AMPA受體正向變構調節劑CX516藥理學作用研究進展

汪晴川，劉 柳，徐小康，蓋冬瑋，梅其炳,2，武祥龍*

(1.西北工業大學生命學院 空間生物實驗模擬技術重點實驗室，陜西 西安 710072； 2.第四軍醫大學藥學系藥理學教研室，陜西 西安 710032)

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AMPA受體正向變構調節劑CX516藥理學作用研究進展

汪晴川1，劉 柳1，徐小康1，蓋冬瑋1，梅其炳1,2，武祥龍1*

(1.西北工業大學生命學院 空間生物實驗模擬技術重點實驗室，陜西 西安 710072； 2.第四軍醫大學藥學系藥理學教研室，陜西 西安 710032)

CX516是一種重要的AMPA受體正向變構調節劑，具有減弱執行功能缺陷、增強記憶、提高認知能力、增強關聯識別記憶等作用，可以減少SNI模型中的機械和冷刺激疼痛，但還不足以用于治療脆性X染色體綜合癥(FXS)，對改善認知功能障礙也不顯著。綜述了CX516藥理學作用(包括治療精神疾病、治療認知和記憶缺陷、對FXS的影響、鎮痛等)研究進展，為CX516的研究提供了新的參考。

CX516；AMPA受體；認知缺陷；藥理學

哺乳動物腦中大部分興奮性信號都發生在以谷氨酸為神經遞質的突觸上，谷氨酸是中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質，它有代謝型谷氨酸受體和離子型谷氨酸受體2種類型[1]。AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid)受體是離子型谷氨酸受體，與學習記憶、突觸可塑性、睡眠覺醒和疲勞反應等中樞神經系統作用密切相關[2]。AMPA受體是治療神經和精神系統障礙性疾病的一個非常重要的靶點[3]，可對神經和精神紊亂、學習記憶過程進行調節[4]。

AMPA受體功能或數量的異常往往會引起神經和精神系統的疾病，但AMPA 受體正向變構調節劑具有治療神經和精神疾病、改善失眠造成的疲勞癥狀、改善認知、提高記憶力、提高學習能力的作用，可用來治療阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、認知功能和情緒障礙、抑郁、精神分裂癥等疾病。因此，AMPA受體變構調節劑已成為神經和精神系統藥理學的研究熱點[5]。

美國 Cortex公司研發出一類名為“安帕金”(Ampakines)的苯甲酰胺型AMPA受體正向變構調節劑，如CX516、CX691、CX614、CX554、CX546、CX509等，其化學結構如圖1所示。

圖1 CX系列AMPA受體正向變構調節劑的結構式

這些化合物可以通過變構調節機制激活AMPA受體，促進神經細胞的功能恢復。其中，CX516的化學名為1-(喹喔啉-6-基甲酰基)哌啶[piperidin-1-yl(quinoxalin-6-yl)methanone]，化學式C14H15N3O，摩爾質量241.29 g·mol-1，CAS號154235-83-3。作者在此對CX516的治療精神疾病、治療認知和記憶缺陷、對脆性X染色體綜合癥(fragile X syndrome,FXS)的影響及鎮痛等藥理學作用進行綜述，以期為AMPA受體正向變構調節劑的深入研究提供幫助。

1 治療精神疾病

1.1 協同治療精神疾病

氯氮平作為一種常用的非經典抗精神病藥，適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對精神病陽性及陰性癥狀都有一定效果。在去氧麻黃堿(methamphetamine，METH)誘導的用后腿站立動物模型中，口服1.0 mg·kg-1氯氮平或CX516對METH誘導的用后腿站立活動的拮抗作用均不明顯；但將氯氮平和CX516聯合使用則具有協同作用，對METH誘導的用后腿站立活動有拮抗作用，90 min內，可使METH誘導的用后腿站立活動減少90%。CX516(10 mg·kg-1)和抗精神病藥利斯哌酮(0.1 mg·kg-1)聯合使用也具有協同作用，能將METH誘導的用后腿站立活動完全消除，恢復至正常動物水平；而單獨使用時，作用效果分別為28%和51%。

抗精神病藥物氯氮平或利斯哌酮與CX516聯合使用都能協同減少METH誘導的用后腿站立活動，從而使藥物活性協同增強[6]。表明，CX516與常規治療精神病藥物聯合使用有望成為精神疾病新療法。

1.2 對認知功能障礙的作用

認知功能障礙是精神紊亂(如精神分裂癥)的常見臨床表現，可能與大腦中不同區域谷氨酸能的信號傳導不足有密切關系。在嚙齒類動物中，谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑可以提高運動活性，還可誘導更原始和未分化的行為模式，同時Nilsson等[7]研究認為，其可能與精神分裂癥所表現出來的認知缺陷有關。用非競爭性NMDA受體抑制劑地佐環平/地卓西平(dizocilpine，MK-801)處理小鼠，并用氯丙嗪、三氟拉嗪、齊拉西酮、奧氮平、CX516和5-羥色胺2A(5-HT2A)拮抗劑M100907(商業代號，其研發終止于Ⅲ期臨床試驗)等6種抗精神病藥聯合治療小鼠的運動模式。結果表明，所有測試藥物都可以改善MK-801誘導的多動癥，但效果有差別；氯丙嗪和三氟拉嗪不能恢復行為多樣性，而齊拉西酮、奧氮平、M100907和CX516可以恢復到不同程度；在分別接受CX516和M100907治療的低谷氨酸能小鼠身上可以觀察到運動模式的顯著相似性。

CX516是第一個被研究可用于提高精神分裂癥患者認知能力的Ampakines化合物。2002年在Marenco等[8]報道的雙盲安慰-控制實驗中，CX516作為單獨藥劑給予精神分裂癥患者服用，沒有觀察到患者認知能力的明顯改善，效果不顯著。隨后Goff等[9]于2008年又進行了配合其它藥物治療精神分裂癥的研究，將正在服用氯氮平(52例)、奧氮平(40例)、利培酮(13例)的105例精神分裂癥患者隨機分成2組，分別口服CX516(900 mg)和安慰劑，每日3次，治療4周。4周后對受試者進行在基線以上的認知測試，并進行臨床檢測和安全監測。結果發現，CX516組韋氏記憶量表測試表現較好；CX516組和安慰劑組主要在基線復合的認知評分方面有變化，在第4周或第8周的任何認知測試中沒有差異；第4周，CX516+氯氮平組的認知綜合評分為0.19，CX516+奧氮平或利培酮組的認知綜合評分均為0.24，安慰劑組的陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrone scale，PANSS)總分高于CX516組。表明，將CX516添加到氯氮平、奧氮平或利培酮中對精神分裂癥患者的認知能力沒有明顯改善。

關于CX516對認知功能障礙的作用到底如何，根據目前的研究結論去推斷依然是不確定的，還需要進行更深入的研究。

1.3 在逆轉執行功能缺陷中的作用

目前還沒有治療精神分裂癥的執行功能缺陷的確切療法。為了探索CX516能否在逆轉執行功能缺陷中發揮作用，Broberg等[10]采用2種精神分裂癥動物模型，通過嚙齒動物的維度內-異次元(intradimensional-extradimensional，ID-ED)注意定勢轉移工作評估CX516在逆轉執行功能缺陷中的作用。具體方法是:將動物分成亞慢性動物組和苯環利定(phencyclidine，PCP)處理組;亞慢性動物組給予生理鹽水或PCP(5 mg·kg-1，腹膜注射，每天2次，共7 d)，然后經歷7 d洗脫期，在第8 d進行測試；PCP處理組在動物出生后的第7 d、第9 d和第11 d分別給予生理鹽水或PCP(20 mg·kg-1，皮下注射)，并在動物出生56～95 d進入成年期后開始測試；單次測試期間，在注射空白溶劑或CX516(5～40 mg·kg-1，皮下注射)后開始進行鑒別中挖掘食物作為獎勵。結果顯示，CX516可以顯著減弱亞慢性動物組和PCP處理組的執行功能缺陷，而且具有劑量依賴性。該研究進一步確立了“出生后PCP處理模型”作為一種與精神分裂癥相關的執行功能缺陷的模型，證明了在ID-ED注意定勢轉移工作評估時，直接的谷氨酸干預可以改善這些癥狀。

2 治療認知和記憶缺陷

2.1 逆轉認知缺陷

認知缺陷是精神分裂癥的主要臨床癥狀，PCP廣泛應用在嚙齒動物建立具有認知缺陷癥狀的精神分裂動物模型。亞慢性PCP還可以在李斯特連帽雌性大鼠中誘導逆反學習、注意定勢轉移和新物體再認(novel object recognition，NOR)等缺陷[11-13]。

AMPA受體正向變構調節介導的谷氨酸傳輸可以減弱亞慢性PCP誘導的認知缺陷。2010年，Damgaard等[14]給予李斯特雌性大鼠空白溶劑(0.9%鹽水)或PCP(2 mg·kg-1，腹腔注射，每天2次，共7 d)，然后經歷7 d的洗脫期；在NOR試驗前30 min，腹腔注射CX516(0.5 mg·kg-1、2.5 mg·kg-1、10 mg·kg-1、40 mg·kg-1、80 mg·kg-1)或 CX546(10 mg·kg-1、40 mg·kg-1、80 mg·kg-1)。結果發現，亞慢性PCP誘導的認知缺陷顯著降低分辨指數(discrimination index，DI)；而CX516能在NOR任務中逆轉大鼠目標記憶中斷。這些研究數據顯示，AMPA受體正向變構調節劑可以作為治療精神分裂癥認知缺陷的一種途徑。

2.2 恢復受損記憶及治療記憶障礙

當成年大鼠重復經過相同的路線時，海馬錐體細胞的位置區域會不對稱地擴張。這種行為誘導的神經元可塑性表達利用了NMDA受體依賴性和類似于長時程增強(long-term potentiation，LTP)機制，并且可用于海馬網絡存儲信息。老齡空間記憶受損大鼠表現出經驗依賴的位置區域擴張可塑性的缺陷。對這種年齡相關缺陷的一種可能解釋是谷氨酸功能的改變。事實上，NMDA受體和AMPA受體介導的海馬CA1區場興奮性突觸后電位隨著衰老而降低。Burke等[15]探討了AMPA受體和NMDA受體活性的調整是否可以恢復這種經驗依賴的可塑性，即通過CX516或者使用非競爭性拮抗劑鹽酸美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽)提高AMPA受體活性，在這2種治療條件下，監測老齡大鼠重復穿過圓形路徑時多個海馬CA1錐體細胞的空間激發特性。結果發現，與生理鹽水基線條件相比，急性給予鹽酸美金剛恢復了經驗依賴的位置區域擴張。表明，NMDA受體的藥理學調控可以改善海馬網絡的功能，對老齡受損記憶恢復至關重要。

Johnson等[16]對具有輕度認知障礙(mild cognitive impariment，MCI)的患者進行了臨床前和初步臨床試驗，將CX516進行雙盲安慰劑對照試驗。結果表明，CX516具有增強記憶和提高認知能力的作用，是一種藥物治療記憶障礙新方法。

2.3 增強短期記憶和記憶編碼

Ampakines是一系列同族藥物，可以選擇性地增大AMPA受體門控電流并改善行為任務的表現。Deadwyler等[17]研究發現，在空間短期記憶任務中，Ampakines可不斷增強和改善行為表現。Granger等[18]和Lynch等[19]研究發現，CX516有利于增強老齡大鼠和人類的記憶。

Hampson等[20]在空間變異延遲不匹配樣本(delayed nonmatch-to-sample，DNMS)模式中，訓練了2組大鼠。第一組(n=12)用CX516和空白溶劑交替注射給藥(1 d給予CX516，1 d給予空白溶劑，連續17 d)，然后7 d只給予空白溶劑；第二組(n=6)在相同天數內僅給予空白溶劑。結果發現，在一定時間內CX516提高了大鼠的DNMS行為表現，特別是在實驗延遲的6～35 s內。第一組中有9只大鼠在交替注射CX516時及隨后7 d不給藥時藥物效應表現為陽性；第二組大鼠均顯示藥物陽性效應，而沒有顯示DNMS行為表現的改善；第一組中有3只大鼠在交替給予空白溶劑期間沒有表現出藥物的滯后影響，但在給藥前半天表現出優越的性能。這些表明，在DNMS模式中，CX516是一種有效的促進短期記憶的增強劑；給予CX516的實驗動物，不僅給藥期間的DNMS行為表現顯著改善，而且在給藥后也表現出藥效延續性。

早期研究表明，AMPA受體調節劑可促進LTP作用、改善動物和人類幾種記憶的構成；由于這些調節劑對受體動力學和突觸傳遞的影響是多樣化的，因此，它們對突觸強度的促進作用可能不同。

Arai等[21]研究了CX516、CX546和環噻嗪等3種調節劑對海馬CA1區域中的突觸可塑性的影響。結果發現，前2種藥物能明顯增強突觸傳遞，但對突觸反應的振幅以及持續時間的影響不同；環噻嗪可以有效阻斷AMPA受體脫敏。通過測量每次3個θ波脈沖刺激時獲得穩定增強的可能性、最適刺激下的最大增強量以及長時程抑制(long-term depression，LTD)的影響來評估對可塑性的作用效果。結果表明，CX516和CX546對由重組NMDA受體(NR1/NR2A)介導的電流沒有直接影響；增加AMPA受體的響應幅度或持續時間可以促進LTP的形成；有效減少反應失活的調節劑可以增加LTP和LTD的最大值，同時受體脫敏可輕微影響海馬突觸可塑性。

AMPA受體調節劑根據其對受體動力學的特定影響，在增強或抑制突觸強度的能力上有很大不同，因此，它們可能在影響高級過程如記憶編碼中存在差異。

2.4 增強識別記憶

尋找有效的認知提高劑是一個重要的健康挑戰，調節谷氨酸神經傳遞在增強識別記憶方面具有非常大的潛力。有關谷氨酸受體拮抗劑的研究已經揭示內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)在關聯識別記憶中起著核心作用。

Benn等[22]利用光遺傳學技術對嚙齒動物的mPFC的谷氨酸能神經元進行特定刺激，以尋找有效的認知提高劑。結果發現，CX516和CX546對興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential，EPSP)的作用不同，通過局部注射CX516可使認知增強效應被復制，并且這種認知性能的提升是通過增大EPSP的振幅來實現的，而不是通過長時間的刺激完成。表明，選擇性刺激谷氨酸能神經元可以增強正常動物的關聯識別記憶。

3 對FXS的影響

FXS是一種遺傳性疾病，患者智力遲鈍，其Xq27處有脆性部位。FXS 被認為是導致遺傳性智力遲鈍的最常見的原因，患者有精神障礙，包括注意力缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、自閉癥、語言和行為障礙等。目前已經提出了幾種藥理學干預方法來治療FXS。

Berry-Kravis等[23]在2006年進行了4周的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，以評價CX516對FXS的認知和行為影響功效和安全性。通過基線篩選出具有FXS(n=49)的受試者先給予1周安慰劑，然后隨機分成CX516組和安慰劑組，分別給予一定劑量CX516或安慰劑，持續4周；分別在治療前、治療剛結束時和治療結束后2周進行認知和行為檢測。結果發現，CX516副作用很小，安全參數沒有顯著變化，沒有嚴重的不良事件；在CX516組中存在12.5%的過敏性皮疹，1名受試者出現實質性皮疹；與安慰劑組相比，CX516組的記憶沒有顯著改善，語言、注意力/執行功能、行為和總體功能也沒有顯著改善。

2009年，Rueda等[24]通過對FXS同時有自閉癥的患者進行研究，評估了CX516的作用效果，發現CX516組和安慰劑組之間無顯著差異，作用效果不明顯。安全性評估也未發現相關的副作用。

研究表明，CX516可能不足以用于治療FXS。因此，AMPA介導的神經傳遞的調節能否作為治療FXS的可行策略，有待進一步探討。

4 鎮痛

通過脊髓背側角AMPA受體的增加，谷氨酸神經傳遞已經顯示出了對慢性疼痛的誘導與維持作用[25]。前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)和杏仁體中的AMPA受體信號可以促進疼痛的傳輸[26]。通過AMPA受體傳遞在維持導水管周圍灰質-延髓頭端腹內側區(periaqueductal gray-rostral ventromedial medulla，PAG-RVM)遞減抑制通路的完整性具有關鍵作用。AMPA受體的谷氨酸信號傳導在中樞疼痛循環中發揮作用而具有鎮痛作用。

目前，迫切需要不產生呼吸抑制性的新型鎮痛藥。Ampakines在持續性神經病理性和炎性疼痛的大鼠模型中具有鎮痛作用，它們能夠增強AMPA受體功能，而且可以刺激呼吸運動來抵抗阿片樣物質引起的呼吸抑制，但它們在慢性疼痛狀態中的作用仍然未知。

Le等[27]研究了CX546和CX516在保留性神經損傷(spared nerve injury，SNI)模型大鼠的神經性疼痛和完全弗氏佐劑(complete Freund′s adjuvant，CFA)炎性疼痛模型中的鎮痛作用；通過測試Ampakines對機械和冷刺激疼痛的作用及強制游泳試驗評估了它們對抑郁癥狀的作用。結果發現，與DMSO對照組相比，CX546組減少了SNI模型和CFA模型中的機械和冷刺激疼痛，而CX516組只減少了SNI模型中的機械和冷刺激疼痛，CX546組還可以通過減少SNI模型和CFA模型中的強制游泳試驗的不動性來減少疼痛的抑郁癥狀。

5 結語

除上述作用，CX516在改善左旋多巴治療帕金森綜合癥誘導的運動障礙方面也有了突破性的研究進展[28]，還有延長突觸反應和減弱受體脫敏的作用[29]，具有極大的治療應用潛力。

CX516 在多種疾病的治療研究中已取得一定進展，在治療精神分裂癥、逆轉記憶缺陷和行為缺陷、鎮痛等方面也已開展了廣泛的藥理學研究，但其療效并未完全明確。目前，國內對AMPA受體正向變構調節劑的研究還很少，今后可基于現有的CX516的研究成果，在結構、方法、功效等多個方面研制出更多AMPA 受體正向變構調節劑，尋找新的藥物。

[1] 雷蕾,高燦.AMPA受體轉運及其調控的分子機制[J].中國生物化學與分子生物學報,2015,31(9):891-896.

[2] KAUER J A,MALENKA R C.LTP:AMPA receptors trading places[J].Nature Neuroscience,2006,9(5):593-594.

[3] DU J,QUIROZ J,YUAN P X,et al.Bipolar disorder:involvement of signaling cascades and AMPA receptor trafficking at synapses[J].Neuron Glia Biology,2004,1(3):231-243.

[4] MUNIRATHINAM S,ROGERS G,BAHR B A.Positive modulation ofα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-type glutamate receptors elicits neuroprotection after trimethyltin exposure in hippocampus[J].Toxicology & Applied Pharmacology,2002,185(2):111-118.

[5] 范於菟,徐金林,王琦瓅,等.AMPA受體正向變構調節劑的研究進展[J].化學試劑,2016,38(2):129-136.

[6] JOHNAON S A,RODGERS G A,LINCHY G S.用安哌克和精神安定劑治療精神分裂癥：CN 1281335[P].2001-01-24.

[7] NILSSON M,MARKINHUHTA K R,CARLSSON M L.Differential effects of classical neuroleptics and a newer generation antipsychotics on the MK-801 induced behavioural primitivization in mouse[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry,2006,30(3):521-530.

[8] MARENCO S,EGAN M F,GOLDBERG T E,et al.Preliminary experience with an Ampakine(CX516)as a single agent for the treatment of schizophrenia：a case series[J].Schizophrenia Research,2002,57(2/3):221-226.

[9] GOFF D C,LAMBERTI J S,LEON A C,et al.A placebo-controlled add-on trial of the Ampakine，CX516,for cognitive deficits in schizophrenia[J].Neuropsychopharmacology,2008,33(3):465-472.

[10] BROBERG B V,GLENTHOJ B Y,DIAS R,et al.Reversal of cognitive deficits by an Ampakine(CX516) and sertindole in two animal models of schizophrenia—sub-chronic and early postnatal PCP treatment in attentional set-shifting[J].Psychopharmacology,2009,206(4):631-640.

[11] ABDUL-MONIM Z,REYNOLDS G P,NEILL J C.The effect of atypical and classical antipsychotics on sub-chronic PCP-induced cognitive deficits in a reversal-learning paradigm[J].Behavioural Brain Research,2006,169(2):263-273.

[12] GRAYSON B,IDRIS N F,NEILL J C.Atypical antipsychotics attenuate a sub-chronic PCP-induced cognitive deficit in the novel object recognition task in the rat[J].Behavioural Brain Research,2007,184(1):31-38.

[13] MCLEAN S L,IDRIS N F,WOOLLEY M L.D(1)-like receptor activation improves PCP-induced cognitive deficits in animal models：implications for mechanisms of improved cognitive function in schizophrenia[J].European Neuropsychopharmacology,2009,19(6):440-450.

[14] DAMGAARD T,LARSEN D B,HANSEN S L,et al.Positive modulation ofα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA) receptors reverses sub-chronic PCP-induced deficits in the novel object recognition task in rats[J].Behavioural Brain Research,2010,207(1):144-150.

[15] BURKE S N,MAURER A P,YANG Z Y，et al.Glutamate receptor-mediated restoration of experience-dependent place field expansion plasticity in aged rats[J].Behavioral Neuroscience,2008,122(3):535-548.

[16] JOHNSON S A,SIMMON V F.Randomized,double-blind,placebo-controlled international clinical trial of the Ampakine CX516 in elderly participants with mild cognitive impairment：a progress report[J].Journal of Molecular Neuroscience,2002,19(1/2):197-200.

[17] DEADWYLER S A,BUNN T,HAMPSON R E.Hippocampal ensemble activity during spatial delayed-nonmatch-to-sample performance in rats[J].Journal of Neuroscience,1996,16(1):354-372.

[18] GRANGER R,DEADWYLER S A,DAVIS M,et al.Facilitation of glutamate receptors reverses an age-associated memory impairment in rats[J].Synapse,1996,22(4):332-337.

[19] LYNCH G,KESSLER M,ROGERS G,et al.Psychological effects of a drug that facilitates brain AMPA receptors[J].International Clinical Psychopharmacology,1996,11(1):13-19.

[20] HAMPSON R E,ROGERS G,LYNCH G,et al.Facilitative effects of the Ampakine CX516 on short-term memory in rats:enhancement of delayed-nonmatch-to-sample performance[J].Journal of Neuroscience,1998,18(7):2740-2747.

[21] ARAI A C,XIA X F,SUZUKI E.Modulation of AMPA receptor kinetics differentially influences synaptic plasticity in the hippocampus[J].Neuroscience,2004,123(4):1011-1024.

[22] BENN A,BARKER G R I,STUART S A,et al.Optogenetic stimulation of prefrontal glutamatergic neurons enhances recognition memory[J].Journal of Neuroscience,2016,36(18):4930-4939.

[23] BERRY-KRAVIS E,KRAUSE S E,BLOCK S S,et al.Effect of CX516,an AMPA-modulating compound,on cognition and behavior in fragile X syndrome:a controlled trial[J].Journal of Child & Adolescent Psychopharmacology,2006,16(5):525-540.

[24] RUEDA J R,BALLESTEROS J,TEJADA M I.Systematic review of pharmacological treatments in fragile X syndrome[J].BMC Neurology,2009,9:53.

[25] PARK J S,YASTER M,GUAN X,et al.Role of spinal cord alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors in complete Freund′s adjuvant-induced inflammatory pain[J].Molecular Pain,2008,4:67-78.

[26] CHEN J,SONG Y,YANG J,et al.The contribution of TNF-alpha in the amygdala to anxiety in mice with persistent inflammatory pain[J].Neuroscience Letters,2013,541:275-280.

[27] LE A M,LEE M,SU C,et al.AMPAkines have novel analgesic properties in rat models of persistent neuropathic and inflammatory pain[J].Anesthesiology,2014,121(5):1080-1090.

[28] KONITSIOTIS S,BLANCHET P J,VERHAGEN L,et al.AMPA receptor blockade improves levodopa-induced dyskinesia in MPTP monkeys[J].Neurology,2000,54(8):1589-1595.

[29] ARAI A C,XIA Y F,ROGERS G,et al.Benzamide-type AMPA receptor modulators form two subfamilies with distinct modes of action[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,2002,303(3):1075-1085.

Research Progress in Pharmacological Action of Positive Allosteric Modulator CX516 of AMPA Receptor

WANG Qing-chuan1,LIU Liu1,XU Xiao-kang1,GAI Dong-wei1,MEI Qi-bing1,2,WU Xiang-long1*

(1.KeyLaboratoryforSpaceBioscienceandBiotechnology,SchoolofLifeSciences,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Xi′an710072,China;2.DepartmentofPharmacology,SchoolofPharmacy,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

CX516isapositiveallostericmodulatorofAMPAreceptorwhichplaysaroleinattenuatingdeficitsinexecutivefunction,enhancingmemory,improvingcognitiveability,improvingassociativerecognitionmemory,andreducingmechanicalandcoldallodyniainthemodelSNI.However,itremainsunclearwhetherCX516isaviabletherapeuticstrategyforthetreatmentoffragileXsyndrome(FXS),andCX516hasnosignificanteffectonimprovingcognitivedysfunction.WesummarizedpharmacologicalactionsofCX516,includingtreatmentofmentaldiseases,treatmentofcongnitiveandmemorydeficits,impactonFXS,andanalgesiceffect,etc.TheresultscanprovideanewreferenceforthestudyofCX516．

CX516;AMPAreceptor;cognitivedeficit;pharmacology

國家自然科學基金項目(21202130)，中央高校基本科研業務費專項資金項目(3102014JKY15005，310829161004)，陜西省自然科學基礎研究計劃面上項目(2015JM2067)，西北工業大學研究生創意創新種子基金項目(Z2017239)，大學生創新創業訓練計劃項目(國家級201510699278，201610699258)

2017-01-04

汪晴川(1992-)，女，安徽寧國人，碩士研究生，研究方向：生物制藥，E-mail：547027402@qq.com；通訊作者：武祥龍，副教授，E-mail：wuxianglong@nwpu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.06.001

R962

A

1672-5425(2017)06-0001-05

汪晴川，劉柳，徐小康，等.AMPA受體正向變構調節劑CX516藥理學作用研究進展[J].化學與生物工程，2017，34(6)：1-5，27.