長春西汀不同給藥途徑治療破裂顱內動脈瘤栓塞術并發腦血管痙攣的療效及安全性對比研究

杜延平，李樂軍，時忠華，梁建廣，吳春富

(南京中醫藥大學無錫附屬醫院 1.神經外科， 2.神經內科，江蘇 無錫 214000;3.無錫市解放軍101醫院神經外科，江蘇 無錫 214008)

長春西汀不同給藥途徑治療破裂顱內動脈瘤栓塞術并發腦血管痙攣的療效及安全性對比研究

杜延平1，李樂軍2，時忠華3，梁建廣1，吳春富1

(南京中醫藥大學無錫附屬醫院 1.神經外科， 2.神經內科，江蘇 無錫 214000;3.無錫市解放軍101醫院神經外科，江蘇 無錫 214008)

目的 探討經靜脈滴注與經導引導管注入長春西汀治療破裂顱內動脈瘤栓塞術并發腦血管痙攣(cerebral vascular spasm，CVS)的效果及安全性。方法 選取行顱內動脈瘤栓塞術中發生CVS的動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)患者共105例為研究對象，隨機分為A組、B組和C組，每組35例。C組給予3H治療，B組在C組基礎上聯合靜脈泵注長春西汀，A組在C組基礎上聯合經導引導管注入長春西汀。比較各組大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)血流速度、美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)評分、格拉斯哥預后(Glasgow outcome scale，GOS)分級、臨床療效、低血壓發生率及再出血發生率。結果 治療后7、14 d，A組和B組MCA血流速度較C組明顯降低(P<0.05)，且A組低于B組。治療后d 28，A組、B組NIHSS評分較C組明顯降低(P<0.05)，且A組低于B組(P<0.05)。 A組、B組治療有效率明顯高于C組(P<0.05)，且A組高于B組(P<0.05)。治療后28 d，B組低血壓發生率明顯高于A組和C組(P<0.05)，但C組和A組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；3組再出血率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3個月，A組、B組GOS分級明顯優于C組(P<0.05)，且A組優于B組(P<0.05)。結論 經靜脈泵注和經導引導管注入長春西汀均可有效治療顱內動脈瘤栓塞術中CVS，但經導引導管注入長春西汀具有更好的效果和安全性。

長春西汀；腦血管痙攣；顱內動脈瘤；動脈瘤性蛛網膜下腔出血；經導引導管注入；3H療法

顱內動脈瘤破裂是誘發動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)的主要原因[1]。血管內栓塞術是治療顱內動脈瘤的主要方法，具有創傷小、恢復快、療效確切等優點[2]。但值得注意的是，顱內動脈瘤栓塞術中易發生腦血管痙攣(cerebral vascular spasm，CVS)等并發癥，且以aSAH者發生率最高，約為70%，其中50%為癥狀性CVS，是顱內動脈瘤患者致死、致殘的重要原因[3]。如何防治CVS是臨床亟待解決的重點及難點問題[4]。長春西汀是從夾竹桃科小蔓長春花中提取的一種天然藥物，具有腦血管擴張作用。臨床實踐表明，長春西汀可有效防治CVS，但其療效、安全性及用藥途徑選擇仍缺乏循征醫學證據支持。本研究旨在對比經靜脈滴注與經導引導管注入長春西汀治療顱內動脈瘤栓塞術中CVS的療效及安全性，以期為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月至2016年4月南京中醫藥大學無錫附屬醫院及無錫市解放軍101醫院收治105例顱內動脈瘤栓塞術(規范操作)時發生CVS的aSAH患者為研究對象。CVS診斷標準[5]：① aSAH治療后癥狀波動或進行性加重；② 出現神經系統局灶體征；③ 意識由清醒轉為嗜睡或昏迷；④ TCD示大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)及大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA)≥120 cm·s-1，大腦后動脈(posterior cerebral artery，PCA)血流速度≥90 cm·s-1；⑤ 排除再出血、急性腦積水、顱內血腫及電解質紊亂。納入標準：① CT明確SAH，且為首次發作；② 符合CVS診斷標準。排除標準：① 合并血液系統疾病；② 血壓<90/60 mmHg；③ 對受試藥物不耐受者。按隨機數字表法將入組患者分為3組，即A組、B組和C組，每組35例。A組男性22例，女性13例；年齡36～72歲，平均(46.1±12.5)歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級5例，Ⅲ級12例，Ⅳ級15例。B組男性19例，女性16例；年齡34～75歲，平均(47.3±13.1)歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級2例，Ⅱ級4例，Ⅲ級13例，Ⅳ級16例。C組男性21例，女性14例；年齡32～77歲，平均(47.5±11.8)歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級2例，Ⅱ級5例，Ⅲ級14例，Ⅳ級14例。3組性別、年齡、Hunt-Hess分級比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 C組給予傳統3H療法，即擴充血容量、升高血壓、稀釋血液。B組在C組基礎上加用長春西汀注射液(河南潤弘制藥股份有限公司；批號：國藥準字H200110467；規格：2 mL ∶10 mg)持續微泵靜脈注射(30 mg·d-1)。A組在C組基礎上加用經導引導管持續注入長春西汀，即退出導絲撤除機械刺激后，經導引導管注入長春西汀(河南潤弘制藥股份有限公司；批號：國藥準字H200110467；規格： 2 mL ∶10 mg)5 mL。

1.3 觀察指標

1.3.1 MCA血流速度 分別于治療前及治療后7、14 d，采用TCD監測雙側MCA血流速度，取樣深度為大腦MCA 50～60 mm。

1.3.2 神經功能 分別于治療前及治療后28 d，采用美國國立衛生院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)評價患者神經功能缺損程度，評分越低則神經功能缺損越少。

1.3.3 GOS分級[6]于治療后3個月，采用格拉斯哥預后(Glasgow outcome scale，GOS)分級評價預后。Ⅰ級：死亡；Ⅱ級：植物生存；Ⅲ級：重度殘疾，需他人照顧；Ⅳ級：中度殘疾，生活可自理；Ⅴ級：恢復良好，可正常工作、生活。

1.3.4 臨床療效[7]顯效：臨床癥狀、體征完全消失，影像學檢查未見新發病灶，Hunt-Hess分級≥Ⅱ級；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，影像學檢查未見新發病灶，Hunt-Hess分級較治療前明顯改善；無效：無改善，甚至惡化者。治療有效率/%=[(顯效+有效)/總例數]×100%。

1.3.5 并發癥 統計患者治療后28 d內低血壓及再出血發生率。

2 結果

2.1 MCA血流速度 治療前，3組MCA血流速度比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，A組、B組MCA血流速度較C組明顯降低(P<0.05)，且A組低于B組(Tab 1)。

2.2 NIHSS評分 治療前，3組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后d 28，A組、B組NIHSS評分較C組明顯降低(P<0.05)，且A組低于B組(P<0.05)，見Tab 2。

Tab 1 The MCA blood flow velocity

GroupBeforetreatmentAftertreatment7d14dC132.6±13.8115.3±6.0100.2±5.8B133.0±17.194.8±5.2*86.2±3.9*A130.5±16.482.6±4.5*#79.6±4.3*#

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsB group

GroupBeforetreatmentAftertreatment28dC14.5±4.68.7±1.4B14.4±4.27.9±1.8*A14.9±3.56.2±2.1*#

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsB group

2.3 GOS分級 A組、B組GOS分級明顯優于C組(P<0.05)，且A組優于B組(P<0.05)，見Tab 3。

Tab 3 The GOS grading of three groups(n=35)

2.4 臨床療效 A組、B組治療有效率明顯高于C組(P<0.05)，且A組高于B組(P<0.05)，見Tab 4。

Tab 4 The clinical efficacy of three groups(n=35)

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsB group

2.5 再出血率及低血壓率 B組低血壓發生率明顯高于A組和C組(P<0.05)，但A組和C組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；3組再出血率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見Tab 5。

Tab 5 The hypotension rate and rehaemorrhagia rate of three groups(n=35,n/%)

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsA group

3 討論

顱內動脈瘤栓塞術中CVS的發生機制尚未完全明確，目前多認為與以下因素有關：① 術中引導管、微導管、微導絲等手術器械及高滲造影劑對血管壁反復刺激，造成血管內膜損傷，導致血管平滑肌細胞Ca2+內流，達到平滑肌收縮閥值，繼而引發血管平滑肌收縮；② aSAH可激活內源性凝血系統，誘發微血栓形成和氧化應激，進一步加劇血管痙攣。CVS可引起血管閉塞等嚴重后果，造成腦血流灌注不足，繼而誘發缺血性神經功能障礙，導致預后不良[8]。因此，防治CVS是提高動脈瘤栓塞術療效、改善臨床預后的關鍵環節。

長春西汀是一類吲哚類生物堿，具有較高的脂溶性，易于透過血腦屏障，既往被廣泛應用于缺血性腦血管疾病的治療[9]。現代藥理學研究證實，長春西汀具有多種藥理學活性。首先，長春西汀可選擇性作用于腦血管系統，抑制腦磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDEs)活性，舒張腦血管平滑肌，增加腦部血流灌注；其次，長春西汀可改善腦部血流動力學，降低全血黏度，抑制血小板聚集和血栓形成；再者，長春西汀可直接作用于神經元細胞，阻滯Ca2+離子通路，防止細胞內Ca2+超載所致細胞損傷；此外，長春西汀還可刺激神經元突觸分泌神經遞質，減輕神經功能損傷，改善認知[10-12]。魏忠梅等[13]研究表明，在尼莫地平治療基礎上聯合長春西汀靜脈注射可有效緩解aSAH后CVS，其效果優于單純尼莫地平治療，提示長春西汀具有治療CVS的作用。但長春西汀治療顱內動脈瘤栓塞術中CVS的療效及安全性尚缺乏循征醫學證據支持。

MCA流速增高是診斷CVS的重要依據[14]。本研究結果顯示，采用靜脈泵注和經導引導管注入長春西汀治療腦動脈瘤栓塞術中CVS，均可有效降低MCA流速，且有效率均明顯高于傳統3H療法(P<0.05)，但經導引導管注入長春西汀治療的效果優于靜脈泵注(P<0.05)，提示經導引導管注入長春西汀緩解CVS的效果優于經靜脈泵注。究其原因可能與經導引導管注入長春西汀可使藥物直接作用于痙攣的腦血管部位，提高局部藥物濃度，快速促進血管擴張，從而緩解血管痙攣有關。NIHSS評分可反映患者神經功能缺損程度，而GOS分級則可反映顱腦損傷后預后情況。通過隨訪發現，經靜脈泵注和經導引導管注入長春西汀治療者NIHSS評分及GOS分級均較3H法治療者明顯改善(P<0.05)，提示長春西汀2種途徑給藥均可獲得肯定的長期療效；但經導引導管注入長春西汀治療的長期療效優于靜脈泵注(P<0.05)，分析其原因可能與經導引導管注入長春西汀更快速地緩解血管痙攣、改善腦血流灌注有關。值得注意的是，短時大劑量靜脈泵注長春西汀可引發低血壓，而經導引導管注入長春西汀并不會導致低血壓的發生，其原因可能與該給藥方式作用準確、用藥量小有關，提示經導引導管注入長春西汀較靜脈泵注具有較高的安全性。

綜上所述，經靜脈滴注和經導引導管注入長春西汀均可有效治療顱內動脈瘤栓塞術中CVS，但經導引導管注入長春西汀具有更好的效果和安全性。

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Comparative study on efficacy and safety of different routes for vinpocetine injection by intravenous or trans-angiographic catheter on cerebral vasospasm following embolization of ruptured aneurysm

DU Yan-ping1,LI Le-jun2,SHI Zhong-hua3,LIANG Jian-guang1,WU Chun-fu1

(1.DeptofNerosurgery, 2.DeptofNeurology,theWuxiAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,WuxiJiangsu214000,China; 3.DeptofNeurosurgery,the101stHospitalofPLA,WuxiJiangsu214008,China)

Aim To evaluate the efficacy and safety of different routes for vinpocetine injection by intravenous or trans-angiographic catheter on cerebral vasospasm(CVS).Methods A total of 105 aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH)patients with CVS following intracranial aneurysm embolization were chosen and randomly divided into group C, B and A, with 35 cases in each group. Patients in group C were treated with 3H therapeutic regimen, while those in group B and A were with 3H therapeutic regimen plus vinpocetine by intravenous injection or trans-angiographic catheter, respectively. The index including middle cerebral artery(MCA) blood flow velocity, National Institutes of Health stroke scale(NIHSS) score, Glasgow outcome scale(GOS) grading, clinical efficacy, hypotension rate and rehaemorrhagia rate were detected and compared among three groups.Results After the 7 d and 14 d treatment, the MCA blood flow velocity of group A and B was observed to be significantly lower than that of group C(P<0.05), and the MCA blood flow velocity of group A was significantly lower than that of group B(P<0.05). The NIHSS score of group A and B was significantly lower than that of group A(P<0.05), and the score of group A was significantly lower than that of group B(P<0.05) following 28 d treatment. Moreover，the clinical efficacy of group A and B was significantly higher than that of group C(P<0.05), and the clinical efficacy of group A was significantly higher than that of group B(P<0.05). After the 28 d treatment, the hypotension rate of group B was found to be significantly higher than that of group C and A(P<0.05), while there was no statistical difference(P>0.05) observed in the hypotension rate between group A and C. Also, there was no statistical difference(P>0.05)found in the rehaemorrhagia rate among three groups. However, the GOS grading of group A and B was significantly better than that of group C(P<0.05), and the grading of group A was significantly better than that of group B(P<0.05)after 3 months treatment.Conclusions Using vinpocetine by intravascular injection or by trans-angiographic catheter could be the efficient treatment for the CVS after intracranial aneurysm embolization, and vinpocetine injection by trans-angiographic catheter is the better mode of administration with the consideration of efficacy and safety.

vinpocetine; cerebral vasospasm; intracranial aneurysm; aneurysmal subarachnoid hemorrhage; trans-angiographic catheter injection；3H therapy

時間：2017-5-25 17:44 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.044.html

2017-02-10,

2017-03-13

國家科技支撐計劃項目資助(No 2014BAI10B05)

杜延平(1977-)，男，碩士，主治醫師，研究方向：腦血管病及顱腦創傷，E-mail：duyanping2016d@163.com； 李樂軍(1972-)，男，博士，主任中醫師,研究方向：中西醫結合腦血管病的臨床研究，通訊作者，E-mail：lilejjun999@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.022

A

1001-1978(2017)06-0859-04

R452；R743V905；R743.310.5