阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者體內相關炎癥因子水平改變及其與嗜睡情況的相關性分析

劉杰峰， 龐 劍

中國人民解放軍第463醫院呼吸科,沈陽 110042

·短篇論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者體內相關炎癥因子水平改變及其與嗜睡情況的相關性分析

劉杰峰， 龐 劍*

中國人民解放軍第463醫院呼吸科,沈陽 110042

目的： 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者體內炎癥因子與嗜睡評分的相關性。方法： 選擇就診于解放軍第463醫院的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)患者40例作為OSAHS組，另選擇同期健康受試者40例作為健康組。以問答形式進行Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)評分。留取晨起空腹血標本，分析兩組血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平改變及其與ESS評分的相關性。結果： OSAHS組ESS評分、血清TNF-α、MDA較健康組升高(P<0.05)；OSAHS組血清GSH、SOD較健康組降低(P<0.05)。兩組受試者ESS評分與血清TNF-α(r=0.815)、MDA(r=0.528)、GSH(r=-0.433)、SOD(r=-0.607)均相關(P<0.01)。結論： OSAHS患者血清TNF-α、MDA、GSH、SOD改變，其變化程度與嗜睡情況相關。

阻塞性睡眠呼吸暫停；嗜睡評分；腫瘤壞死因子α；丙二醛；谷胱甘肽；超氧化物歧化酶

近年來阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)越來越受到關注。OSAHS指上氣道完全阻塞，呼吸氣流消失但胸腹呼吸仍存在，導致睡眠狀態下反復出現低通氣和(或)呼吸中斷，引起間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結構紊亂的綜合征[1-2]。目前已證實，OSAHS是冠心病、心律失常、高血壓等心血管疾病的獨立危險因素[3]。同時，OSAHS對內分泌系統、呼吸系統、泌尿系統、認知方面等的影響也被證實[4-7]。氧化應激被認為是OSAHS損傷的重要環節[8]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是重要的炎癥因子，且能間接反映氧自由基產生與脂質過氧化反應情況。目前，其與嗜睡程度的相關性研究國內尚少。因此，本研究對此進行分析，以期為臨床OSAHS的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經解放軍第463醫院倫理委員會批準。所有入選者均在受試前告知研究內容并簽署知情同意書。入選2012年1月至2014年1月就診于中國人民解放軍第463醫院的OSAHS患者40例(OSAHS組)。所有患者均符合OSAHS診斷標準[9]。其中，男性19例，女性21例；平均年齡(38.6±7.9)歲。同時隨機選擇同期于我院進行體檢后確認健康的受試者40例(健康組)。其中，男性20例，女性20例，平均年齡(36.7±8.4)歲。兩組受試者年齡差異無統計學意義。排除罹患嚴重的心腦血管系統、內分泌系統、精神等疾病的患者。兩組受試者均自愿加入本研究。

1.2 方 法 由專人以問答形式填寫Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)，對OSAHS組患者與健康組受試者的嗜睡情況進行評估。評分后應用美國Embla N 7 000型多導睡眠監測儀進行睡眠監測(polysomnography，PSG)，確定或排除OSAHS。監測過程中連接C4A1、C3A2、O1A2、O2A1導聯。同時監測二導眼電圖(electroo-culogram，EOG)、下頦肌電圖(electromyography，EMG)、心電圖、脛前肌EMG，以及鼻呼吸氣流、胸腹呼吸運動、體位、指尖血氧飽和度等指標。

所有受試者檢測前整夜睡眠時間≥7 h，次日清晨空腹狀態下，由專人抽取血標本。應用南京建成生物工程研究所生產的血清TNF-α、MDA、GSH、SOD試劑盒，采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測TNF-α、SOD，采用分光光度法進行檢測MDA，采用微量酶標法檢測SOD。

分析OSAHS患者血清TNF-α、MDA、GSH、SOD水平與ESS評分的相關性。

2 結 果

2.1 兩組血清TNF-α、MDA、GSH、SOD水平比較 OSAHS組血清TNF-α、MDA與ESS評分高于健康組，血清GSH、SOD低于健康組，差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 血清TNF-α、MDA、GSH、SOD水平與ESS評分的相關性 血清TNF-α與ESS評分正相關(r=0.815，P<0.01)；血清MDA與ESS評分正相關(r=0.528,P<0.01)；血清GSH與ESS評分負相關(r=-0.433，P<0.01)；血清SOD與ESS評分負相關(r=-0.607,P<0.01)。

表2 血清TNF-α、MDA、GSH、SOD水平及ESS評分比較 n=40,

*P<0.05與健康組相比

3 討 論

目前已證實，與OSHAS有關的免疫指標有CD4+、CD8+、NK細胞及補體C3、C4等。另外，OSHAS患者慢性間斷性低氧可導致氧化應激，導致SOD、干擾素(interferon)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎癥因子變化。

本研究顯示，OSAHS組血清TNF-α、MDA高于健康組，血清GSH、SOD低于健康組(P<0.05)，考慮可能與體內周期性低氧造成氧化應激導致氧自由基增加有關。氧自由基的產生引起體內血清TNF-α的增高。血清TNF-α作為一種重要的內源性細胞因子和炎性遞質，有廣泛的生物學效應，其在機體免疫炎癥過程中起重要的調節作用。研究[10]發現，間歇缺氧先活化核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB )，活化后的NF-κB 通過調控致炎基因轉錄，使TNF-α、IL-6表達增加，進而導致靶器官損害。國外亦有研究[11]表明，OSAHS患者外周血IL-6、TNF-α增高水平與OSAHS嚴重程度相關。當體內的氧自由基不能及時被清除而積累過多時，生物膜中的多不飽和脂肪酸易受到其攻擊，發生過氧化反應，進而生成MDA。血清MDA含量的高低間接反映機體受氧自由基損傷的程度。平芬等[12]發現，血清MDA水平與OSAHS及OSAHS合并高血壓患者的睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)、血氧飽和度(oxygen saturation，SO2)<90%時間占總睡眠時間百分比等指標正相關，證明MDA水平隨OSAHS病情加重和缺氧加重而增加。劉振寬等[13]通過對人離體血管內皮的研究發現，不同程度的間歇性低氧所造成的氧化損傷程度不同，MDA和SOD的改變具有低氧程度依賴性。血清GSH與SOD是體內兩種常見的抗氧化物質。GSH提供的氧自由基可與氧化應激產生的親脂物質結合，減輕氧化應激對組織細胞的損傷。SOD作為一類能夠催化氧自由基發生歧化反應的金屬酶，能夠將體內過剩的氧自由基及其衍生物消除，從而減輕機體損傷。

本研究亦顯示，血清TNF-α、MDA、GSH、SOD與ESS評分存在直線相關關系，ESS評分越高，血清TNF-α、MDA越高，而血清GSH、SOD越低，說明ESS評分高低與低氧程度相關，原因可能為：嗜睡情況越嚴重，間歇性低氧及其導致的氧化應激、脂質過氧化越明顯。本研究的不足之處在于受試者相對較少。血清TNF-α、MDA、GSH、SOD可否作為OSHAS疾病發生、發展、治療的指標及其與嗜睡評分的相關性，還有待大樣本量的臨床研究證實。

[ 1 ] 葛均波，徐永健.內科學[M].北京:人民衛生出版社,2013:128-132.

[ 2 ] 朱小川，儲德節，洪 燕，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓的相關性及危險因素分析[J]. 中國臨床醫學, 2015,22(6):750-753.

[ 3 ] SOMERS V K,WHITE D P,AMIN R,et al.Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american College Of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing. In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health)[J].Criculation,2008,118(10):1080-1111.

[ 4 ] NANNAPANENI S, RAMAR K, SURANI S. Effect of obstructive sleep apnea on type 2 diabetes mellitus: a comprehensive literature review[J].World J Diabetes,2013,4(6):238-244.

[ 5 ] ALKHALIL M, SCHULMAN E, GETSY J. Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: what are the links?[J]. J Clin Sleep Med, 2009, 5(1):71-78.

[ 6 ] KANBAY A, BUYUKOGLAN H, OZDOGAN N,et al.Obstructive sleep apnea syndrome is related to the progression of chronic kidney disease[J].Int Urol Nephrol,2012,44(2):535-539.

[ 7 ] KARKOULIAS K, LYKOURAS D, SAMPSONAS F,et al.The impact of obstructive sleep apnea syndrome severity on physical performance and mental health. The use of SF-36 questionnaire in sleep apnea[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(4):531-536.

[ 8 ] YAMAUCHI M，KIMURA H． Oxidative stress in obstructive sleep apnea: putative pathways to the cardiovascular complications[J]．Antioxid Redox Signal,2008,10(4):755 -768．

[ 9 ] 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(1):9-12.

[10] RYAN S,TAYLOR CT,MCNICHOLAS WT.Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome[J].Circulation,2005,112(17):2660-2667.

[11] CIFTCI T U, KOKTURK O, BUKAN N, et al.The relationship between serum cytokine levels with obesity and obstructive sleep apnea syndrome[J].Cytokine,2004,28(2):87-91.

[12] 平 芬,張曉寧,牛占叢,等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其相關高血壓患者血清過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和丙二醛水平的變化[J].國際呼吸雜志,2010,30(5):276-279.

[13] 劉振寬,陳寶元,馮 靖,等.間歇低氧程度與頻率對血管內皮細胞超氧化物歧化酶和丙二醛分泌水平的影響[J].中華結核和呼吸雜志,2011,34(5):371-374.

[本文編輯] 姬靜芳

Changes in levels of inflammatory factors in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and their correlation with sleepiness

LIU Jie-feng, PANG Jian*

Department of Respiratory Medicine, No.463 Hospital of PLA, Shenyang 110042, Liaoning, China

Objective： To analyze the correlation between inflammatory factors and sleepiness A total of scores in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS). Methods： Fourty patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome treated in the No. 463 Hospital of PLA were selected as the OSAHS group. 40 healthy subjects were selected as the healthy group. Sleepiness scores were obtained by using the Epworth Sleepiness Scale (ESS) in the form of questions and answers. The morning fasting blood samples were taken, changes in the levels of serum tumor necrosis factor-alpha(TNF-α), serum malondialdehyde (MDA), serum glutathione (GSH) and serum superoxide dismutase (SOD) and their correlation with sleepiness were analyzed. Results： The ESS score, serum TNF-α and serum MDA of the OSAHS group were higher than those of the healthy group (P<0.05). Serum GSH and serum SOD of the OSAHS group were lower than those of the healthy group (P<0.05). The ESS scores of both groups were correlated with serum TNF-α(r=0.815), MDA (r=0.528), GSH (r=-0.433) and SOD (r= -0.607,P<0.01). Conclusions： The serum TNF-α, MDA, GSH, and SOD levels of OSAHS patients change, and they were related to sleepiness.

obstructive sleep apnea; sleepiness scale; tumor necrosis factor α; malondialdehyde; glutathione; superoxide dismutase

2016-07-08 [接受日期] 2016-11-09

全軍“十二五”科研課題(CWS11J207). Supported by the 12thFive-Year Issue of the PLA (CWS11J207).

劉杰峰, 碩士, 住院醫師. E-mail: 476538260@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 024-28845403, E-mail: f447851219@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160721

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