肝細胞肝癌經動脈化療栓塞后行立體定向放療的初步療效觀察

陳一興， 曾昭沖， 孫 菁， 楊 平， 劉 娟， 胡 永

復旦大學附屬中山醫院放療科，上海 200032

·論 著·

肝細胞肝癌經動脈化療栓塞后行立體定向放療的初步療效觀察

陳一興， 曾昭沖， 孫 菁， 楊 平， 劉 娟， 胡 永

復旦大學附屬中山醫院放療科，上海 200032

目的： 評估肝細胞肝癌患者經動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)治療后，針對殘存病灶，采用立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)作為鞏固治療的安全性及有效性。方法： 回顧性分析復旦大學附屬中山醫院2012年12月至2015年12月收治的16例行TACE聯合SBRT的肝細胞肝癌患者的臨床資料?；颊吣挲g41～80歲，中位年齡55歲；TACE后殘存腫瘤以單個為主，平均直徑為2.8 cm。SBRT計劃前均行四維CT定位，可見腫瘤殘留病灶，SBRT治療采用圖像引導放射治療，總照射劑量為48～50 Gy，分割次數為5～10次，治療期間結合對癥支持治療。采用改良的實體瘤療效評價(modified response evaluation and criteria in solid tumors，mRECIST)標準判斷腫瘤治療反應。結果： 16例患者均按計劃完成治療。根據mRECIST標準，完全緩解(CR) 9例(56.3%)，部分緩解(PR)6例(37.5%)，病情穩定(SD)1例(6.25%)，無照射野內進展(PD)；總的客觀緩解率(CR+PR)為93.8%。16例患者的1年、2年、3年總生存率分別為100%、93.6%和93.6%。所有患者均未出現放射性肝損傷。結論： 對于TACE后符合指征且伴殘存病灶的肝細胞肝癌患者，采用SBRT以鞏固治療安全有效；TACE聯合SBRT是針對中晚期肝癌的有效治療組合，值得進一步研究。

肝細胞肝癌；化學栓塞，放射外科手術；療效

中國是肝細胞肝癌(肝癌)發病率較高的國家之一。據統計，2015年中國原發性肝癌年發病人數為46.6萬，死亡人數為42.2萬，超過世界肝癌發病總人數的一半[1]。因此，中國肝癌的防治工作任重道遠。然而，大部分肝癌患者發現時已經是中晚期，失去了手術切除和肝移植等根治性治療的機會。經肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)是中晚期肝癌患者的首選治療手段，但TACE屬于姑息治療，以往的隨機對照研究資料[2-3]顯示，其2年生存率為31%～67%。因此，如何聯合其他治療手段以進一步提高療效成為了TACE治療肝癌的關鍵。

現代放療技術的進步克服了以往肝癌放療的難點(如肝臟對射線的耐受性差、肝臟隨呼吸運動而移動等)，使得放療在肝癌治療中取得了較好的效果，成為繼手術、射頻消融之后又一有效的局部治療手段，且已應用于肝癌患者各個階段的治療中[4]。本課題組早在2004年研究證明，在TACE基礎上加入常規放療后，肝癌患者的2年生存率從26.5%提高到了42.3%[5]。最新的Meta分析結果[6]也提示，TACE加常規放療可以進一步提高肝癌的治療效果。由此可見，TACE結合外放療是提高療效的有效途徑。

立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)技術作為放療的一種新技術，在近幾年發展迅速。SBRT是在精確的圖像引導技術下，給予局部腫瘤以高劑量、低分割的放射治療。臨床實踐證明，SBRT可以進一步提高肝癌的局部控制率。那么，在TACE的基礎上加用SBRT能否較常規放療進一步提高肝癌的治療效果呢？本研究即通過回顧近年來復旦大學附屬中山醫院基于螺旋斷層放療(Tomo-therapy)技術進行SBRT的肝癌病例資料，分析了TACE聯合SBRT的安全性及初步療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對復旦大學附屬中山醫院放療科于2012年12月至2015年12月診治的原發性肝癌患者資料進行回顧性統計。選取其中行TACE聯合SBRT的患者，共16例。肝癌的診斷標準分病理診斷和臨床診斷，其中臨床診斷主要參照《原發性肝癌診療規范(2011版)》標準。所有入組患者的最終治療方案均經過肝臟腫瘤相關科室的多學科討論。選擇SBRT的主要原因是患者在行數次TACE治療后仍有局部殘存病灶，但未出現肝內轉移或者遠處轉移，考慮繼續TACE無太多獲益，因此選擇SBRT作為一種鞏固治療的手段。入組患者均排除SBRT的禁忌證。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入組患者在SBRT計劃實施前，均進行呼吸運動的訓練，達到維持呼吸淺慢的目的，并采用Body Pro-LokTM系統進行壓腹，使肝臟的運動幅度控制在5 mm以內?；颊叨ㄎ粫r，均需靜脈增強，造影劑為100 mL泛影葡胺(歐乃派克)，質量濃度為300 mg/L，注入速度為2.5 mL/s。圖像掃描采用西門子公司的16排CT(型號：Siemens Somatom CT，Sensation Open；Siemens Healthcare，Munchen Germany)，掃描層厚3 mm，掃描范圍：上界為橫膈上2～3 cm，下界為腎臟下極。定位圖像包括呼吸周期不同時段的圖像和原始CT圖像，通過DICOM 3.0接口將其傳輸至治療計劃系統(TPS)，然后進行靶區的勾畫和三維重建。

1.3 靶區及劑量 靶區定義如下：大體腫瘤體積(GTV)為通過多種影像學資料獲得的可見腫瘤范圍，以碘油沉積為參考；內靶區(ITV)是通過四維CT定位腫瘤隨呼吸運動的移動范圍，以碘油范圍來幫助確定；計劃靶區(PTV)是在ITV的基礎上外擴3 cm。需要勾畫的危及器官有正常肝臟、心臟、胃、十二指腸、雙側腎臟、脊髓和肋骨等。通過劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)評價治療計劃，同時觀察每一層的劑量分布，注意盡量保留部分肝臟免受照射。根據腫瘤的大小、位置以及肝臟儲備功能等確定照射劑量，每周照射5次，分5～10次照射。每次照射行圖像校準和匹配，以減少擺位誤差。治療過程中，根據具體情況予以相應支持治療。

1.4 療效評估 SBRT結束后每隔3個月隨訪1次。常規隨訪血常規、肝腎功能和腫瘤指標等，同時行B超、CT或MRI檢查等以評估療效。參照改良的實體瘤療效評價(modified response evaluation and criteria in solid tumors，mRECIST)標準來評價療效。以“存活腫瘤”作為評估對象，按治療后動態CT或MRI時動脈期顯示造影劑攝取的病灶大小的變化不同，將療效分為：(1)完全緩解(CR)，所有目標病灶的動脈期增強顯影均消失；(2)部分緩解(PR)，目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小大于30%；(3)病情穩定(SD)，縮小未達PR或增加未到疾病進展(PD)；(4)PD，目標病灶(動脈增強顯影)的直徑總和增加大于20%或出現新的病灶?？傆行?(CR+PR)×100%。治療相關的不良反應包括早期和晚期反應，早期放射反應定義為放療開始后90 d內出現的反應，晚期放射反應定義為放療開始后90 d后出現的反應。隨訪時間定義為從治療開始到最后1次隨訪或患者死亡時間。

2 結 果

2.1 患者治療前的一般情況 入組患者共16例，其中男性11例，女性5例；腫瘤最大徑0.9～4.5 cm，平均2.8 cm；乙肝病史患者15例，占93.8%；照射劑量為48～50 Gy，照射次數為6次或10次。治療前行Child-Pugh評分，Child A級有15例，Child B級僅1例?；颊咭话闱闆r詳見表1。

表1 患者基本臨床特征

AFP: 甲胎蛋白(α-fetoprotein)

2.2 治療效果 16例患者行TACE治療后，由于殘存病灶局限，且大多為單個病灶，符合SBRT的指征。治療結束后每隔3個月復查1次，根據mRECIST評價標準，完全緩解(CR)有9例(56.3%)，部分緩解(PR)有6例(37.5%)，病情穩定(SD)有1例(6.25%)，無照射野內進展(PD)的病例?？偟目陀^緩解率(CR+PR)為93.8%。

截至最近1次隨訪(2016-12-01)，有1例患者死亡，原因為腎功能衰竭，與腫瘤無關。16例患者的1年、2年和3年總生存率分別為100%、93.6%和93.6%(圖1)。

圖1 患者生存曲線

2.3 不良反應 常見的非特異性反應主要有食欲減少、惡心和乏力，但不影響治療計劃的完成。無患者出現放射性肝損傷。3例患者出現Ⅰ度骨髓抑制，1例患者在放療結束后1個月出現Ⅱ度骨髓抑制。1例患者出現輕度的轉氨酶升高，予保肝治療后，肝功能恢復正常。

3 討 論

原發性肝癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人們的生命及健康。雖然手術切除患者的5年生存期率有50%～60%[7]，但超過80%的原發性肝癌患者在確診時已失去手術切除的機會。TACE是針對不能手術切除的肝癌患者的常用治療方法，但這部分患者的5年生存率仍然在5%～10%的低水平徘徊。因此，提高不能手術的原發性肝癌的治療效果是目前基礎和臨床研究的熱點之一。本研究初步結果顯示，采用基于Tomo-therapy的SBRT技術結合TACE治療不能手術切除的肝癌的不良反應低，同時能夠獲得非常高的局部控制率和總生存率，是值得進一步研究的一種治療組合。

TACE結合局部放療主要是基于以下一些原理：(1)大的肝內腫塊存有肝動脈與門靜脈的雙重血供，TACE即使將腫瘤的動脈完全栓塞，門靜脈血供仍然存在，殘留的腫瘤細胞成為日后復發和轉移的根源[8]。曾有報道，用18F-FDG進行正電子斷層掃描(PET)，可以發現介入栓塞化療的肝內腫塊中央缺血壞死，缺少放射性同位素攝入，而其周邊接受門脈系統血供的腫瘤細胞仍處于高代謝狀態[9]。由此可見，為了更好控制肝內腫塊，TACE結合外放療的綜合治療較為合理[10]。(2)TACE治療后肝癌細胞大部分壞死，殘存的腫瘤細胞進入加速增殖期，成為放射敏感的腫瘤細胞[11]。(3)TACE治療后肝癌病灶縮小，從而有利于放療計劃的執行，并且相應減少不良反應[12]。(4)TACE治療后分布在肝癌病灶里面的化療藥物可以成為放療的增敏劑[13]。(5)對于那些乏血供以及碘油沉積不佳的肝癌患者，在TACE治療后加用放療可以進一步增加療效，提高局部控制率[14]。(6)TACE結合放療也可以減少反復多次的TACE治療，降低肝臟不良反應。

對于TACE結合放療，以往一般采用常規放射治療，即每次2 Gy，總劑量在50～60 Gy，治療次數在25～30次。常規放射治療的時間往往較長，且總劑量不足，降低了治療的效果；而SBRT表現為單次大劑量，總治療次數在10次以內，有效地克服了上述缺點。本研究初步結果證實，針對TACE治療后的殘存病灶，采用SBRT鞏固治療的不良反應較輕，且有效率非常高。

實現SBRT的一個重要前提是治療設備具備影像引導放射治療(IGRT)的功能。IGRT是一種四維的放射治療技術，它在三維放療技術的基礎上加入了時間因數，充分考慮了解剖組織在治療過程中的運動和分次治療間的位移誤差，如呼吸和蠕動、日常擺位誤差和靶區收縮等引起放療劑量分布的變化以及對治療計劃的影響等情況，在患者進行治療前、治療中，利用各種先進的影像設備對腫瘤及正常器官進行實時監控，并能根據器官位置的變化來調整治療條件，使照射野緊緊“追隨”靶區，從而做到精確治療[15]。因此，SBRT技術進步使肝癌放療的有效性和安全性進一步提高[16]。

對于肝癌的SBRT，目前采用射波刀技術治療肝癌比較多；其主要優點是治療過程中實時追蹤腫瘤運動，同時實時監測和糾正腫瘤的偏差，使需要照射的腫瘤始終位于靶區，保證了治療的精確性。Que等[17]報道，采用射波刀治療115例肝癌患者，照射模式為26～40 Gy(3～5 Fx)，其中48.7%的患者達到CR，40%的患者達到PR，有效率為88.7%。國內李玉等[18]也報道，50例肝癌患者采用射波刀治療，照射模式為每次4～12 Gy，共照射3～8次，有效率(CR+PR)為98%。然而，射波刀治療前往往要在肝臟內靠近腫瘤的部位植入金標，屬于有創操作，而且治療時間比較長。本研究采用的是Tomo-therapy技術，雖然不能在治療過程中實時追蹤腫瘤的運動，但是照射前進行合理有效的壓腹可以減少呼吸運動，使肝臟運動幅度控制在5 mm以內，而且每次照射前進行圖像引導下的校準和匹配，從而達到了很好的治療效果，有效率(CR+PR)達93.8%；同時，Tomo-therapy技術克服了植入金標以及治療時間長的缺點，因此值得進一步推廣。

總之，對于經動脈化療栓塞后符合指征且伴有殘存病灶的肝癌患者，采用SBRT作為鞏固治療安全有效，是治療中晚期肝癌的一種有效組合，值得進一步研究。但是，本研究尚屬于回顧性分析，今后需進一步開展前瞻性隨機對照研究，以提高研究結果的循證等級。

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[本文編輯] 葉 婷， 張藝鳴

Primary outcome of consolidation stereotactic body radiotherapy following transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma

CHEN Yi-xing, ZENG Zhao-chong, SUN Jing, YANG Ping, LIU Juan, HU Yong

Department of Radiotherapy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To evaluate the safety and primary outcome of stereotactic body radiation therapy(SBRT) for the consolidation treatment in patients with residual hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization(TACE). Methods： From December 2012 to December 2015, clinical data of sixteen patients with hepatocellular carcinoma who

TACE combination with SBRT in Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University were analyzed retrospectively. The median age was 55 years (range 41-80 years),and the residual tumor was single (the median diameter was 2.8 cm).All cases were performed by 4-dimensional CT positioning, showing the visible residual tumor lesions. Image guided-radiation therapy was used, total irradiation doses ranged from 48 Gy to 50 Gy in 5 to 10 fractions, and the supportive treatment was administrated during SBRT. Tumor responses were evaluated using the modified Response Evaluation and Criteria in Solid Tumors (mRECIST). Results： All of 16 cases completed SBRT. Based on mRECIST, 9 patients (56.3%) achieved complete response (CR), 6 cases (37.5%) achieved partial response (PR), but there were 1 patient (6.25%) with stable disease (SD)and no patient with progressive disease (PD) in radiation field. The overall objective response rate (CR+PR) was 93.8%. The overall survival (OS) rate at 1, 2, and 3 years was 100%, 93.6% and 93.6%, respectively. No radiation-induced liver disease was appeared. Conclusions： SBRT is safety and effective to treat patients with residual hepatocellular carcinoma after TACE. TACE combination with SBRT, as an effective combination for the treatment of advanced liver cancer, is worthy of further study.

hepatocellular carcinoma; chemoembolization; radiosurgery; efficacy

2017-01-05 [接受日期] 2017-02-04

復旦大學附屬中山醫院臨床研究專項基金(2016ZSLC20). Supported by Zhongshan Science & Technology Innovation Fund (2016ZSLC20).

陳一興，博士，主治醫師. E-mail: chen.yixing@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170009

R 735.7

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