甲磺酸阿帕替尼引發手足綜合征五例臨床分析

盧淑嬌，毛世旺，施 勇

·臨床診療提示·

甲磺酸阿帕替尼引發手足綜合征五例臨床分析

盧淑嬌1，毛世旺1，施 勇2*

目的 分析5例甲磺酸阿帕替尼引發手足綜合征(HFS)的臨床特征，為臨床醫生提供相關的診治幫助。方法 收集2015—2016年麗水市人民醫院皮膚科診治的5例甲磺酸阿帕替尼引發的HFS患者的臨床資料。回顧性分析5例患者的一般資料、臨床表現、治療建議及隨訪結果。結果 5例患者中男2例，女3例；原發腫瘤：胃癌4例，乳腺癌1例；甲磺酸阿帕替尼使用劑量750～850 mg/d；潛伏期16～35 d；常見不良反應事件評價標準(CTCAE)分級為1～3級。3例甲磺酸阿帕替尼引發的HFS CTCAE分級為1級的患者臨床表現為手掌和足底散在紅斑，無自覺癥狀；1例CTCAE分級為2級的患者臨床表現為上述部位水腫性紅斑伴有麻木和輕微疼痛感；1例CTCAE分級為3級的患者臨床表現為上述部位水腫紅斑基礎上伴有脫屑、水皰，以及難以忍受的刺痛感。5例HFS患者均給予疾病相關健康教育，減少手足部受刺激，建議補充B族維生素，根據患者的自覺癥狀酌情使用塞來昔布止痛，同時配合外用潤膚劑保濕護膚。CTCAE分級為1～2級的4例患者經治療后HFS均得到很好的控制，未影響繼續使用甲磺酸阿帕替尼的腫瘤治療；對于1例CTCAE分級為3級的患者，在上述治療無效且HFS持續加重時，把甲磺酸阿帕替尼服用劑量減少為500 mg/d后HFS癥狀明顯緩解。結論 新近應用于臨床的抗腫瘤藥物甲磺酸阿帕替尼引發的HFS并不少見，通過對癥治療或者減少使用劑量一般可以控制HFS的病情，不影響其繼續應用于腫瘤的治療。

手足綜合征；抗腫瘤藥；甲磺酸阿帕替尼

盧淑嬌，毛世旺，施勇.甲磺酸阿帕替尼引發手足綜合征五例臨床分析[J].中國全科醫學，2017，20(18)：2267-2270.[www.chinagp.net]

LU S J，MAO S W，SHI Y.Clinical manifestations in five cases of hand-foot syndrome induced by Apatinib mesylate[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2267-2270.

藥物引發的變態反應性疾病是皮膚科最為主要的病種之一。國外一項針對美國愛荷華大學附屬醫院內皮膚科會診情況的回顧性研究發現，藥疹患者占總會診量的10%，僅次于皮炎、濕疹患者[1]。此外，近年來各種層出不窮的新藥不斷應用到臨床，使得藥疹的種類越來越多樣化，識別和診斷難度越來越大，對皮膚科醫生是一個巨大的挑戰。2015—2016年，麗水市人民醫院皮膚科診治了5例由甲磺酸阿帕替尼片(商品名：艾坦，生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103)引發的手足綜合征(HFS)患者，現對其臨床特點歸納整理如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015—2016年麗水市人民醫院皮膚科診治的5例由甲磺酸阿帕替尼引發的HFS患者的臨床資料。納入標準：(1)使用甲磺酸阿帕替尼治療的惡性腫瘤患者；(2)在治療期間出現手掌和足底皮疹，經由兩名臨床經驗豐富的皮膚科專科醫生根據患者病史及皮膚表現診斷為HFS者。排除標準：(1)使用甲磺酸阿帕替尼治療者本身有手足部皮膚疾患，如手足癬及手足部濕疹等；(2)不能規律隨訪者。

1.2 方法 回顧性分析5例患者的一般資料、臨床表現、治療建議及隨訪結果。

2 結果

2.1 一般資料 5例甲磺酸阿帕替尼引發的HFS患者中男2例，女3例；原發腫瘤：胃癌4例，乳腺癌1例；甲磺酸阿帕替尼使用劑量750～850 mg/d；潛伏期16～35 d；常見不良反應事件評價標準(CTCAE)分級為1～3級(見表1)。

表1 5例患者一般資料

注：CTCAE=常見不良反應事件評價標準

2.2 臨床表現 3例甲磺酸阿帕替尼引發的HFS CTCAE分級為1級的患者臨床表現為手掌和足底散在紅斑，無自覺癥狀；1例CTCAE分級為2級的患者臨床表現為上述部位水腫性紅斑伴有麻木和輕微疼痛感；1例CTCAE分級為3級的患者臨床表現為上述部位水腫紅斑基礎上伴有脫屑、水皰，以及難以忍受的刺痛感。5例患者服用甲磺酸阿帕替尼至出現皮疹或不適的時間最短為13 d，最長為35 d，平均23.6 d；其中1例胃癌患者入院前已經服用甲磺酸阿帕替尼一段時間，服藥約1個月時出現手足部皮疹，未予特殊重視，皮疹逐漸加重，并出現較劇烈的刺痛。

2.3 治療建議 5例HFS患者均給予疾病相關健康教育，減少手足部受刺激，如避免接觸過冷或過熱的水，穿寬松柔軟的鞋襪以避免手足部摩擦過度，避免接觸化學洗滌用品。補充B族維生素，口服復合維生素B片(生產廠家：廣東恒健制藥有限公司，國藥準字H44021164)，根據患者的自覺癥狀酌情使用塞來昔布膠囊(生產廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120063)止痛；同時配合外用潤膚劑保濕護膚，如尿素乳膏(生產廠家：上海運佳黃浦制藥有限公司，國藥準字H20063666)。對于1例CTCAE分級為3級的患者，建議在上述治療無效且持續加重時考慮減少甲磺酸阿帕替尼的劑量或停藥。

2.4 隨訪結果 CTCAE分級為1～2級的4例患者經治療后HFS均得到很好的控制，未影響繼續使用甲磺酸阿帕替尼進行腫瘤的治療；CTCAE分級為3級的患者甲磺酸阿帕替尼服用劑量減少為500 mg/d后HFS癥狀明顯緩解。

3 討論

甲磺酸阿帕替尼是新一代小分子血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷血管內皮生長因子(VEGF)與其受體結合后的信號轉導通路，強效抑制腫瘤血管生成，從而發揮抗腫瘤作用。該藥于2014-10-17由國家食品藥品管理監督總局(CFDA)批準作為國家1.1類新藥上市，主要用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療[2]。

HFS也被稱作掌跖紅斑、肢端紅斑及化療引發的肢端紅斑等，是一種與抗腫瘤藥物相關的皮膚毒性反應，其典型表現為手掌和足底的紅斑、腫脹及刺痛，于1974年首次被報道，其是由使用米托坦引起[3]。HFS的潛伏期通常為2～21 d不等，亦因為緩釋藥物在體內持續代謝長達10個月[4]。美國國家癌癥研究所(NCI)制定的CTCAE 4.0版將HFS分為3級：1級為無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥；2級為皮膚改變(如脫屑、水皰、出血、腫脹或角化過度)伴疼痛，工具性日常活動受限；3級為重度皮膚改變伴疼痛，自理性日常活動受限[5]。最常引發HFS的抗腫瘤藥物有脂質體阿霉素、卡陪他濱、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及多西他賽，此外新型靶向抑制劑如索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼及維羅非尼亦有可能引發HFS[6]。甲磺酸阿帕替尼為上市不久的新型抗腫瘤靶向藥物，目前關于其引起HFS尚鮮有報道，與其類似的藥物拉帕替尼則有較多的臨床資料。國外一項針對使用拉帕替尼治療76例晚期乳腺癌患者的研究中，55例患者發生了HFS，HFS是最常見的不良反應事件[7]。

HFS的發生風險具有劑量依賴性。服用甲磺酸阿帕替尼緩釋劑或持續給藥的方式能使腫瘤患者血藥濃度維持較高水平，但其發生HFS的概率更高[8]。有研究顯示，性別、藥物劑量、惡性腫瘤種類以及遺傳基因多態性也是HFS發生的影響因素，其中女性HFS發病率較高；應用索拉非尼的患者中，腎臟惡性腫瘤患者發生HFS風險較其他惡性腫瘤者高[9]。目前國內外許多研究顯示HFS的發生與個體遺傳基因多態性有關。其中國內有研究提示COX-S/EP2/PGE炎性通路的單核苷酸多態性與服用卡培他濱進行治療的腫瘤患者發生HFS有關，該研究采集了225例服用卡培他濱胃腸癌患者血樣，進行19個COX-S/EP2/PGE炎性通路單核苷酸多態性位點的檢測，結果發現rs3810255及rs17131450基因型與HFS的發生存在相關性，這有可能成為預測HFS發生的新指標[10]。

HFS在組織學上主要表現為皮膚屏障的破壞，可出現基底細胞空泡變性、棘層細胞水腫、角質細胞壞死脫落、真皮乳頭層水腫，真皮血管周圍可有淋巴細胞和嗜酸粒細胞浸潤。靶向抗腫瘤藥物引發HFS確切的機制尚不明確，目前主要有以下猜測。多激酶抑制劑類的靶向抗腫瘤藥物可以通過抑制VEGF受體誘導毛細血管損傷，手足承受較多機械壓力和摩擦力，可進一步加劇毛細血管損傷，使有害物質進入皮膚組織產生毒性反應[11]。此外，有研究發現該類藥物可以在皮膚的外泌汗腺處富集，通過作用于汗腺導管上皮的VEGF及血小板源性生長因子受體介導汗腺的損傷，從而引發皮膚炎性反應[12]。

HFS病情通常較輕，但其可以造成患者情緒壓抑，從而影響患者的日常活動和生活質量。無論是HFS還是其他藥物相關不良反應，對腫瘤晚期患者來說無疑是雪上加霜。雖然該病并不致命，卻有可能影響腫瘤患者的治療強度或療程，從而引發嚴重的不良反應事件[13]。也有研究發現HFS的發生與抗腫瘤藥物的療效可能存在一定關系，如國內一項針對卡培他濱治療晚期直腸癌的研究發現，發生HFS與未發生HFS的患者化療客觀有效率(45.8%與13.3%，P=0.024)、疾病控制率(75%與40%，P=0.065)有差異[14]。

目前，對HFS的治療以對癥治療和支持性治療為主，避免對手足過度刺激，外用溫和的保濕潤膚劑[15]。一篇系統回顧研究指出，400 mg/d的維生素B6對HFS可能有預防作用，但仍需要大樣本的試驗進一步驗證，特別是評估大劑量維生素B6的療效和安全性[16]。此外也有研究指出塞來昔布對于CTCAE分級為1～2級的HFS有預防和治療作用，其治療機制可能為塞來昔布抑制的環氧合酶參與介導了HFS皮疹部位的血管炎性反應[17]。對于嚴重無法控制的HFS，抗腫瘤藥物減量或停用，HFS常能明顯緩解[18]。1例進行賁門癌根治術的54歲男性患者，服用甲磺酸阿帕替尼850 mg/d兩周后出現手足掌紅腫脫屑，伴有肢端麻木和疼痛，影響日常生活，給予維生素B6100 mg/次、3次/d口服和尿素軟膏外用后HFS好轉，且不影響抗腫瘤藥物的治療[19]。

甲磺酸阿帕替尼應用于臨床的時間較短，麗水市人民醫院皮膚科于2015—2016年發現5例甲磺酸阿帕替尼引發的HFS，可見HFS的發病率不低，遺憾的是未能統計同期使用該藥的患者總數。HFS常可通過對癥治療得到有效控制，一般不影響抗腫瘤藥物的繼續應用。如今醫療技術飛速發展，新藥不斷上市并應用于臨床，皮膚科醫生對于相關的藥物不良反應的認識必須與時俱進，通過不斷的學習，掌握不同藥物的特點和處理方法，更好地為患者服務，為其他科室的同仁提供切實有效的幫助，切莫對所有懷疑藥物相關皮膚不良反應的患者提出“停用可疑致敏藥物”的建議。

作者貢獻：盧淑嬌進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析；毛世旺進行數據整理；盧淑嬌、毛世旺進行數據收集、撰寫論文、論文修訂；施勇進行結果分析與解釋，負責文章的質量控制及審校；盧淑嬌、施勇對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Manifestations in Five Cases of Hand-foot Syndrome Induced by Apatinib Mesylate

LUShu-jiao1，MAOShi-wang1，SHIYong2*

1.DepartmentofDermatologyandVenereology，LishuiPeople′sHospital，Lishui323000，China2.CenterforBreastDiseaseDiagnosisandTreatment/DepartmentofThyroidandBreastSurgery，LishuiPeople′sHospital，Lishui323000，China

Objective To analyze the clinical manifestations of five cases of hand-foot syndrome(HFS) induced by Apatinib mesylate,so as to provide a reference for clinical diagnosis and treatment of the disease.Methods We collected the clinical data of five patients with HFS induced by Apatinib mesylate diagnosed and treated in Department of Dermatology of Lishui People′s Hospital between 2015 and 2016,and reviewed their demographic data,clinical manifestations,treatment recommendations and follow-up results.Results Of the five cases(two males and three females;four cases of gastric cancer,and one case of breast cancer),the dose of Apatinib mesylate administered was 750-850 mg/d;the incubation period of HFS induced by Apatinib mesylate was 16-35 d.The status of HFS was assessed by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).Three of the five cases had staging 1 HFS with the clinical manifestations of erythema scattering on palms and soles without subjective symptoms;one case had staging 2 HFS with edematous erythema appearing on palms and soles accompanied by numbness and mild pain;one case had staging 3 HFS with erythema appearing on palms and soles accompanied by desquamation,blisters and intolerable tingling.All of them were treated with health education,reducing the irritation on hands and feet,vitamin B supplements,Celecoxib for easing the pain based on the subjective symptoms,and external moisturizer for moisturizing and caring the skin.HFS was well controlled by the above treatment without affecting the antineoplastic therapy with Apatinib mesylate in three patients with staging 1 HFS and one patient with staging 2 HFS.However,the above treatments were ineffective for the one patient with staging 3 HFS whose HFS even aggravated.In such conditions,the dose of Apatinib mesylate for the patient was reduced to 500 mg/d,and the HFS symptoms were relived significantly.Conclusion HFS is a common side effect of antineoplastic therapy with Apatinib mesylate in recent years.In general,it can be controlled by symptomatic treatment or reducing the dose of Apatinib mesylate without affecting the further antineoplastic therapy.

Hand-foot syndrome；Antineoplastic agents；Apatinib mesylate

浙江省醫藥衛生科技計劃項目(2012KYA193)

R 246.7

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.021

2016-12-06；

2017-04-06)

1.323000浙江省麗水市人民醫院皮膚病與性病科

2.323000浙江省麗水市人民醫院乳腺疾病診治中心/甲狀腺乳腺外科

*通信作者：施勇，副主任醫師；E-mail：shiyong111@163.com

*Correspondingauthor:SHIYong,Associatechiefphysician；E-mail：shiyong111@163.com