糖皮質激素治療川崎病的進展

林保科

【摘要】 川崎病主要是指以急性全身血管炎為主要病理的疾病類型，在6個月～4 歲的嬰幼兒中發病率較高，最近幾年川崎病呈現出不斷增加的態勢。經過大量研究發現，使用激素對川崎病患兒的最初追加治療比較有效果，并在難治型川崎病的初始治療中得到了廣泛的使用。基于此，本文主要對糖皮質激素治療川崎病的進展進行綜述。

【關鍵詞】 糖皮質激素； 川崎病； 進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.13.083 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）13-0158-02

在臨床上川崎病是很常見的，主要的發病年齡段在6個月～4 歲的嬰幼兒中，主要表現為急性全身性血管炎，對身體各個系統的損傷比較嚴重，還會給冠狀動脈造成一定的損傷，大約有1/3的川崎病患者因治療不當或未治療而使冠狀動脈出現一定的病變[1]。糖皮質激素的主要作用就是免疫抑制和抗炎，在治療多種免疫性血管炎時得到普遍使用，從而為川崎病的治療提供了理論根據。現對糖皮質激素治療川崎病的進展綜述如下。

1 糖皮質激素治療川崎病的機制分析

目前，川崎病的病因沒有得到全面的論述，有的研究證實川崎病發病與細菌和多種病毒有著直接的關系，如EB 病毒、葡萄糖球菌、鏈球菌和肺炎支原體等。糖皮質激素的主要作用就是抗炎，對多種病原體引發的發熱出疹性疾病有較好的治療效果，使患者的高燒得到有效降低，對炎性指標進行有效控制。急性期川崎病可以將免疫系統激活，同時將細胞因子進行不斷的釋放，并對血管內皮的損傷進行積極的參與，如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素等[2]。有學者認真分析了16 例IVIG 無反應型川崎病患兒的具體情況，對其中8例患兒靜脈注射甲潑尼龍（IVMP），30 mg/（kg·d），連續注射3 d，給另外8例患者注射IVIG，2 g/kg，對兩組患兒的反應進行認真分析，注射IMVP 組患兒的細胞因子抑制比較明顯，對早期冠狀動脈損傷起到了保護的作用[3]。以往的研究已經證實急性期川崎病患兒的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平比較高，使冠狀動脈彈性蛋白受到損壞，使CAA快速形成，糖皮質激素對血管內皮基質金屬蛋白酶抑制因子-1的上調起到較好的抑制作用，從而使MMP-9 的活性得到有效控制，使血管內皮的完整性得到較好的維持[4]。

2 初始治療策略

如今川崎病的主要治療方法依然是IVIG 聯合ASP 治療法，尚無單獨使用激素對川崎病進行初始治療的案例，在川崎病的初始治療階段主要是激素聯合IVIG進行治療[5]。有學者使用隨機對照法將川崎病患兒劃分成2組，每組21例，分別使用注射IVIG（2 g/kg）治療和注射IVIG（2 g/kg）+IVMP（30 mg/kg）的治療方法，每組患者都口服ASP，每6小時20～30 mg/kg，當燒退后將其減為3～5 mg/（kg·d）。加入IVMP 的初始治療組熱程得到了有效縮減，1.5個月后，CRP和ESR也要比單獨用IVIG 的治療組低[6]。有學者對111例使用IVIG（2 g/kg）+地塞米松[（0.3 mg/（kg·d）]+ASP[80 mg/（kg·d）]進行初始治療和105例僅用IVIG（2 g/kg）+ASP[（80 mg/（kg·d）]進行初始治療的川崎病患兒進行對比，發現加入地塞米松的常規治療組的發熱時間得到了縮短，使IVIG 無反應型發生率得到有效的降低[7]。

糖皮質激素對骨髓造血具有一定的刺激作用，使血紅蛋白和紅細胞得到快速生成，如果劑量加大，還可以使纖維蛋白原濃度得到提升，并使血小板數量得到增多，促使血凝時間不斷縮短[8]。輸注激素時，將肝素抗凝加入其中，從而使形成血栓的風險得到降低，給40例川崎病患兒連續3 d，每12小時注射地塞米松0.15 mg/kg，同時將肝素[10 U/（kg·h）]加入其中，并連續5 d注射IVIG（2 g/kg），IVIG 治療后，給予地塞米松[0.3 mg/（kg·d]和ASP[10 mg/（kg·d）]；給另外45例川崎病患兒進行連續5 d的IVIG（2 g/kg）+ASP[30 mg/（kg·d）]進行治療。認真分析兩組的治療效果發現，地塞米松治療組的發熱持續時間比較短，此外，CRP 和WBC也比較低[9]。

通過分析預測指標可以使早期難治型川崎病得到及時發現，同時積極給予激素進行治療[10]。有學者將AST≥200 IU/L、總膽紅素≥9 mg/dl或者是 CRP≥7 mg/dl的60例川崎病患兒劃分到高危川崎的范圍里，并采取ASP[30 mg/（kg·d）]+肝素[10 U/（kg·h）]+甲潑尼龍（30 mg/kg）+IVIG（2 g/kg）的方法進行治療，結果發現甲潑尼龍聯合IVIG對難治型川崎病有較好的療效[11]。

3 IVIG 無反應型激素的追加治療

經過使用ASP和IVIG的初始聯合治療，CAA的發生率得到了有效控制，但是1/5左右的川崎病患兒對IVIG 治療沒有任何效果，還會使其出現較高的并發CAA風險[12]。對IVIG 治療沒有效果的患兒需要再次注射IVIG，臨床試驗證明免疫抑制劑、烏司他丁和激素具有一定的治療效果。學者分析260例經過IVIG（2 g/kg）初始治療的患兒信息，其中36例對IVIG沒有任何反應，追加IVIG（1 g/kg）治療后，仍然有16例持續發熱，接著將其分為每組8例的小組，一組再進行IVIG（1 g/kg）治療，另一組使用甲潑尼龍（20 mg/kg）進行沖擊治療，其結果顯示，使用激素治療后發熱時間被大大縮短，追加IVIG 治療組的ALB和CRP明顯降低，因此可以發現IVIG 無反應型川崎病使用激素治療比較有效果。有的學者對160例川崎病患兒進行初始治療時，使用ASP[30 mg/（kg·d）]+ IVIG（2 g/kg）的方法，經過24 h后，依然會有28例患兒的CRP 升高>50%或者依然發熱，接著將其分為每組14例的小組，一組使用甲潑尼龍[30 mg/（kg·d）]進行治療，另一組繼續注射IVIG（2 g/kg），對兩組的實驗室檢查情況和治療情況進行分析，發現IVIG 治療組的治療時間和治療費用要比激素治療組高，兩組中未發現冠狀動脈損傷的情況[13]。有學者將首次IVIG 治療無反應的川崎病患兒平均分為兩組，一組使用肝素[10～20 U/（kg·d）]+IVMP[30 mg/（kg·d）]的治療方法，另一組使用再次注射IVIG（1～2 g/kg）的治療方法，結果發現IVMP 治療對絕大多數的IVIG 無反應型川崎病患兒比較有效，然而有的IVMP 無反應患兒會并發CAA和再發熱的現象[14]。

4 激素給川崎病冠狀動脈造成的影響

川崎病最為突出的并發癥就是冠狀動脈病變，這與川崎病的血管炎有著最為直接的關系。多種免疫介質引發的血管炎性疾病都是用糖皮質激素進行治療的，比如大動脈炎、結節性動脈炎等[15]。1979 年日本使用糖皮質激素治療川崎病引起了世界的普遍關注，建議使用波尼松可來對CAA的 形成進行積極誘導，與僅用ASP組進行比較，CAA 的發生率有著比較明顯的差別[16]。有學者對198例川崎病患兒進行隨機分組，一組使用甲潑尼龍（30 mg/kg）進行治療，另一組使用安慰劑進行治療，兩組都用ASP [80～100 mg/（kg·d）]+ IVIG（2 g/kg，超過10 h）進行治療，經過48 h后，無熱后可以將其劑量減少。認真分析兩組的發熱時間，冠狀動脈損傷和IVIG 再次治療的發生率基本沒有差異，對初始甲潑尼龍加入IVIG治療川崎病不予認可。Meta 分析報告顯示，單用IVIG 治療川崎病和將糖皮質激素加入IVIG 中治療對川崎病患兒并發CAA 的風險控制沒有任何作用[17]。日本學者將醫院中的249例嚴重川崎病患兒進行IVIG聯合潑尼松龍和IVIG治療過程分析，IVIG 聯合潑尼松龍組比IVIG 組的CAA發生率低。也有學者研究發現，將糖皮質激素添加到川崎病初始治療中，可以使冠狀動脈異常的發生率得到了有效控制[18]。ASP和IVIG 聯合糖皮質激素對川崎病患兒冠狀動脈的發生率實現了有效的控制，ASP和IVIG 聯合糖皮質激素對IVIG 無反應型患兒會有較大的幫助[19]。

激素具有很強的免疫抑制和抗炎作用，激素對川崎病的治療有良好的效果，最近研究發現，使用激素治療川崎病可以使熱程得到有效的縮短，使住院時間得到有效降低，使治療成本得到有效控制[20]。激素對川崎病冠狀動脈損傷的治療依然處于探索階段，因此在使用激素對川崎病進行治療的時候，需要使用大樣本、多中心的隨機對照試驗進行不斷的積極探索。

參考文獻

[1]潘晶瑩，白玉新，朱華.我國川崎病的流行病學特征[J].國際兒科學雜志，2013，40（5）：466-469.

[2]王俊英，李亞蕊，楊蕊華，等.感染與川崎病的關系研究[J].中國醫藥，2013，8（8）：1126-1127.

[3]鄭雪輝，陳明星.糖皮質激素和丙種球蛋白治療川崎病對照分析[J].溫州醫學院學報，2011，41（2）：179-180.

[4]尤燦，胡彬，周舟，等.川崎病患兒血清IL-4、IL-17和TNF-α水平變化的研究[J].中國醫師雜志，2012，14（1）：121-123.

[5]劉凡，丁艷，尹微.對靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病臨床分析[J].實用兒科臨床雜志，2012，27（21）：1670-1671.

[6]胡景偉，周忠蜀，楊凌，等.糖皮質激素聯合靜脈免疫球蛋白治療川崎病有效性和安全性的薈萃分析[J].中華醫學雜志，2011，91（18）：1259-1264.

[7]李華斌，羅菲菲，蔣莉，等.糖皮質激素治療降低川崎病患兒冠狀動脈病變發生風險的Meta分析[J].重慶醫學，2015，44（3）：356-358.

[8]唐佳文.川崎病少見表現對其診斷的臨床意義[J].中外醫學研究，2013，11（26）：123-124.

[9]吳愛文，陳冠華，林文朝.不同劑量丙種球蛋白治療川崎病的臨床研究[J].中外醫學研究，2012，10（22）：12-13.

[10]吳鎮宇，姚麗萍.川崎病患兒血漿MMP-9、NT-proBNP水平變化及其臨床意義[J].中外醫學研究，2016，14（16）：15-16.

[11]彭麗珠，李彩環，李軍黎.川崎病合并肝損害的特點及相關因素分析[J].中國醫學創新，2015，12（21）：121-122.

[12]張曉燕，吳守振，劉春風，等.川崎病患者糖皮質激素受體、IL-17A、IL-6檢測的臨床意義[J].陜西醫學雜志，2016，45（10）：231-234.

[13]宋曉翔，封其華.兒童川崎病急性期淋巴細胞亞群的變化與意義[J].中國醫學創新，2013，10（36）：45-47.

[14]關健強.丙種球蛋白聯合阿司匹林在川畸病中的綜合應用價值研究[J].中國醫學創新，2013，10（26）：38-39.

[15]李靜，王博龍，馮瑞冰.糖皮質激素聯合免疫球蛋白用于川崎病初始治療有效性的Meta分析[J].中國當代兒科雜志，2016，18（6）：527-533.

[16]郭翼紅，俞海國，張雅媛，等.靜脈注射用丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療丙種球蛋白無反應型川崎病[J].兒科藥學雜志，2016，22（5）：9-11.

[17]陳姝，陳曉華，黃彥清.糖皮質激素聯合烏司他丁治療兒童川崎病的效果觀察與護理[J].護理實踐與研究，2016，13（9）：62-63.

[18]吳守振，張曉燕，周南.川崎病患者CD4+T細胞中血清和糖皮質激素誘導的激酶1（SGK1）表達上調且與RORC及IL-17A正相關[J].細胞與分子免疫學雜志，2015，31（10）：1378-1382.

[19] Korematsu S，Ohta Y，Tamai N，et al.Cell distribution differences ofmatrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase-1 in patients with Kawasaki disease[J].PediatrInfect Dis J，2012，31（9）：973-974..

[20]趙冬梅，尹千里，季雪紅，等.腎上腺糖皮質激素聯合烏司他丁治療兒童川崎病的非隨機對照臨床研究[J].中國當代兒科雜志，2015，17（8）：780-785.

（收稿日期：2017-01-15）