，但對于穩定期COPD的急性加重風險預測價值尚不確切。

吸困難或喘息癥狀穩定，近4周內無上呼吸道感染史，近4周內未接受抗生素治療或全身性使用糖皮質激素。排除標準：有其他嚴重肺部疾病如支氣管哮喘、支氣管擴張、肺部腫瘤、結核等；有嚴重心、腦、肝、腎、血管疾病，惡性腫瘤、血液系統疾病者(肺心病不包括在內)；有嚴重自身免疫系統疾病或使用免疫抑制劑者；不便交流患者和孕婦、哺乳期婦女等。

1.2 方法 檢測所有患者外周血血清GRO-α、MRpro-ADM水平，以檢測值的中位數為界將所有患者分為GRO-α高水平組和GRO-α低水平組、MRpro-ADM高水平組和MRpro-ADM低水平組，所有患者不中斷目前的治療，2016年3月開始對所有患者每月隨診1次，共隨訪12個月，隨診期間如出現急性加重癥狀如咳嗽、咳痰增多，呼吸困難加重等立即回院接受病情評估及治療，記錄入組到第一次急性加重時間、患者臨床事件情況，包括急性加重發生率、住院時間及病死率，最終共有153例患者完成隨診，7例失訪予以剔除。

2 結果

2.2 各組患者臨床事件比較GRO-α、MRpro-ADM高水平組患者急性加重發生率、病死率高于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，入組到第一次急性加重時間短于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，住院時間長于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1、表2)。

2.3 血清GRO-α、MRpro-ADM水平預測AECOPD、死亡風險的ROC曲線 血清GRO-α水平預測AECOPD風險的ROC曲線下面積為0.866〔95%可信區間(0.785，0.948)〕，最佳截斷值為74.5ng/L時靈敏度為93%，特異度為74%，Youden指數為0.67(見圖1)。血清GRO-α水平預測COPD死亡風險的ROC曲線下面積為0.833〔95%可信區間(0.729，0.937)〕，最佳截斷值為93.5ng/L時靈敏度為94%，特異度為69%，Youden指數為0.62(見圖2)。血清MRpro-ADM水平預測AECOPD風險的ROC曲線下面積為0.846〔95%可信區間(0.762，0.930)〕，最佳截斷值為0.70nmol/L時靈敏度為80%，特異度為78%，Youden指數為0.58(見圖3)。血清MRpro-ADM水平預測COPD死亡風險的ROC曲線下面積為0.871〔95%可信區間(0.770，0.973)〕，最佳截斷值為0.81nmol/L時靈敏度為69%，特異度為 89%，Youden指數為0.58(見圖4)。

表1GRO-α高水平組與GRO-α低水平組臨床事件比較

Table1Clinicaldataofhigh-levelandlow-levelGRO-αgroupsduringthefollow-upperiod

組別例數入組到第一次急性加重時間(d)急性加重發生率〔n(%)〕住院時間(d)病死率〔n(%)〕GRO-α高水平組76125.3±100.955(72.4)15.9±12.814(18.4)GRO-α低水平組77178.3±89.119(24.7)11.3±5.52(2.6)t(χ2)值-2.03234.838a2.2348.607aP值0.046<0.0010.0280.003

注：a為χ2值；GRO-α=生長調節致癌基因α

表2 MRpro-ADM高水平組與MRpro-ADM低水平組臨床事件比較

Table 2 Clinical data of high-level and low-level MRpro-ADM groups during the follow-up period

組別例數入組到第一次急性加重時間(d)急性加重發生率〔n(%)〕住院時間(d)病死率〔n(%)〕MRpro-ADM高水平組77123.7±96.461(79.2)15.3±11.913(16.9)MRpro-ADM低水平組76185.3±92.115(19.7)10.4±4.83(3.9)t(χ2)值-2.23854.137a2.6335.523aP值0.028<0.0010.0110.019

注：a為χ2值；MRpro-ADM=腎上腺髓質素前體中段肽

圖1 血清GRO-α水平預測AECOPD風險的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of serum GRO-α for predicting the risk of AECOPD in stable COPD patients during the follow-up period

圖2 血清GRO-α水平預測COPD死亡風險的ROC曲線

Figure 2 ROC curve of serum GRO-α for predicting the risk of mortality in stable COPD patients during the follow-up period

圖3 血清MRpro-ADM水平預測AECOPD風險的ROC曲線

Figure 3 ROC curve of serum MRpro-ADM for predicting the risk of AECOPD in stable COPD patients during the follow-up period

3 討論

近年來，COPD患者管理中病情評估的地位越來越重要，目前主要采用肺功能分級、 COPD 評估測試評分(CAT評分)、呼吸困難指數評分、急性加重病史進行綜合評估，將COPD分為 A、B、C、D 組臨床特征的患者群[1]，但以上評估指標主觀性較強，肺功能檢查對患者的配合度要求很高，檢查結果有很大出入，對真實病情評估有很大影響；而CAT評分、呼吸困難指數評分的臨床主觀性太強，難以客觀反映真實情況，只有生物學標志物不受主觀影響且檢測方便，一個好的生物學標志物有助于量化疾病的嚴重程度、預測疾病預后、反映終點等。故而，引進客觀的生物標志物作為評估COPD的指標意義重大。本研究發現，血清GRO-α、MRpro-ADM水平對于預測穩定期COPD患者急性加重、死亡風險具有較大意義。

圖4 血清MRpro-ADM水平預測COPD死亡風險的ROC曲線

Figure 4 ROC curve of serum MRpro-ADM for predicting the risk of mortaltiy in stable COPD patients during the follow-up period

GRO-α屬于 ELR-CXC族的趨化因子，是中性粒細胞的強力趨化因子之一，GRO-α參與機體的多種病理生理過程，有刺激正常上皮細胞、內皮細胞生長，介導白細胞趨化的生理功能，也參與機體的炎性反應、創傷愈合、病毒感染、免疫反應等眾多病理過程[5-6]。目前已有諸多研究發現血清 GRO-α水平與膿毒癥患者預后密切相關，且與降鈣素原相比，GRO-α水平對膿毒癥具有更高的預后評估價值[7-8]。雖然學者發現GRO-α已有20余年，但其在COPD發病及病程演變中的作用近年來才逐漸被學者發現：TSAI等[9]發現COPD患者的血清GRO-α水平明顯高于正常對照組，提示其有可能成為評估COPD患者病情的一種潛在生物標志物； ANDELID等[3]研究發現COPD患者痰及血清GRO-α水平均明顯升高，且GRO-α水平和COPD患者氣道細菌定植存在密切關聯。本研究進一步發現，GRO-α高水平組穩定期COPD患者入組到第一次急性加重時間短于GRO-α低水平組，住院時間長于GRO-α低水平組；血清GRO-α水平預測AECOPD風險的最佳截斷值為74.5 ng/L，靈敏度高達93%；血清GRO-α水平預測COPD死亡風險的最佳截斷值為93.5 ng/L，靈敏度亦高達94%，但特異度相對偏低，分別為74%、69%。

腎上腺髓質素(ADM)是一種具有舒張血管平滑肌活性的多肽，肺是其主要合成和分泌場所之一，肺組織柱狀上皮、血管上皮細胞、平滑肌細胞以及巨噬細胞上均高表達ADM mRNA，ADM可延緩肺小動脈重塑、抑制成纖維細胞和膠原蛋白合成，抑制組胺和乙酰膽堿誘發的支氣管收縮反應[10]，ADM前體(pro-ADM)比ADM更穩定，且可直接反映體內降解的ADM水平。STOLZ等[4]在2008年首次報道了MRpro-ADM對AECOPD的預后作用，研究發現，與健康個體相比，97.6%的AECOPD患者MRpro-ADM水平升高，隨訪2年，死亡患者入院時MRpro-ADM水平明顯高于生存患者，且入院時MRpro-ADM水平是2年內COPD患者生存的獨立預測因子。ZUUR-TELGEN等[11]發現，在穩定期COPD 患者中，MRpro-ADM水平高于 0.71 nmol/L 患者的死亡風險較 MRpro-ADM水平低于 0.71 nmol/L 患者增加3倍。本研究進一步證實了上述結果，ROC曲線分析發現血清MRpro-ADM水平預測AECOPD風險和死亡風險的最佳截斷值分別為0.705 nmol/L、0.81 nmol/L，相比血清GRO-α水平，MRpro-ADM水平的預測靈敏度相對降低，但特異度有所增高。

綜上所述，血清GRO-α、MRpro-ADM水平可以作為預測穩定期COPD患者急性加重、死亡風險的生物學指標，GRO-α的靈敏度更高而MRpro-ADM的特異度更高。但是本研究收集的樣本例數有限，可能對試驗數據存在一定影響，并且隨訪時間較短，今后仍需進一步采取大樣本、長時間隨訪的研究對這一結果加以證實。

作者貢獻：汪群智進行研究設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；盛美玲、宋昱晨、趙美芳進行研究實施、評估、資料收集；郭安進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文不足：

收集的樣本例數有限，隨訪時間較短，可能會對實驗結果造成一定誤差,同時未進一步分析血清生長調節致癌基因α(GRO-α)、腎上腺髓質素前體中段肽(MRpro-ADM)水平與慢性阻塞性肺疾病(COPD)臨床評估參數〔如肺功能、COPD評估測試評分(CAT評分)、改良呼吸困難指數(mMRC評分)、6 min步行距離〕的相關性。

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(本文編輯：崔莎)

Assessment of Acute Exacerbation and Mortality Risk in Patients with Stable COPD by Serum GRO-α and MRpro-ADM

WANGQun-zhi,SHENGMei-ling,SONGYu-chen,ZHAOMei-fang,GUOAn*

DepartmentofRespiratoryMedicine,JinhuaPeople′sHospital,Jinhua321000,China

Objective To estimate the acute exacerbation and mortality risk in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD) by serum growth-regulated oncogene α(GRO-α) and midregional pro-adrenomedullin(MRpro-ADM),so as to provide a basis for clinically identifying the high-risk ones among these patients as early as possible.Methods A total of 160 stable COPD patients enrolled were all from Department of Respiratory Medicine of Jinhua People′s Hospital,including outpatients who

medical care and inpatients who were discharged between January and February 2016.Measurement of serum GRO-α and MRpro-ADM was performed in all the participants.The values of median of these two biomarkers,73.5 ng/L for GRO-α,and 0.69 nmol/L for MRpro-ADM,were taken as the criterion for grouping them,respectively.Patients with GRO-α level≥73.5 ng/L and those with GRO-α level<73.5 ng/L,were assigned to the high-level GRO-α group and low-level GRO-α group,respectively;patients with MRpro-ADM level≥0.69 nmol/L and those with MRpro-ADM level<0.69 nmol/L were set as the high-level MRpro-ADM group,and low-level MRpro-ADM group,respectively.One hundred and fifty-three of them completed the 12-month follow-up,the other 7 were missed.The attacking time of first acute exacerbation of COPD (AECOPD) after grouping,incidence of AECOPD,length of stay and mortality in the 153 participants during the follow-up period were recorded.ROC curve was used to study the optimal cut-off value and the corresponding sensitivity and specificity of GRO-α and MRpro-ADM in predicting the risk of AECOPD and mortality.Results Compared with the low-level GRO-α group,high-level GRO-α group had higher incidence of AECOPD and higher mortality,shorter period between the attacking time of first AECOPD and grouping time,and longer length of stay(P<0.05) in the follow-up period.High-level MRpro-ADM group had higher incidence of AECOPD and higher mortality,shorter period between the attacking time of first AECOPD and grouping time,and longer length of stay(P<0.05) than the low-level MRpro-ADM group during the follow-up period.For predicting the risk of AECOPD by serum GRO-α,the area under the ROC curve(AUC) was 0.866〔95%CI( 0.785,0.948)〕,the optimal cut-off value was 74.5 ng/L with a sensitivity of 93%,specificity of 74% and Youden′s index of 0.67.For predicting the risk of mortality by serum GRO-α,the AUC was 0.833 〔95%CI(0.729，0.937)〕,the optimal cut-off value was 93.5 ng/L with a sensitivity of 94%,specificity of 69% and Youden′s index of 0.62.For predicting the risk of AECOPD by serum MRpro-ADM,the AUC was 0.846 〔95%CI(0.762，0.930)〕,the optimal cut-off value was 0.70 nmol/L with a sensitivity of 80%,specificity of 78% and Youden′s index of 0.58.For predicting the risk of mortality by serum MRpro-ADM,the AUC was 0.871 〔95%CI(0.770，0.973)〕,the optimal cut-off value was 0.81 nmol/L with a sensitivity of 69%,specificity of 89% and Youden′s index of 0.58.Conclusion Serum GRO-α and MRpro-ADM can be used as the biological markers for predicting the risk of AECOPD and mortality in stable COPD patients.

Pulmonary disease,chronic obstructive;Forecasting;Growth-regulated oncogene α;Midregional pro-adrenomedullin

浙江省金華市科技局社會發展類一般項目(2016-4-026)

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.004

2017-03-11；

2017-05-05)

321000浙江省金華市人民醫院呼吸內科

*通信作者：郭安，主任醫師；E-mail:Drwqz82@sina.com

*Correspondingauthor:GUOAn，Chiefphysician;E-mail:Drwqz82@sina.com