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2004—2011年上海市盧灣區(qū)居民淋巴瘤的發(fā)病率及死亡率分析

2017-06-23 13:01:32王燁菁丁一波傅忠星周建軍馬立業(yè)
中國(guó)臨床醫(yī)學(xué) 2017年2期

張 杭, 蔡 慧, 王燁菁, 丁一波, 傅忠星, 周建軍, 馬立業(yè)*, 杜 琰

1. 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科,上海 200433 2. 上海市黃浦區(qū)疾病預(yù)防控制中心慢性病防治科,上海 200023 3. 第二軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室,上海 200433 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室,上海 200011

·論 著·

2004—2011年上海市盧灣區(qū)居民淋巴瘤的發(fā)病率及死亡率分析

張 杭1, 蔡 慧1, 王燁菁2, 丁一波3, 傅忠星3, 周建軍2, 馬立業(yè)1*, 杜 琰4*

1. 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科,上海 200433 2. 上海市黃浦區(qū)疾病預(yù)防控制中心慢性病防治科,上海 200023 3. 第二軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室,上海 200433 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室,上海 200011

目的: 探討上海市盧灣區(qū)2004—2011年淋巴瘤的發(fā)病率和死亡率。方法: 經(jīng)系統(tǒng)整理2004年1月至2011年12月上海市腫瘤登記報(bào)告中盧灣區(qū)戶籍人群淋巴瘤發(fā)病和死亡資料,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)算淋巴瘤發(fā)病率及死亡率,并用2000年全國(guó)第5次人口普查的標(biāo)準(zhǔn)人口年齡構(gòu)成進(jìn)行標(biāo)化,對(duì)發(fā)病率和死亡率進(jìn)行趨勢(shì)分析。結(jié)果: 2004—2011年,上海市盧灣區(qū)共報(bào)告淋巴瘤新發(fā)病例319例,占同期全區(qū)惡性腫瘤的3.06%。其中霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)10例、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)245例、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)64例。HL、NHL、MM的男性標(biāo)化發(fā)病率分別為0.19/10萬、5.43/10萬、1.28/10萬,女性標(biāo)化發(fā)病率分別為0.34/10萬、4.33/10萬、0.89/10萬。8年間死亡病例共200例,其中HL 2例、NHL 148例、MM 50例。男性HL、NHL、MM的標(biāo)化死亡率分別為0.03/10萬、3.50/10萬、0.93/10萬;女性標(biāo)化死亡率分別為0.01/10萬、2.22/10萬、0.66/10萬。HL的發(fā)病率和死亡率均極低;NHL的發(fā)病和死亡在50歲后顯著上升,隨年齡增加而增加;MM的發(fā)病和死亡則集中在45歲之后。2004—2011年淋巴瘤發(fā)病率有一定波動(dòng),但變化趨勢(shì)不大。8年間標(biāo)化死亡率呈一定的上升趨勢(shì)。結(jié)論: 2004—2011年上海市盧灣區(qū)戶籍人群淋巴瘤發(fā)病率和死亡率高于同期我國(guó)城市人口總發(fā)病率和死亡率,應(yīng)積極尋找淋巴瘤高發(fā)原因,加強(qiáng)相應(yīng)的防治工作。

淋巴瘤;發(fā)病率;死亡率;社區(qū)

淋巴瘤包括一系列復(fù)雜的造血系統(tǒng)惡性腫瘤,是目前全球增長(zhǎng)最迅速的惡性腫瘤之一,尤其是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)[1]。 淋巴瘤分布具有顯著的地區(qū)差異,北美、西歐、澳大利亞等發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率高于亞洲、東歐、南美等發(fā)展中國(guó)家[2-3]。淋巴瘤亞型的分布也具有地理差異,Burkitt淋巴瘤常見于撒哈拉沙漠以南地區(qū)的非洲兒童中,成人T細(xì)胞淋巴瘤則高發(fā)于日本西南地區(qū)和加勒比海岸[3]。一般來說,城市人群淋巴瘤的發(fā)病率高于農(nóng)村,男性高于女性。

我國(guó)淋巴瘤發(fā)病率雖與美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家相比較低,但發(fā)病率上升加快[4-5]。據(jù)最新全國(guó)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,2015年我國(guó)淋巴瘤發(fā)病率男性和女性分別為5.30/10萬和3.52/10萬,男性上升到第8位,女性上升到第13位[6],引起社會(huì)的高度關(guān)注。但目前我國(guó)以社區(qū)為基礎(chǔ),針對(duì)淋巴瘤發(fā)病和生存狀況的研究較少,不利于淋巴瘤針對(duì)性防治措施的實(shí)行。因此,本研究基于上海市盧灣區(qū)2004—2011年完整的腫瘤登記報(bào)告數(shù)據(jù)和信息,探討盧灣區(qū)淋巴瘤的發(fā)病、死亡趨勢(shì)與人群分布特征,分析了社區(qū)人群淋巴瘤的流行狀況,為明確淋巴瘤流行特征及制定淋巴瘤預(yù)防和控制策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的人口學(xué)相關(guān)資料來自上海市原盧灣區(qū)疾病預(yù)防控制中心(CDC)生命統(tǒng)計(jì)科,研究對(duì)象為上海市盧灣區(qū)常住戶籍人口。對(duì)2004年1月1日至2011年12月31日腫瘤登記報(bào)告的新發(fā)淋巴瘤資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。淋巴瘤的發(fā)病與死亡資料來源于上海市CDC的腫瘤登記報(bào)告和相關(guān)隨訪管理系統(tǒng)。

1.2 疾病分類及資料統(tǒng)計(jì) 根據(jù)國(guó)際疾病分類第10版腫瘤學(xué)專輯第3版(International Classification of Diseases for Oncology, 3rd Edition, ICD-O-3),對(duì)淋巴瘤的發(fā)病資料進(jìn)行編碼及分類統(tǒng)計(jì)。本研究統(tǒng)計(jì)的淋巴瘤包括:霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL:C81)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL:C82-85, 96)以及多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM:C88,90)。根據(jù)《中國(guó)腫瘤登記工作指導(dǎo)手冊(cè)》并參照國(guó)際癌癥研究中心/國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)推薦的腫瘤登記方法和要求,對(duì)2004年1月1日至2011年12月31日間所有淋巴瘤患者資料進(jìn)行整理分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 發(fā)病率和死亡率的計(jì)算以盧灣區(qū)戶籍人口為基礎(chǔ),分母為各年平均人口數(shù)(相鄰兩年年末人口數(shù)的平均值),分子為腫瘤登記報(bào)告系統(tǒng)中屬于盧灣區(qū)戶籍人口的發(fā)病和死亡的患者例數(shù)。按時(shí)間、性別和年齡組計(jì)算各類型淋巴瘤的發(fā)病率和死亡率,標(biāo)化率(發(fā)病率與死亡率)采用中國(guó)2000年第5次全國(guó)人口普查的標(biāo)準(zhǔn)人口年齡構(gòu)成作直接標(biāo)化。采用泊松近似法比較年齡別及性別等率值間的差異。計(jì)算2004—2011淋巴瘤發(fā)病率的年平均增長(zhǎng)率(%),不同年份和不同年齡組間的發(fā)病率和死亡率進(jìn)行趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。上述資料的整理和統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用Excel 2007和SPSS 16.0軟件進(jìn)行。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 淋巴瘤的發(fā)病情況

2.1.1 發(fā)病概況 結(jié)果(表1、表2)表明:2004—2011年,盧灣區(qū)新發(fā)淋巴瘤患者共319例,占全區(qū)同期惡性腫瘤的3.06%(319/10 417)。其中HL 10例(男性4例、女性6例),NHL 245例(男性135例、女性110例),MM 64例(男性33例、女性31例);分別占同期淋巴瘤的3.13%、76.80%、20.06%。男性HL發(fā)病平均年齡為(47.50±5.00)歲,NHL發(fā)病平均年齡為(63.93±15.85)歲,MM發(fā)病平均年齡為(65.15±11.62)歲;女性HL發(fā)病平均年齡為(39.17±29.73)歲,NHL發(fā)病平均年齡為(60.09±18.59)歲,MM發(fā)病平均年齡為(66.61±10.68)歲。

男性淋巴瘤患者占全區(qū)同期男性惡性腫瘤患者的3.24%(172/5 304),女性淋巴瘤患者占全區(qū)同期女性惡性腫瘤患者的2.88%(147/5 113),男女之比為1.17∶1。2004—2011年間上海市盧灣區(qū)戶籍居民合計(jì)2 503 871人(男性1 237 987人,女性1 265 884人)。男性HL、NHL、MM平均粗發(fā)病率分別為0.32/10萬、10.90/10萬、2.67/10萬。女性HL、NHL、MM平均粗發(fā)病率為0.47/10萬、8.69/10萬、2.45/10萬。標(biāo)化后,男性HL、NHL、MM標(biāo)化發(fā)病率分別為0.19/10萬、5.43/10萬、1.28/10萬;女性分別為0.34/10萬、4.33/10萬、0.89/10萬。

2.1.2 發(fā)病時(shí)間的變化趨勢(shì) 結(jié)果(表1、表2)表明:2004—2011年淋巴瘤男女合計(jì)粗發(fā)病率的年平均增長(zhǎng)率為7.04%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.086,P=0.769)。8年間淋巴瘤男、女性粗發(fā)病率的年平均增長(zhǎng)率分別為7.93%與6.11%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.190,P=0.663;χ2=0.000,P=0.997)。標(biāo)化后,2004—2011年,男女合計(jì)淋巴瘤發(fā)病率年平均增長(zhǎng)率為9.61%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.054,P=0.817)。男、女性淋巴瘤的標(biāo)化發(fā)病率年平均增長(zhǎng)率為9.80%、8.98%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.022,P=0.883;χ2=0.082,P=0.774)。8年間,上海市盧灣區(qū)淋巴瘤發(fā)病率的變化趨勢(shì)不大,2004年、2006年、2010年是標(biāo)化發(fā)病率相對(duì)較低的年份。

表1 2004—2011年上海市盧灣區(qū)男性居民淋巴瘤的發(fā)病情況

表2 2004—2011年上海市盧灣區(qū)女性居民淋巴瘤的發(fā)病情況

2.1.3 年齡別和性別發(fā)病情況 按年齡和性別對(duì)淋巴瘤發(fā)病率進(jìn)行分層分析。結(jié)果(圖1)表明,上海市盧灣區(qū)男性和女性HL的發(fā)病率均非常低;NHL的發(fā)病在各個(gè)年齡段均有發(fā)生,集中發(fā)生在50歲之后,隨年齡的增加而增加;MM則高發(fā)于45歲之后的人群。

圖1 2004—2011年上海市盧灣區(qū)男性(A)、女性(B)居民年齡別淋巴瘤發(fā)病率

2.2 淋巴瘤患者的死亡情況

2.2.1 死亡概況 結(jié)果(表3、表4)表明:盧灣區(qū)2004—2011年登記報(bào)告死于淋巴瘤者共200例,占全區(qū)同期惡性腫瘤死亡例數(shù)的3.03%(200/6 608);男性115例,女性85例,男女之比為1.35∶1。其中HL 2例(男性1例、女性1例),NHL 148例(男性89例、女性59例),MM 50例(男性25例、女性25例),分別占同期淋巴癌的1.00%、74.00%、25.00%。男性NHL死亡時(shí)平均年齡為(65.56±17.34)歲,MM死亡時(shí)平均年齡為(67.60±13.32)歲;女性NHL死亡時(shí)平均年齡為(63.22±17.59)歲,MM死亡時(shí)平均年齡為(69.40±10.44)歲。

男性死于淋巴瘤者占全區(qū)同期男性惡性腫瘤死亡例數(shù)的2.17%(115/5 304),女性淋巴瘤死亡患者占全區(qū)同期女性惡性腫瘤死亡例數(shù)的1.66%(85/5 113),男女之比為1.35∶1。2004—2011年,男性HL、NHL、MM平均粗死亡率分別為0.08/10萬、7.19/10萬、2.02/10萬,女性HL、NHL、MM平均粗死亡率為0.08/10萬、4.66/10萬、1.97/10萬。HL、NHL、MM的男性標(biāo)化死亡率分別為0.03/10萬、3.50/10萬、0.93/10萬;女性標(biāo)化死亡率分別為0.01/10萬、2.22/10萬、0.66/10萬。

2.2.2 死亡時(shí)間的變化趨勢(shì) 結(jié)果(表3、表4)表明:2004—2011年間上海市盧灣區(qū)淋巴瘤標(biāo)化死亡率呈一定的上升趨勢(shì)。淋巴瘤男女合計(jì)粗死亡率的年平均增長(zhǎng)率為2.28%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.252,P=0.263)。8年間淋巴瘤男、女性粗死亡率的年平均增長(zhǎng)率分別為8.21%、-4.83%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.845,P=0.358;χ2=0.594,P=0.441)。標(biāo)化后,2004—2011年間男女合計(jì)淋巴瘤死亡率的年平均增長(zhǎng)率為14.93%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.060,P=0.044)。男性淋巴瘤的標(biāo)化死亡率年平均增長(zhǎng)率為20.77%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異有臨界的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.388,P=0.066);女性淋巴瘤的標(biāo)化死亡率年平均增長(zhǎng)率為4.93%,趨勢(shì)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.812,P=0.178)。

表3 2004—2011年上海市盧灣區(qū)男性居民淋巴瘤的死亡情況

表4 2004—2011年上海市盧灣區(qū)女性居民淋巴瘤的死亡情況

2.2.3 年齡別和性別死亡情況 按年齡和性別對(duì)淋巴瘤死亡率進(jìn)行分層分析。結(jié)果(圖2)表明,上海市盧灣區(qū)男性和女性HL的死亡率均非常低;NHL的死亡在各個(gè)年齡段均有發(fā)生,50歲之后死亡率開始顯著上升,并隨著年齡的增加而增加;MM的死亡則集中在45歲之后。

圖2 2004—2011年上海市盧灣區(qū)男性居民(A)及女性居民(B)年齡別淋巴瘤死亡率

3 討 論

環(huán)境因素、職業(yè)因素和飲食及生活行為方式等都可能與淋巴瘤的發(fā)病相關(guān)。日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸幸存者人群中的淋巴瘤發(fā)病率相比一般人群顯著增高[7]。長(zhǎng)期接觸某些化學(xué)制劑如殺蟲劑、染發(fā)劑等也可能增加淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。遺傳因素在淋巴瘤的發(fā)病中也起到重要作用。研究[9]發(fā)現(xiàn),多個(gè)與Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞平衡相關(guān)及免疫功能相關(guān)的基因多態(tài)性會(huì)影響淋巴瘤的發(fā)病。

近年來,淋巴瘤發(fā)病率一直位列我國(guó)癌癥發(fā)病與死亡的前10位[10]。我國(guó)2009年惡性淋巴瘤的粗發(fā)病率為6.68/10萬(中標(biāo)率3.75/10萬),死亡率為3.75/10萬(中標(biāo)率1.86/10萬),且城市人群的發(fā)病率和死亡率高于農(nóng)村,男性的粗發(fā)病率和死亡率均高于女性[10]。2004—2011年上海市盧灣區(qū)戶籍居民惡性淋巴瘤男性平均粗發(fā)病率為13.89/10萬,中標(biāo)率為6.90/10萬;女性平均粗發(fā)病率為11.61/10萬;中標(biāo)率為5.56/10萬,高于同期我國(guó)城市惡性淋巴瘤的發(fā)病率[5],是重要的公共衛(wèi)生問題。世界范圍內(nèi),2012年數(shù)據(jù)[3]顯示,發(fā)達(dá)國(guó)家的男、女性世標(biāo)率分別為15.90/10萬和11.20/10萬,欠發(fā)達(dá)地區(qū)的男、女性世標(biāo)率分別為6.10/10萬和4.00/10萬。上海市盧灣區(qū)2004—2011年男、女性世標(biāo)率分別為8.18/10萬和6.20/10萬,介于兩者之間。上海地處中國(guó)東南沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū),盧灣區(qū)位于上海市中心城區(qū)東北部,經(jīng)濟(jì)文化發(fā)展處于上海市較高水平,人口密度較大且相對(duì)穩(wěn)定。2011年,上海市盧灣區(qū)、黃浦區(qū)兩區(qū)建制撤銷,設(shè)立新的黃浦區(qū),原盧灣轄區(qū)調(diào)整至黃浦區(qū)。盧灣區(qū)居民淋巴瘤的高發(fā)病率可能和經(jīng)濟(jì)水平較高使醫(yī)療診斷率較高相關(guān)。居民健康意識(shí)較高,更加重視和參與到健康體檢和疾病篩查,可能是盧灣區(qū)淋巴瘤發(fā)病率較高的原因。此外,生活習(xí)慣改變、逐漸西化的飲食習(xí)慣、環(huán)境污染加劇和人口老齡化進(jìn)程的加快也可能增加淋巴瘤發(fā)病率。應(yīng)深入研究環(huán)境因素與遺傳因素之間的相互作用,針對(duì)可控性危險(xiǎn)因素開展針對(duì)性的防治工作,建設(shè)良好的生活和工作環(huán)境、提倡健康的生活習(xí)慣。

2004—2011年盧灣區(qū)合計(jì)淋巴瘤年均粗死亡率7.99/10萬、中標(biāo)率為3.63/10萬,均高于全國(guó)腫瘤登記地區(qū)的合計(jì)年均粗死亡率和標(biāo)化死亡率[10]。按性別統(tǒng)計(jì),男性和女性淋巴瘤年均粗死亡率為9.29/10萬和6.71/10萬,男性和女性標(biāo)化死亡率分別為4.46/10萬和2.89/10萬。本研究中,男性和女性標(biāo)化死亡率均高于全國(guó)腫瘤登記地區(qū)的男性和女性標(biāo)化死亡率[10]。8年間淋巴瘤的標(biāo)化死亡率呈一定的上升趨勢(shì),應(yīng)引起充分重視。淋巴瘤具有高度的異質(zhì)性,治療和預(yù)后差別都很大。結(jié)果提示,應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)淋巴瘤的基礎(chǔ)和臨床研究,發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用新的生物標(biāo)志物和生物療法,有效改善患者預(yù)后。

綜上所述,本研究是基于資料完整的社區(qū)人群,系統(tǒng)而準(zhǔn)確地研究淋巴瘤發(fā)生和死亡情況,明確2004—2011年上海市盧灣區(qū)淋巴瘤發(fā)病率、死亡率及變化趨勢(shì),資料完整、準(zhǔn)確度高,具有一定的代表性。淋巴瘤由多因素交互作用導(dǎo)致,受環(huán)境因素、遺傳因素等多方面的影響,具有自身的流行病學(xué)特點(diǎn)。本研究對(duì)盧灣區(qū)淋巴瘤發(fā)病及死亡情況的流行病學(xué)描述和對(duì)時(shí)間趨勢(shì)的分析,可為制定淋巴瘤防治策略和臨床治療措施提供數(shù)據(jù)支持。

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[本文編輯] 姬靜芳, 賈澤軍

Analysis of mortality and morbidity of lymphoma among residents in Luwan District of Shanghai during 2004-2011

ZHANG Hang1, CAI Hui1, WANG Ye-jing2, DING Yi-bo3, FU Zhong-xing3, ZHOU Jian-jun2, MA Li-ye1*, DU Yan4*

1.Department of General Surgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 2.Division of Chronic Disease Control and Prevention, Center of Disease Control and Prevention of Huangpu District, Shanghai 200023, China 3.Department of Epidemiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 4.Office of Clinical Epidemiology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China

Objective: To analyze the mortality rate and morbidity rate of lymphoma among residents in Luwan District of Shanghai from 2004 to 2011. Methods: The data of lymphoma in permanent residents of Luwan District were collected from the database of cancer registration and management system in Shanghai. The mortality rate and morbidity rate of lymphoma were calculated. The rates were standardized by the demographic composition developed in the Fifth Nationwide Census in the year 2000. The temporal trend of lymphoma mortality rate and morbidity rate was assessed. Results: A total of 319 cases of lymphoma were diagnosed from 2004 to 2011, accounted for 3.06% of the total patients with malignant diseases. Of those cases, 10 cases were Hodgkin lymphoma (HL), 245 cases were non-Hodgkin lymphoma (NHL), and 64 cases were multiple myeloma (MM). The crude incidence of HL, NHL, and MM among males were 0.19/105, 5.43/105and 1.28/105respectively; and 0.34/105, 4.33/105and 0.89/105among females respectively. A total of 200 cases died of lymphoma during the 8 year period, including 2 deathed from HL, 148 deathed from NHL, and 50 deathed from MM. The crude mortality rates among males were 0.03/105, 3.50/105and 0.93/105respectively; and 0.01/105, 2.22/105and 0.66/105respectively among females. Both the mortality rate and morbidity rate of HL were very low. For NHL, both the mortality rate and morbidity rate increased significantly after 50 years of age; while for MM, the majority of cases and deaths occurred after 45 years of age. There were some fluctuations of lymphoma incidence during 2004-2011, but not significant. Standardized mortality showed an increasing trend from 2004 to 2011. Conclusions: Both the incidence and mortality rates of lymphoma in Luwan District of Shanghai from 2004 to 2011 were higher compared to the rates of Chinese urban areas during the same period. It is important to identify risk factors of lymphoma to take effective control measures.

lymphoma; mortality rate; morbidity rate; community

2016-11-04 [接受日期] 2016-11-18

黃浦區(qū)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人項(xiàng)目(HPXD-05).Supported by Outstanding Academic Leader Project of Huangpu District in Shanghai(HPXD-05).

張 杭,碩士生. E-mail: 461098735@qq.com

*通信作者(Corresponding authors). Tel: 021-81871062,E-mail: sophiedu_61@163.com; Tel: 021-31161591, E-mail: malydr@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20161026

R 733.4

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